Zespół delecji 1q21.1 - 1q21.1 deletion syndrome

zespół delecji 1q21.1
Inne nazwy 1q21.1 (nawracająca) mikrodelecja
Specjalność Genetyka medyczna Edytuj to na Wikidanych

Zespół delecji 1q21.1 jest rzadką aberracją chromosomu 1 . Komórka ludzka ma jedną parę identycznych chromosomów na chromosomie 1. W przypadku zespołu delecji 1q21.1 jeden chromosom z pary nie jest kompletny, ponieważ brakuje części sekwencji chromosomu. Jeden chromosom ma normalną długość, a drugi jest za krótki.

W 1q21.1 „1” oznacza chromosom 1, „q” oznacza długie ramię chromosomu, a „21.1” oznacza część długiego ramienia, w której znajduje się delecja.

Zespół jest postacią zmienności liczby kopii 1q21.1 i jest to delecja w obszarze dystalnym części 1q21.1. CNV prowadzi do bardzo zmiennego fenotypu , a objawy u osobników są dość zmienne. Niektóre osoby z tym zespołem mogą normalnie funkcjonować, podczas gdy inne mają objawy upośledzenia umysłowego i różne anomalie fizyczne.

Mikrodelecja 1q21.1 jest bardzo rzadką chorobą chromosomową. Tylko 46 osób z tą delecją zostało odnotowanych w literaturze medycznej do sierpnia 2011 roku.

Objawy i oznaki

Rozpoznane objawy to:

  • Funkcjonuje tylko jeden zestaw genów na dwóch chromosomach ( haploinsufficiency )
  • Trombocytopenia-brak promienia ( zespół TAR ), w przypadku delecji klasy II
  • Problemy neurologiczno-psychiatryczne: schizofrenia ; epilepsja ; problemy z nauką; upośledzenie funkcji poznawczych — łagodne do umiarkowanego; opóźnienie rozwoju — od łagodnego do umiarkowanego (kamienice milowe, takie jak siedzenie, stanie i chodzenie; pojawiają się w późniejszym okresie w dzieciństwie); dzieci wykazują atakstyczny chód i często przewracają się
  • Dysmorfizm: nieco nietypowy wygląd twarzy; zaburzony wzrost; wady rozwojowe szkieletu; mała głowa ( małogłowie ); wydatne czoło; Bulwiasty nos; głęboko osadzone oczy; szerokie kciuki; szerokie palce u nóg; mrużyć np. oczy; bardzo elastyczne stawy; pseudoartroza obojczyka (obojczyk nie rozwija się prawidłowo) (usunięcie II klasy); dodatkowe poprzeczne fałdowanie piątego palca (klasa II-skreślenie)); problemy z rozwojem pochwy ( aplazja Müllera )
  • Oczy: zaćma
  • Nieprawidłowości serca i układu krążenia (30% przypadków): nieprawidłowe pochodzenie tętnicy wieńcowej (delecja klasy II)
  • Nerki: brak nerek lub pływające nerki
  • Rak: neuroblastoma
  • Zaburzenia snu

Nie jest jasne, czy lista objawów jest kompletna. Niewiele wiadomo na temat zespołu. Zespół może mieć zupełnie inny wpływ na członków tej samej rodziny.

Powszechna delecja wynosi od 1,0 do 1,9 MB. Mefford twierdzi, że standardem usunięcia jest 1,35 MB. Największa delecja zaobserwowana u żywego człowieka ma ponad 5 Mb.

Przyczyna

Mejoza to proces podziału komórek u ludzi. W mejozie pary chromosomów rozdzielają się i przedstawiciel każdej pary trafia do jednej komórki potomnej. W ten sposób liczba chromosomów w każdej komórce zostanie zmniejszona o połowę, podczas gdy wszystkie części chromosomu (geny) pozostaną po randomizacji. O tym, które informacje z komórki rodzicielskiej trafią do komórki potomnej, decyduje wyłącznie przypadek. Oprócz tego losowego procesu istnieje drugi losowy proces. W tym drugim losowym procesie DNA zostanie zaszyfrowane w taki sposób, że fragmenty zostaną pominięte ( usunięcie ), dodane ( duplikacja ), przeniesione z miejsca na miejsce ( translokacja ) i odwrócone ( inwersja ). Jest to powszechny proces, który prowadzi do około 0,4% zmienności w DNA.

Problemem drugiego procesu losowego jest możliwość wystąpienia błędów genetycznych. Z powodu procesu delecji i duplikacji chromosomy, które łączą się w nowej komórce, mogą być krótsze lub dłuższe. Wynikiem tej spontanicznej zmiany w strukturze DNA jest tak zwana zmienność liczby kopii . Ze względu na zmienność liczby kopii chromosomy o różnej wielkości mogą być łączone w nową komórkę. Jeśli nastąpi to w okolicach poczęcia, wynikiem będzie pierwsza komórka człowieka z zmiennością genetyczną. Może to być pozytywne lub negatywne. W pozytywnych przypadkach ten nowy człowiek będzie zdolny do specjalnej umiejętności, która zostanie oceniona pozytywnie, na przykład w sporcie lub nauce. W negatywnych przypadkach masz do czynienia z zespołem lub ciężką niepełnosprawnością, jak w tym przypadku zespół delecji 1q21.1.

W oparciu o proces mejotyczny zespół może wystąpić na dwa sposoby.

  1. spontaniczne odchylenie (sytuacja „de novo”): spotykają się dwa chromosomy, z których jeden ma zmienność liczby kopii w wyniku procesu mejozy.
  2. rodzic jest nieświadomie nosicielem chromosomu ze zróżnicowaną liczbą kopii i przekazuje go w momencie poczęcia dziecku, z różnymi konsekwencjami dla dziecka.

Z powodu tego błędu genetycznego zarodek może mieć problemy w rozwoju w pierwszych miesiącach ciąży. Około 20 do 40 dni po zapłodnieniu coś idzie nie tak w budowie części ciała i mózgu, co prowadzi do reakcji łańcuchowej.

Genetyka

Struktura 1q21.1

Struktura 1q21.1

Struktura 1q21.1 jest złożona. Obszar o powierzchni około 6 Mega podstawy (Mb) (od 141,5 do 147,9 Mb MB). W 1q21.1 istnieją dwa obszary, w których można znaleźć CNV: obszar proksymalny lub obszar TAR (144,1 do 144,5) i obszar dystalny (144,7 do 145,9). Zespół delecji 1q21.1 często występuje w obszarze dystalnym, ale możliwe jest nakładanie się z obszarem TAR. 1q21.1 ma wielokrotne powtórzenia tej samej struktury (obszary o tym samym kolorze na obrazku mają taką samą strukturę) Tylko 25% struktury nie jest zduplikowane. W sekwencji jest kilka luk. Do tej pory nie ma żadnych dalszych informacji na temat sekwencji DNA w tych obszarach. Luki stanowią około 700 kilobaz. W lukach oczekuje się nowych genów. Ponieważ luki są nadal przedmiotem badań, trudno jest znaleźć dokładne markery początku i końca delecji. Obszar 1q21.1 jest jedną z najtrudniejszych do zmapowania części ludzkiego genomu.

Ze względu na powtórzenia w 1q21.1 istnieje większa szansa na nierówne przejście podczas mejozy . CNVs występują z powodu nieallelicznej homologicznej rekombinacji, w której pośredniczą niskokopijne powtórzenia (sekwencyjnie podobne regiony).

Pisanie na maszynie

Powszechna delecja jest ograniczona do obszaru dystalnego. To jest skreślenie klasy I.

W niektórych przypadkach delecja jest tak duża, że ​​obejmuje również obszar proksymalny, tak zwana delecja klasy II. Istnieje kilka złożonych przypadków, w których dotyczy to zarówno obszaru proksymalnego, jak i dystalnego, podczas gdy obszar pomiędzy nimi jest normalny. Istnieją również nietypowe warianty.

Powiązane geny

Geny związane z delecją 1q21.1 w obszarze dystalnym to PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZF11 i NBP1P1 .

Diagnostyka

Sytuacja „de novo” pojawia się w około 75% przypadków. W 25% przypadków jedno z rodziców jest nosicielem zespołu, bez żadnego wpływu na rodzica. Czasami dorośli mają łagodne problemy z zespołem. Aby dowiedzieć się, czy któryś z rodziców jest nosicielem zespołu, oboje rodzice muszą zostać przebadani. W kilku przypadkach syndrom został zidentyfikowany u dziecka z powodu zaburzeń rozwojowych lub innego problemu, a później okazało się, że dotyczy to również rodzica. W rodzinach, w których oboje rodzice mają negatywny wynik testu na zespół, szanse na drugie dziecko z zespołem są bardzo niskie. Jeśli zespół został wykryty w rodzinie, szanse na drugie dziecko z zespołem wynoszą 50%, ponieważ zespół jest autosomalny dominujący . Nie można przewidzieć wpływu zespołu na dziecko

Zespół można wykryć za pomocą hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ. Dla rodziców dziecka z zespołem wskazana jest konsultacja z lekarzem przed kolejną ciążą.

Kierownictwo

Leczenie przyczyny: Ze względu na przyczynę genetyczną nie jest możliwe leczenie przyczyny.

Leczenie objawów: rutynowe leczenie zmian okulistycznych, sercowych i neurologicznych; w razie potrzeby terapie mowy, zajęciowe i fizyczne; specjalistyczne programy nauczania dostosowane do indywidualnych potrzeb; w razie potrzeby leki przeciwpadaczkowe lub leki przeciwpsychotyczne.

Nadzór: rutynowa opieka pediatryczna; rutynowe oceny rozwoju; monitorowanie określonych zidentyfikowanych problemów medycznych.

Rozpowszechnienie

W październiku 2012 r. Unique, międzynarodowa grupa i rejestr rzadkich zespołów chromosomowych, posiada 64 genetycznie potwierdzone przypadki tej delecji na całym świecie.

Badania

W kilku miejscach na świecie ludzie studiują na temat zespołu delecji 1q21.1. Zespół został po raz pierwszy zidentyfikowany u osób z wadami serca. Zespół został później wykryty u pacjentów ze schizofrenią. Prowadzone są badania na pacjentach z objawami zespołu, aby znaleźć więcej pacjentów z zespołem.

Może istnieć związek między autyzmem a schizofrenią . Literatura wskazuje, że w DNA znaleziono dziewięć lokalizacji, w których można znaleźć zespoły związane z autyzmem lub schizofrenią, tzw. „hotspoty”: 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 i 21q13.3. W przypadku wielu hotspotów zaobserwowano albo autyzm, albo schizofrenię w zależności od zmienności liczby kopii (CNV) w tym miejscu.

Badania statystyczne wykazały, że schizofrenia występuje częściej w połączeniu z zespołem delecji 1q21.1. Z drugiej strony autyzm jest znacznie częstszy z zespołem duplikacji 1q21.1 . Dalsze badania potwierdziły, że prawdopodobieństwo związku schizofrenii z delecjami w 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) i duplikacjami w 16p11.2 wynosi 7,5% lub więcej.

Obserwowana relacja w ciągu 1q21.1

Powszechne zmiany w genie BCL9, który znajduje się w obszarze dystalnym, wiążą się z ryzykiem schizofrenii i mogą być również związane z chorobą afektywną dwubiegunową i dużą depresją.

Badania prowadzone są na 10–12 genach w 1q21.1, które wytwarzają lokalizacje DUF1220. DUF1220 jest nieznane białka , który jest aktywny w neuronach w mózgu blisko kory mózgowej . Na podstawie badań na małpach i innych ssakach zakłada się, że DUF1220 jest powiązany z rozwojem poznawczym (człowiek: 212 lokalizacji; szympans: 37 lokalizacji; małpa: 30 lokalizacji; mysz: 1 lokalizacja). Wydaje się, że lokalizacje DUF1220 na 1q21.1 znajdują się w obszarach związanych z rozmiarem i rozwojem mózgu. Aspekt wielkości i rozwoju mózgu jest związany z autyzmem ( makrocefalia ) i schizofrenią ( małogłowie ). Zaproponowano, że delecja lub duplikacja genu wytwarzającego obszary DUF1220 może powodować zaburzenia wzrostu i rozwoju w mózgu

Inny związek między makrocefalia z duplikacjami a małogłowiem z delecjami zaobserwowano w badaniach nad HYDIN Paralog lub HYDIN2. Ta część 1q21.1 bierze udział w rozwoju mózgu. Zakłada się, że jest to gen wrażliwy na dawkę. Gdy ten gen nie jest dostępny w obszarze 1q21.1, prowadzi to do małogłowie. HYDIN2 to niedawna duplikacja (występująca tylko u ludzi) genu HYDIN znalezionego na 16q22.2. Badania nad genami CHD1L i PRKAB2 w komórkach limfoblastów prowadzą do wniosku, że w zespole delecji 1q21.1 pojawiają się anomalie:

  • CHD1L to enzym, który bierze udział w rozplątywaniu chromatydów i systemie naprawy DNA. W przypadku zespołu delecji 1q21.1 występuje zaburzenie, które prowadzi do zwiększonej liczby pęknięć DNA. Rola CHD1L jest podobna do roli helikazy z zespołem Wernera
  • PRKAB2 bierze udział w utrzymaniu poziomu energii komórek. W przypadku zespołu delecji 1q21.1 funkcja ta została osłabiona.

GJA5 został zidentyfikowany jako gen odpowiedzialny za fenotypy obserwowane przy wrodzonych chorobach serca w lokalizacji 1q21.1. W przypadku duplikacji GJA5 tetralogia Fallota jest bardziej powszechna. W przypadku delecji częściej niż tetralogia Fallota występują inne wrodzone wady serca.

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne