Adrenomedullin - Adrenomedullin

ADM
Dostępne konstrukcje
PDB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty ADM , Adm, AM, PAMP, adrenomedullin
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 103275 MGI : 108058 HomoloGene : 873 GeneCards : ADM
Ortologi
Gatunki Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001124

NM_009627

RefSeq (białko)

NP_001115

NP_033757

Lokalizacja (UCSC) Chr 11: 10,31 - 10,31 Mb Chr 7: 110,63 - 110,63 Mb
Wyszukiwanie PubMed
Wikidane
Wyświetl / edytuj człowieka Wyświetl / edytuj mysz

Adrenomedullina ( ADM lub AM ) jest hormonem peptydowym rozszerzającym naczynia krwionośne o niepewnym znaczeniu dla zdrowia i chorób człowieka. Początkowo został wyizolowany w 1993 roku z guza chromochłonnego , guza rdzenia nadnerczy - stąd nazwa.

U ludzi ADM jest kodowana przez gen ADM . ADM jest peptydem ulegającym ekspresji we wszystkich tkankach i znajdującym się w krwiobiegu. Podobny peptyd o nazwie adreomedullin2 opisano u szczurów w 2004 roku, który wykazuje podobną funkcję.

Funkcjonować

Adrenomedullina może działać jako hormon kontrolujący krążenie, ponieważ występuje we krwi w znacznym stężeniu. Początkowo został zidentyfikowany jako środek rozszerzający naczynia krwionośne , a niektórzy twierdzili, że jest to najsilniejszy endogenny peptyd rozszerzający naczynia krwionośne występujący w organizmie. Różnice w opiniach na temat zdolności AM do złagodzenia napięcia naczyniowego mogą wynikać z różnic w zastosowanym systemie modelowym.

Inne skutki AM obejmują stymulację wzrostu nowych naczyń krwionośnych ( angiogenezę ) oraz zwiększenie tolerancji komórek na stres oksydacyjny i urazy związane z niedotlenieniem . Adrenomedullina jest postrzegana jako pozytywny wpływ na choroby, takie jak nadciśnienie , zawał mięśnia sercowego , przewlekła obturacyjna choroba płuc i inne choroby sercowo-naczyniowe , podczas gdy może być postrzegana jako negatywny czynnik wzmacniający zdolność komórek rakowych do rozszerzenia ich ukrwienia, a tym samym umożliwiający dalsze proliferacja komórek.

Peptyd

Adrenomedullina składa się z 52 aminokwasów, ma 1 wewnątrzcząsteczkowe wiązanie dwusiarczkowe i wykazuje niewielką homologię z peptydem związanym z genem kalcytoniny (CGRP). Prekursor, zwany preproadrenomedulliną, składa się z 185 aminokwasów i może być rozszczepiany przez kalikreinę osocza w miejscach Lys-Arg i Arg-Arg. Na podstawie analizy RNA-blot stwierdzono, że ludzka adrenomedullina mRNA ulega ekspresji we wszystkich tkankach, a najbardziej w łożysku, komórkach tłuszczowych, płucach, wysepkach trzustkowych, mięśniach gładkich i skórze.

Ludzki gen AM jest zlokalizowany w pojedynczym locus na chromosomie 11 z 4 eksonami i 3 intronami. Gen AM początkowo koduje 185-aminokwasowy peptyd prekursorowy, który można wyciąć w sposób zróżnicowany, tworząc szereg peptydów, w tym nieaktywny 53-aminokwasowy AM, e PAMP, adrenotensynę i AM95-146. Dojrzały ludzki AM jest aktywowany, aby utworzyć pierścień składający się z 52 aminokwasów i 6 aminokwasów, który wykazuje umiarkowane podobieństwo strukturalne do rodziny peptydów regulatorowych kalcytoniny (kalcytonina, CGRP i amylina). Krążący AM składa się zarówno z amidowanej aktywnej formy (15%), jak i glikowanej postaci nieaktywnej (85%). Jego okres półtrwania w osoczu wynosi 22 minuty, średni klirens 274 ml / kg / min i pozorna objętość dystrybucji 880 ± 150 ml / kg.

Receptory

Adrenomedullina (AM) działa poprzez kombinacje receptorów kalcytoniny, takich jak receptor ( CALCRL ) lub CLR; i albo ( białko modyfikujące aktywność receptora ) 2 ( RAMP2 ) lub RAMP3 (znane odpowiednio jako receptory AM1 i AM2). Oba przekształcają wiązanie hormonu do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej poprzez kaskady drugiego przekaźnika. Receptor AM2 ma niskie powinowactwo do CGRP, ale nie ma to znaczenia fizjologicznego. W przeciwieństwie do klasycznego pojęcia jeden ligand-jeden receptor sygnalizacji receptora, interakcja zarówno CALCRL, jak i RAMP na błonie jest wymagana, aby AM pośredniczył w jej działaniu: żadne z nich nie może wiązać hormonu (a zatem przekazywać sygnału) samodzielnie. Stymulacja jego receptora przez AM zwiększa produkcję zarówno cyklicznego AMP (cAMP), jak i tlenku azotu.

Przed odkryciem RAMP i identyfikacją heteromerycznych receptorów dla rodziny peptydów kalcytoniny, zidentyfikowano pojedynczy receptor adrenomedulliny sprzężony z białkiem G, ale nowsze doniesienia podają wątpliwości co do jego znaczenia w głównych efektach adrenomedulliny. W nowszych badaniach role receptorów AM1 i AM2 zostały wyjaśnione poprzez badania na genetycznie zmanipulowanych myszach. Eliminacja adrenomedulliny jest fenotypem śmiertelnym dla embrionów i umiera w połowie ciąży z powodu stanu zwanego obrzękiem płodowym. Mysz CALCRL lub CLR KO rekapituje ten sam fenotyp, ponieważ brakuje jej zarówno receptorów AM1, jak i AM2 (co potwierdza brak fizjologicznego znaczenia dla wcześniej odkrytego przez Kapas pojedynczego receptora białkowego AM). Myszy RAMP2 KO również podsumowują ten sam fenotyp, pokazując, że główne fizjologiczne skutki AM są transdukowane przez receptor AM1. Nawet myszy heterozygotyczne RAMP 2 mają zaburzoną fizjologię z nietypowymi wadami kości i gruczołu sutkowego oraz bardzo nieprawidłową endokrynologią, co prowadzi do problemów z płodnością i laktacją. Bardzo zaskakujące jest to, że efekt delecji RAMP3 nie ma szkodliwych skutków i wydaje się, że przynosi korzyści wynikające z wyższej niż normalna masy kostnej i zmniejszonego przyrostu masy ciała w starszym wieku.

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Ten artykuł zawiera tekst z Biblioteki Narodowej Medycyny Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .