Kinaza białkowa aktywowana przez AMP - AMP-activated protein kinase

Nie mylić z kinazą białkową aktywowaną cAMP .
[reduktaza hydroksymetyloglutarylo-CoA (NADPH)] kinaza
MMDB ID 90115 PDB ID 3AQV Kinaza białkowa aktywowana przez AMP.png
Kinaza białkowa aktywowana przez AMP
Identyfikatory
Nr WE 2.7.11.31
Nr CAS 172522-01-9
Alt. nazwy Kinaza białkowa aktywowana przez AMP; Kinaza reduktazy HMG-CoA
Bazy danych
IntEnz Widok IntEnz
BRENDA Wpis BRENDY
ExPASy Widok NiceZyme
KEGG Wpis KEGG
MetaCyc szlak metaboliczny
PRIAM profil
Struktury WPB RCSB PDB PDBe Suma PDB

Kinaza białkowa aktywowana 5'AMP lub AMPK lub kinaza aktywowana monofosforanem adenozyny jest enzymem (EC 2.7.11.31), który odgrywa rolę w homeostazie energii komórkowej, głównie w celu aktywacji wchłaniania i utleniania glukozy i kwasów tłuszczowych, gdy energia komórkowa jest niski. Należy do wysoce konserwatywnej rodziny białek eukariotycznych, a jej ortologami są SNF1 w drożdżach i SnRK1 w roślinach. Składa się z trzech białek ( podjednostek ), które razem tworzą funkcjonalny enzym konserwowany od drożdży do ludzi. Jest wyrażany w wielu tkankach, w tym w wątrobie , mózgu i mięśniach szkieletowych . W reakcji wiązania AMP i ADP , efekt netto aktywacją AMPK jest stymulacja wątroby kwasu utleniania tłuszczowego ketogenezy , stymulacja utleniania kwasów tłuszczowych mięśni szkieletowych i wychwyt glukozy, hamowania z cholesterolu syntezy lipogenezy i triglicerydów syntezy hamowania adipocytów lipogenezy , hamowanie lipolizy adipocytów i modulowanie wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki .

Nie należy go mylić z kinazą białkową aktywowaną cyklicznie AMP ( kinaza białkowa A ).

Struktura

AMPK to heterotrimeryczny kompleks białkowy, który tworzą podjednostki α, β i γ. Każda z tych trzech podjednostek odgrywa określoną rolę zarówno w stabilności, jak i aktywności AMPK. Konkretnie, podjednostka y obejmuje cztery konkretne domeny syntazy beta cystationiny (CBS) , co daje AMPK zdolność do czułego wykrywania zmian w stosunku AMP : ATP . Cztery domeny CBS tworzą dwa miejsca wiązania dla AMP, powszechnie nazywane domenami Batemana. Wiązanie jednego AMP z domeną Batemana wspólnie zwiększa powinowactwo wiązania drugiego AMP z inną domeną Batemana. Ponieważ AMP wiąże obie domeny Batemana, podjednostka γ ulega zmianie konformacyjnej, która odsłania domenę katalityczną znajdującą się na podjednostce α. To jest w tym obszarze, gdzie katalityczną AMPK jest aktywowana gdy fosforylacja odbywa przy treoniny -172 przez An i przed AMPK kinazy ( AMPKK ). Podjednostki α, β i γ można również znaleźć w różnych izoformach: podjednostka γ może występować jako izoforma γ1, γ2 lub γ3 ; podjednostka β może występować jako izoforma β1 lub β2; a podjednostka α może istnieć jako izoforma α1 lub α2. Chociaż najczęstszymi izoformami wyrażanymi w większości komórek są izoformy α1, β1 i γ1, wykazano, że izoformy α2, β2, γ2 i γ3 są również wyrażane w mięśniu sercowym i szkieletowym .

Następujące ludzkie geny kodują podjednostki AMPK:

Struktura krystaliczna ssaczej, regulatorowej domeny rdzeniowej AMPK (koniec αC, końcówka βC, γ) została rozwiązana w kompleksie z AMP, ADP lub ATP.

Rozporządzenie

Ze względu na obecność izoform jego składników u ssaków istnieje 12 wersji AMPK, z których każda może mieć inną lokalizację tkankową i różne funkcje w różnych warunkach. AMPK jest regulowany allosterycznie i przez modyfikacje potranslacyjne, które działają razem.

Jeśli reszta T172 podjednostki α AMPK jest ufosforylowana, AMPK jest aktywowana; dostęp do tej pozostałości przez fosfatazy jest blokowany, jeśli AMP lub ADP może zablokować dostęp, a ATP może zastąpić AMP i ADP. Ta reszta jest fosforylowana przez co najmniej trzy kinazy ( kinazę wątrobową B1 (LKB1), która działa w kompleksie ze STRAD i MO25 , kinazę białkową zależną od wapnia/kalmoduliny kinazę II-( CAMKK2 ) oraz kinazę aktywowaną przez TGFβ 1 (TAK1) ) i jest defosforylowany przez trzy fosfatazy (fosfataza białkowa 2A (PP2A); fosfataza białkowa 2C (PP2C) i fosfataza białkowa 1E zależna od Mg2+/Mn2+ ( PPM1E )).

AMPK jest regulowana allosterycznie głównie przez konkurencyjne wiązanie na swojej podjednostce gamma pomiędzy ATP (co umożliwia dostęp fosfatazy do T172) a AMP lub ADP (z których każdy blokuje dostęp do fosfataz). Wydaje się zatem, że AMPK jest czujnikiem stosunków AMP/ATP lub ADP/ATP, a tym samym poziomu energii komórki. Regulacja AMPK przez CaMKK2 wymaga bezpośredniego oddziaływania tych dwóch białek poprzez ich domeny kinazowe. Interakcja CaMKK2 z AMPK obejmuje tylko podjednostki alfa i beta AMPK (AMPK gamma jest nieobecna w kompleksie CaMKK2), co powoduje regulację AMPK w tym kontekście na zmiany poziomu wapnia, ale nie AMP lub ADP.

Istnieją inne mechanizmy, dzięki którym AMPK jest hamowana przez insulinę, leptynę i diacyloglicerol poprzez indukowanie różnych innych fosforylacji.

AMPK może być hamowana lub aktywowana przez różne ubikwitynacje specyficzne tkankowo .

Jest również regulowany przez kilka interakcji białko-białko i może być aktywowany lub hamowany przez czynniki oksydacyjne; rola utleniania w regulacji AMPK była kontrowersyjna od 2016 roku.

Funkcjonować

Gdy AMPK fosforyluje karboksylazę 1 acetylo-CoA 1 (ACC1) lub białko wiążące element regulatorowy sterolu 1c (SREBP1c), hamuje syntezę kwasów tłuszczowych, cholesterolu i triglicerydów oraz aktywuje wychwyt kwasów tłuszczowych i β-oksydację.

AMPK stymuluje wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych poprzez fosforylację białka TBC1D1 aktywującego GTPazę Rab , co ostatecznie indukuje fuzję pęcherzyków GLUT1 z błoną plazmatyczną. AMPK stymuluje glikolizę poprzez aktywację fosforylacji 6-fosfofrukto-2-kinazy/fruktozo-2,6-bisfosfatazy 2/3 i aktywację fosforylacji fosforylazy glikogenu oraz hamuje syntezę glikogenu poprzez hamującą fosforylację syntazy glikogenu. W wątrobie AMPK hamuje glukoneogenezę poprzez hamowanie czynników transkrypcyjnych, w tym hepatocytowego czynnika jądrowego 4 (HNF4) i koaktywatora transkrypcji regulowanego przez CREB 2 (CRTC2).

AMPK hamuje energochłonny proces biosyntezy białek i może również wymusić przejście z translacji zależnej od kapu na translację niezależną od kapu, która wymaga mniej energii, poprzez fosforylację TSC2 , RPTOR , czynnika inicjacji transkrypcji 1A.66 i eEF2K . Gdy TSC2 jest aktywowany, hamuje mTORC1. W wyniku hamowania mTORC1 przez AMPK synteza białek zostaje zatrzymana. Aktywacja AMPK oznacza niski poziom energii w komórce, więc wszystkie szlaki zużywające energię, takie jak synteza białek, są hamowane, a szlaki generujące energię są aktywowane w celu przywrócenia odpowiedniego poziomu energii w komórce.

AMPK aktywuje autofagię poprzez bezpośrednią i pośrednią aktywację ULK1 . Wydaje się również, że AMPK stymuluje biogenezę mitochondriów poprzez regulację PGC-1α, co z kolei promuje transkrypcję genów w mitochondriach. AMPK aktywuje również obronę antyoksydacyjną.

Znaczenie kliniczne

Ćwiczenia treningowe

Wiele biochemicznych adaptacji mięśni szkieletowych, które mają miejsce podczas pojedynczej sesji ćwiczeń lub dłuższego czasu treningu , takich jak zwiększona biogeneza i pojemność mitochondriów , wzrost glikogenu mięśniowego oraz wzrost enzymów wyspecjalizowanych w wychwytywaniu glukozy przez komórki, takich jak GLUT4 i Uważa się, że heksokinaza II jest częściowo pośredniczona przez AMPK, gdy jest aktywowana. Dodatkowo, ostatnie odkrycia mogą przypuszczalnie sugerować bezpośrednią rolę AMPK w zwiększaniu dopływu krwi do wyćwiczonych/trenowanych komórek mięśniowych poprzez stymulację i stabilizację zarówno waskulogenezy, jak i angiogenezy . Podsumowując, adaptacje te najprawdopodobniej zachodzą w wyniku zarówno tymczasowego, jak i utrzymywanego wzrostu aktywności AMPK spowodowanego wzrostem stosunku AMP:ATP podczas pojedynczych sesji ćwiczeń i długotrwałego treningu.

Podczas pojedynczego ostrego treningu AMPK umożliwia kurczącym się komórkom mięśniowym przystosowanie się do wyzwań energetycznych poprzez zwiększenie ekspresji heksokinazy II, translokację GLUT4 do błony komórkowej w celu wychwytu glukozy i stymulację glikolizy. Jeśli okresy ćwiczeń będą kontynuowane w ramach długoterminowego schematu treningowego , AMPK i inne sygnały ułatwią adaptację mięśni poprzez eskortowanie aktywności komórek mięśniowych do przemiany metabolicznej, co skutkuje podejściem utleniania kwasów tłuszczowych do wytwarzania ATP, w przeciwieństwie do podejścia glikolitycznego . AMPK dokonuje tego przejścia do oksydacyjnego trybu metabolizmu poprzez regulację w górę i aktywację enzymów oksydacyjnych, takich jak heksokinaza II , PPARalfa , PPARdelta , PGC-1 , UCP-3 , cytochrom C i TFAM .

Mutacje w kanale uwalniania wapnia z mięśni szkieletowych ( RYR1 ) leżą u podstaw zagrażającej życiu odpowiedzi na ciepło u pacjentów z podatnością na hipertermię złośliwą (MHS). W przypadku ostrej ekspozycji na ciepło mutacje te powodują niekontrolowane uwalnianie Ca2+ z retikulum sarkoplazmatycznego, co prowadzi do utrzymujących się przykurczów mięśni, ciężkiej hipertermii i nagłej śmierci. W warunkach podstawowych zależny od temperatury wyciek Ca2+ prowadzi również do zwiększonego zapotrzebowania na energię i aktywacji kinazy AMP wyczuwającej energię (AMPK) w mięśniu szkieletowym. Aktywowany AMPK zwiększa aktywność metaboliczną mięśni, w tym glikolizę, co prowadzi do znacznego podwyższenia krążącego mleczanu.

AMPK aktywność zwiększa się z ćwiczeniami i LKB1 / MO25 / Strad kompleksu jest uważana za główną przed AMPKK białka 5'-AMP Aktywowana kinaza fosforylowania podjednostkę alfa AMPK w Thr-172. Fakt ten jest zagadkowy, biorąc pod uwagę, że chociaż wykazano , że obfitość białka AMPK wzrasta w tkance szkieletowej wraz z treningiem wytrzymałościowym , wykazano, że jego poziom aktywności zmniejsza się wraz z treningiem wytrzymałościowym zarówno w tkance wytrenowanej, jak i nietrenowanej. Obecnie aktywność AMPK bezpośrednio po 2-godzinnej walce szczura wytrenowanego wytrzymałościowo jest niejasna. Możliwe, że istnieje bezpośredni związek między obserwowanym spadkiem aktywności AMPK w mięśniach szkieletowych wytrenowanych wytrzymałościowo a widocznym spadkiem odpowiedzi AMPK na ćwiczenia z treningiem wytrzymałościowym.

Chociaż uważa się, że aktywacja AMPKalpha2 jest ważna dla adaptacji mitochondriów do treningu wysiłkowego, ostatnie badania dotyczące reakcji na trening wysiłkowy u myszy z nokautem AMPKa2 sprzeciwiają się temu pomysłowi. W ich badaniu porównano reakcję na trening wysiłkowy kilku białek i enzymów u myszy typu dzikiego i myszy z nokautem AMPKalpha2. I chociaż myszy z nokautem miały niższe podstawowe markery gęstości mitochondriów (COX-1, CS i HAD), markery te wzrosły podobnie do myszy typu dzikiego po treningu. Odkrycia te są poparte innym badaniem, które również nie wykazuje różnic w adaptacji mitochondriów do treningu wysiłkowego między myszami typu dzikiego i z nokautem.

Maksymalna żywotność

Przez C. elegans homolog AMPK, AAK-2, został pokazany przez Michaela Ristow i współpracowników być wymagana dla przedłużenia żywotności w stanach ograniczenia glukozy pośredniczących proces o nazwie mitohormesis .

Metabolizm lipidów

Jednym z efektów ćwiczeń jest zwiększenie metabolizmu kwasów tłuszczowych , co zapewnia komórce więcej energii . Jednym z kluczowych szlaków w regulacji utleniania kwasów tłuszczowych przez AMPK jest fosforylacja i inaktywacja karboksylazy acetylo-CoA . Karboksylaza acetylo-CoA (ACC) przekształca acetylo-CoA w malonylo-CoA , inhibitor palmitoilotransferazy karnityny 1 ( CPT-1 ). CPT-1 transportuje kwasy tłuszczowe do mitochondriów w celu utlenienia . Inaktywacja ACC powoduje zatem zwiększony transport kwasów tłuszczowych, a następnie utlenianie. Uważa się również, że spadek poziomu malonylo-CoA następuje w wyniku dekarboksylazy malonylo-CoA (MCD), która może być regulowana przez AMPK. MCD jest antagonistą ACC, dekarboksylując malonylo-CoA do acetylo-CoA, co skutkuje zmniejszeniem malonylo-CoA i zwiększeniem CPT-1 i utleniania kwasów tłuszczowych. AMPK odgrywa również ważną rolę w metabolizmie lipidów w wątrobie . Od dawna wiadomo, że wątrobowy ACC jest regulowany w wątrobie przez fosforylację . AMPK fosforyluje również i inaktywuje reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMGCR), kluczowy enzym w syntezie cholesterolu . HMGR przekształca 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA, który jest wytwarzany z acetylo-CoA, w kwas mewalonowy , który następnie przemieszcza się przez kilka kolejnych etapów metabolicznych, aby stać się cholesterolem . AMPK pomaga zatem regulować utlenianie kwasów tłuszczowych i syntezę cholesterolu.

Transport glukozy

Insulina to hormon, który pomaga regulować poziom glukozy w organizmie. Kiedy poziom glukozy we krwi jest wysoki, insulina jest uwalniana z wysepek Langerhansa . Insulina, między innymi, ułatwi następnie wychwyt glukozy do komórek poprzez zwiększoną ekspresję i translokację transportera glukozy GLUT-4 . Jednak w warunkach ćwiczeń poziom cukru we krwi niekoniecznie jest wysoki, a insulina niekoniecznie jest aktywowana, a mimo to mięśnie nadal są w stanie dostarczyć glukozę. Wydaje się, że AMPK jest częściowo odpowiedzialna za wychwyt glukozy wywołany wysiłkiem fizycznym . Goodyear i in. zaobserwowali, że wraz z wysiłkiem stężenie GLUT-4 wzrosło w błonie komórkowej , ale spadło w błonach mikrosomalnych , co sugeruje, że wysiłek fizyczny ułatwia translokację pęcherzykowego GLUT-4 do błony komórkowej . Podczas gdy intensywne ćwiczenia zwiększają translokację GLUT-4, trening wytrzymałościowy zwiększa całkowitą ilość dostępnego białka GLUT-4. Wykazano, że zarówno skurcz elektryczny, jak i traktowanie rybonukleotydem AICA (AICAR) zwiększają aktywację AMPK, wychwyt glukozy i translokację GLUT-4 w perfundowanym mięśniu tylnej kończyny szczura , łącząc wychwyt glukozy wywołany wysiłkiem fizycznym z AMPK. Przewlekłe zastrzyki AICAR, symulując niektóre efekty treningu wytrzymałościowego , zwiększają również całkowitą ilość białka GLUT-4 w komórce mięśniowej .

Dwa białka są niezbędne do regulacji ekspresji GLUT-4 na poziomie transkrypcyjnym – czynnik wzmacniający miocyt 2 ( MEF2 ) i czynnik wzmacniający GLUT4 (GEF). Mutacje w DNA regionów wiążących dla któregoś z tych białek prowadzi do ablacji w transgenu GLUT-4 ekspresji. Wyniki te skłoniły do ​​badania w 2005 roku, które wykazało, że AMPK bezpośrednio fosforyluje GEF, ale wydaje się, że nie aktywuje bezpośrednio MEF2. Wykazano jednak, że leczenie AICAR zwiększa transport obu białek do jądra , a także zwiększa wiązanie obu z regionem promotora GLUT-4 .

Oprócz GLUT-4 warto wspomnieć o innym białku biorącym udział w metabolizmie węglowodanów . Enzym heksokinaza fosforyluje sześciowęglowy cukier, w szczególności glukozę , która jest pierwszym etapem glikolizy . Gdy glukoza jest transportowana do komórki, jest fosforylowana przez heksokinazę. Ta fosforylacja powstrzymuje glukozę przed opuszczeniem komórki , a zmieniając strukturę glukozy poprzez fosforylację, zmniejsza stężenie cząsteczek glukozy, utrzymując gradient transportu większej ilości glukozy do komórki. Transkrypcja heksokinazy II jest zwiększona zarówno w czerwonym, jak i białym mięśniu szkieletowym po leczeniu AICAR. Przy przewlekłych wstrzyknięciach AICAR całkowita zawartość białka heksokinazy II wzrasta w mięśniach szkieletowych szczura .

Mitochondria

Enzymów mitochondrialnych, takie jak cytochrom c , dehydrogenazy bursztynianowe , dehydrogenazę jabłczanową , α-ketoglutaran dehydrogenazy i syntetazy cytrynianowej , zwiększenie ekspresji i aktywności w odpowiedzi na ćwiczenia. Stymulacja AMPK przez AICAR zwiększa cytochrom ci syntazę δ- aminolewulinianu ( ALAS ) , enzym ograniczający szybkość wytwarzania hemu . Dehydrogenaza jabłczanowa i dehydrogenaza bursztynianowa również zwiększają aktywność, podobnie jak aktywność syntazy cytrynianowej, u szczurów leczonych wstrzyknięciami AICAR. Odwrotnie, u myszy z nokautem LKB1 obserwuje się zmniejszenie aktywności cytochromu ci syntazy cytrynianu, nawet jeśli myszy są „tresowane” przez dobrowolne ćwiczenia.

AMPK jest wymagana do zwiększenia ekspresji receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów gamma koaktywatora-1α ( PGC-1α ) w mięśniach szkieletowych w odpowiedzi na niedobór kreatyny . PGC-1α jest regulatorem transkrypcji genów biorących udział w utlenianiu kwasów tłuszczowych , glukoneogenezie i jest uważany za główny regulator biogenezy mitochondriów .

Aby to zrobić, to zwiększa się aktywność czynników transkrypcyjnych , takich jak jądrowy czynnik dróg 1 ( NRF 1 ) kardiomiocytów czynnika wzmacniacz (2), MEF2 komórki gospodarza współczynnik (HCF) i innych. Posiada również pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego , wzmacniając własną ekspresję. Zarówno element odpowiedzi MEF2 jak i cAMP ( CRE ) są niezbędne dla aktywności promotora PGC-1α indukowanej skurczem . Myszy z nokautem LKB1 wykazują spadek PGC-1α, a także białek mitochondrialnych.

Hormon tarczycy

AMPK i hormon tarczycy regulują niektóre podobne procesy. Znając te podobieństwa, Winder i Hardie et al. zaprojektowali eksperyment, aby sprawdzić, czy AMPK był pod wpływem hormonu tarczycy . Odkryli, że wszystkie podjednostki AMPK zostały zwiększone w mięśniach szkieletowych , zwłaszcza w płaszczkowatym i czerwonym czworogłowym, podczas leczenia hormonem tarczycy. Nastąpił również wzrost fosfo-ACC, markera aktywności AMPK.

Systemy wykrywania glukozy

Stwierdzono, że utrata AMPK zmienia czułość komórek wykrywających glukozę poprzez słabo zdefiniowane mechanizmy. Utrata podjednostki AMPKα2 w komórkach beta trzustki i neuronach podwzgórza zmniejsza wrażliwość tych komórek na zmiany pozakomórkowego stężenia glukozy. Ponadto narażenie szczurów na nawracające napady hipoglikemii/glukopenii wywołanej przez insulinę zmniejsza aktywację AMPK w podwzgórzu, jednocześnie hamując odpowiedź przeciwregulacyjną na hipoglikemię. Farmakologiczna aktywacja AMPK przez dostarczenie leku aktywującego AMPK AICAR bezpośrednio do podwzgórza może zwiększyć przeciwregulacyjną odpowiedź na hipoglikemię.

Uszkodzenia lizosomalne, choroby zapalne i metformina

AMPK jest rekrutowana do lizosomów i regulowana w lizosomach za pomocą kilku systemów o znaczeniu klinicznym. Obejmuje to kompleks AXIN – LKB1 , działający w odpowiedzi na ograniczenia glukozy działające niezależnie od wykrywania AMP, który wykrywa niski poziom glukozy jako brak fruktozo-1,6-bisfosforanu poprzez dynamiczny zestaw interakcji między zlokalizowaną lizosomalnie V-ATPazą – aldolazą w kontakcie z retikulum endoplazmatycznym zlokalizowanym TRPV . Drugi układ kontroli AMPK zlokalizowany w lizosomach zależy od układu Galektyna-9 - TAK1 i odpowiedzi ubikwitynacji kontrolowanych przez enzymy deubikwitynujące, takie jak USP9X, prowadzące do aktywacji AMPK w odpowiedzi na uszkodzenie lizosomów, stan, który może wystąpić biochemicznie, fizycznie poprzez agregaty białkowe takie jak proteopathic tau w chorobie Alzheimera , krzemionka krystaliczna powoduje krzemicę , kryształy cholesterolu powodujące zapalenie poprzez NLRP3 inflammasome oraz pęknięcia miażdżycowych kryształy moczanu związane z dną moczanową lub podczas inwazję drobnoustrojów, takich jak Mycobacterium tuberculosis i koronawirusy powodując SARS . Oba powyższe lizosomalnie zlokalizowane układy kontrolujące AMPK aktywują ją w odpowiedzi na metforminę , powszechnie przepisywany lek przeciwcukrzycowy .

Supresja i promocja guza

Niektóre dowody wskazują, że AMPK może odgrywać rolę w supresji guza. Badania wykazały, że AMPK może wywierać większość, a nawet wszystkie właściwości kinazy wątrobowej B1 (LKB1) hamujące nowotwór . Ponadto badania, w których do leczenia cukrzycy stosowano metforminę, aktywator AMPK, wykazały korelację ze zmniejszonym ryzykiem raka w porównaniu z innymi lekami. Badania knockoutu i knockdown genów na myszach wykazały, że myszy bez genu do ekspresji AMPK miały większe ryzyko rozwoju chłoniaków, chociaż ponieważ gen został znokautowany na całym świecie, a nie tylko w limfocytach B , nie można było stwierdzić, że nokaut AMP był autonomiczny wobec komórek skutki w komórkach progenitorowych guza.

W przeciwieństwie do tego, niektóre badania powiązały AMPK z rolą promotora guza poprzez ochronę komórek rakowych przed stresem. Tak więc, gdy komórki rakowe uformują się w organizmie, AMPK może zmienić się z ochrony przed rakiem na ochronę samego raka. Badania wykazały, że komórki nowotworowe z nokautem AMPK są bardziej podatne na śmierć z powodu głodu glukozy lub oderwania macierzy zewnątrzkomórkowej , co może wskazywać, że AMPK odgrywa rolę w zapobieganiu tym dwóm skutkom. Nie ma bezpośrednich dowodów na to, że hamowanie AMPK byłoby skutecznym leczeniem raka u ludzi.

Kontrowersje dotyczące roli w adaptacji do ćwiczeń/treningu

Pozornie paradoksalna rola AMPK pojawia się, gdy przyjrzymy się bliżej enzymowi energetycznemu w związku z ćwiczeniami i długotrwałym treningiem. Podobnie jak w przypadku krótkoterminowej skali treningu ostrego, długoterminowe badania treningu wytrzymałościowego ujawniają również wzrost oksydacyjnych enzymów metabolicznych, GLUT-4, wielkości i ilości mitochondriów oraz zwiększoną zależność od utleniania kwasów tłuszczowych; jednakże Winder i in. odnotował w 2002 roku, że pomimo zaobserwowania tych zwiększonych adaptacji biochemicznych oksydacyjnych do długotrwałego treningu wytrzymałościowego (podobnych do tych wymienionych powyżej), odpowiedź AMPK (aktywacja AMPK z początkiem wysiłku) na ostre ataki wysiłku zmniejszyła się w czerwonym czworogłowym (RQ) ze szkoleniem (3 – patrz rys.1). I odwrotnie, w badaniu nie zaobserwowano takich samych wyników w przypadku mięśnia czworogłowego białego (WQ) i mięśnia płaszczkowatego (SOL), jak w przypadku RQ. Wytresowane szczury wykorzystane w tym badaniu wytrzymałości biegały na bieżniach przez 5 dni w tygodniu w dwóch jednogodzinnych sesjach, rano i po południu . Szczury również biegały z prędkością do 31m/min (klasa 15%). Ostatecznie, po treningu, szczury uśmiercono w spoczynku lub po 10 minutach. ćwiczeń.

Ponieważ odpowiedź AMPK na ćwiczenia zmniejsza się wraz ze wzrostem czasu trwania treningu, pojawia się wiele pytań, które podważyłyby rolę AMPK w odniesieniu do biochemicznych adaptacji do ćwiczeń i treningu wytrzymałościowego. Wynika to częściowo ze znacznego wzrostu biogenezy mitochondriów , regulacji w górę GLUT-4 , UCP-3 , heksokinazy II wraz z innymi enzymami metabolicznymi i mitochondrialnymi, pomimo zmniejszenia aktywności AMPK podczas treningu. Pojawiają się również pytania, ponieważ komórki mięśni szkieletowych , które wyrażają te spadki aktywności AMPK w odpowiedzi na trening wytrzymałościowy, wydają się również utrzymywać zależne od utleniania podejście do metabolizmu, co również uważa się za regulowane w pewnym stopniu przez aktywność AMPK.

Jeśli reakcja AMPK na ćwiczenia jest częściowo odpowiedzialna za biochemiczne adaptacje do treningu, jak zatem te adaptacje do treningu mogą być utrzymane, jeśli reakcja AMPK na ćwiczenia jest osłabiana przez trening? Postawiono hipotezę, że te adaptacyjne role do treningu są utrzymywane przez aktywność AMPK i że wzrost aktywności AMPK w odpowiedzi na ćwiczenia w wytrenowanych mięśniach szkieletowych nie został jeszcze zaobserwowany z powodu adaptacji biochemicznych, które sam trening stymulował w tkance mięśniowej w celu zmniejszenia metaboliczna potrzeba aktywacji AMPK. Innymi słowy, z powodu wcześniejszych adaptacji do treningu, AMPK nie zostanie aktywowana i dalsza adaptacja nie nastąpi, dopóki wewnątrzkomórkowe poziomy ATP nie zostaną wyczerpane w wyniku wyzwania energetycznego o jeszcze większej intensywności niż przed tymi poprzednimi adaptacjami.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne