ΔF508 - ΔF508

ΔF508 ( delta -F508 , pełna nazwa CFTRΔF508 lub F508del-CFTR ; rs113993960 ) jest specyficzne mutacje w obrębie genu dla białka zwanego mukowiscydoza transbłonowego regulatora konduktancji (CFTR). Mutacja jest delecją trzy nukleotydy obejmujący pozycje 507 do 508 w genie CFTR na chromosomie 7, który ostatecznie prowadzi do utraty jednego kodonu dla aminokwasu fenyloalaninę (F). Osoba z mutacją CFTRΔF508 wytworzy nienormalnego białka CFTR, który jest pozbawiony tej reszty fenyloalaniny i które nie mogą zaginania odpowiednio. Białko to nie uciec z retikulum endoplazmatycznego do dalszego przetwarzania. Mając dwie kopie tej mutacji (jeden odziedziczony od każdego z rodziców) jest zdecydowanie najczęstszą przyczyną mukowiscydozy (CF), odpowiedzialny za prawie dwóch trzecich przypadków na całym świecie.

Mechanizm

Gen CFTR znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7, w położeniu q31.2 i ostatecznie koduje sekwencję 1480 aminokwasów. Zwykle, trzy DNA, pary zasad ATC (sparowany z TAG po przeciwnej nici) w tym genu 507th pozycji utworzenia szablonu mRNA dla kodonu AUC izoleucyny , a trzy pary zasad DNA TTT (sparowany z AAA) w sąsiedztwie położenia 508th utworzenia szablonu dla kodonu uuu dla fenyloalaniny . Mutacja ΔF508 delecja pary CG od pozycji 507 wraz z dwóch pierwszych par TA od pozycji 508, pozostawiając sekwencję DNA ATT (sparowany z TAA) w pozycji 507, który jest transkrybowany do mRNA kodonu auu. Od auu również koduje izoleucynę pozycji aminokwasu 507 w nie zmienia się, a wynik netto mutacja jest równoznaczne z delecją ( „ADi”) z sekwencją wynikającą kodonu fenyloalaniny w pozycji 508.

Ruchomości

ΔF508 jest klasa II mutacja CFTR. Białka CFTR w znacznym stopniu ekspresji w komórkach nabłonka jelita, trzustki i dróg, a wszystkie gruczołach wydzielania zewnętrznego. W przypadku prawidłowo pofałdowana, jest przenoszony do błony komórkowej, gdzie staje się transbłonowego białka odpowiedzialne za otwarcie kanałów, które uwalniają chlorku jonów z komórek; to równocześnie hamuje wychwyt sodu jonów według innego białka kanału. Obie te funkcje pomagają utrzymać gradient jonów, które powodują osmozy wyciągnąć wodę z komórek. Mutacja ΔF508 prowadzi do nieprawidłowego fałdowania z CFTR i jego ewentualnej degradacji w ER . W organizmach z dwoma komplementarnymi mutacji, białko jest całkowicie nieobecna w błonie komórkowej, i te krytyczne funkcje transportu jonów nie są wykonywane.

Rozpowszechnienie

ΔF508 jest obecna na co najmniej jednej kopii na chromosomie 7 w przybliżeniu w 30 kaukaskiej . Obecność mutacji w obu kopiach powoduje autosomalny recesywny choroby mukowiscydozę. Naukowcy szacują, że pierwotna mutacja wystąpiła ponad 52.000 rok temu w północnej Europie . Młody wiek allel może być konsekwencją ostatniego wyboru. Jedna z hipotez, dlaczego inaczej szkodliwa mutacja została utrzymana przez dobór naturalny jest to, że pojedyncza kopia może stanowić pozytywny wpływ poprzez zmniejszenie strat wody podczas cholerę , chociaż wprowadzenie zjadliwej Vibrio cholerae w Europie nie doszło aż do końca 18 wieku. Inną teorią zakłada, że nośniki CF (heterozygoty w ΔF508) są bardziej oporne na tyfus , ponieważ CFTR wykazano działa jako receptor dla Salmonella typhi bakterii do nabłonkowych komórek jelitowych.

heterozygotycznych

Będąc heterozygotycznych nośnik (o pojedynczej kopii ΔF508) skutkuje zmniejszeniem strat wody podczas biegunki ponieważ wadliwie lub brak białka CFTR nie może utrzymać stałe gradientów jonowych w błonach komórkowych. Zazwyczaj jest tworzenie się zarówno Cl - i Na + jonów wewnątrz dotyczy komórki, tworząc hipotoniczny roztwór poza komórek i powoduje do dyfuzji wody do komórek, na drodze osmozy.

Liczne badania wskazują, że heterozygotycznych nośniki są na zwiększone ryzyko wystąpienia różnych objawów. Na przykład:

  • Wykazano, że heterozygotyczność dla mukowiscydozy jest związane ze zwiększoną reaktywność dróg oddechowych i heterozygoty mogą być narażeni na słabą funkcji płuc. Heterozygoty z świszczącego okazały się być większe ryzyko nieprawidłowej pracy płuc lub rozwoju i progresji przewlekłej obturacyjnej choroby płuc . Jeden gen mukowiscydozy jest wystarczające do wytworzenia łagodne zaburzenia płuc, nawet w nieobecności zakażenia.
  • Zwłóknienie torbielowate heterozygoty ΔF508 może być nadmiernie reprezentowane wśród osób z astmą i może mieć gorszą czynność płuc niż niebędących przewoźnikami.
  • Nośniki mutacji w pojedynczej CF chorują przewlekłego zapalenia zatok przynosowych , niż w populacji ogólnej. Ponieważ badanie to zbadać ogólną populację nośników CF, niektórzy pacjenci nie posiadają wariant ΔF508.

homozygotyczne

Mając homozygotycznych pary genów z mutacją ΔF508 zapobiega białka CFTR oparł jego normalnego położenia w błonie komórkowej. Powoduje to zwiększoną retencję wody w komórkach, co odpowiada odwodnieniu przestrzeni pozakomórkowej i związane z kaskadą wpływu na różnych części ciała, takich jak:

  • Grubsze błony śluzowe w nabłonku narządów dotkniętych
  • Niedrożność wąskich dróg oddechowych wskutek grubszych śluzu i zahamowania swobodnego ruchu mucocilia
  • Wrodzony dwustronne Nieobecność nasieniowodów powodu zwiększonej grubości śluzu podczas rozwoju płodu
  • Niewydolność trzustki w wyniku zatkania śluzem trzustkowy
  • Zwiększone ryzyko infekcji dróg oddechowych ze względu na zwiększone stężenie grubych śluzu bogatych w składniki odżywcze, w którym bakterie rozwijają

Ten zbiór objawów nazywa mukowiscydozę ; Jednak ΔF508 nie jest jedynym, który powoduje mutację CF.

Heterozygotycznych nośników z innych mutacji

Około 50% przypadków, zwłóknienia torbielowatego w Europie są spowodowane mutacjami ΔF508 homozygotycznych (to różni się znacznie od regionu), a częstotliwość allelu ΔF508 wynosi około 70%. Pozostałe przypadki, powodowany przez ponad 1500 innymi mutacjami oraz R117H, 1717-1G> A i 2789 + 56 g <a. Mutacje te, w połączeniu ze sobą, a nawet pojedyncza kopia ΔF508 mogą powodować objawy CF. Genotyp nie jest silnie skorelowane z ciężkością CF, że specyficzne objawy zostały związane z pewnymi mutacjami.

Zobacz też

Referencje

Linki zewnętrzne