Tretynoina - Tretinoin
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | Zobacz notatkę wymowy |
| Nazwy handlowe | Vesanoid, Avita, Renova, Retin-a, inne |
| AHFS / Drugs.com |
Monografia Miejscowe monografia |
| MedlinePlus | a608032 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Miejscowo , doustnie |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Wiązanie białek | > 95% |
| Okres półtrwania eliminacji | 0,5-2 godziny |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.005.573 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 20 H 28 O 2 |
| Masa cząsteczkowa | 300,442 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 180 °C (356 °F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Tretinoina , znana również jako kwas all- trans retinowy (ATRA), jest lekiem stosowanym w leczeniu trądziku i ostrej białaczki promielocytowej . W przypadku trądziku nakłada się go na skórę w postaci kremu, żelu lub maści. W przypadku białaczki przyjmuje się ją doustnie przez okres do trzech miesięcy.
Częste działania niepożądane, gdy są stosowane jako krem, ograniczają się do skóry i obejmują zaczerwienienie skóry, łuszczenie się i wrażliwość na słońce. W przypadku stosowania doustnego skutki uboczne obejmują duszność , ból głowy, drętwienie, depresję, suchość skóry, swędzenie, wypadanie włosów, wymioty, bóle mięśni i zaburzenia widzenia. Inne poważne działania niepożądane obejmują wysoką liczbę białych krwinek i zakrzepy krwi . Stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wad wrodzonych. Należy do rodziny leków retinoidowych .
Tretinoina została opatentowana w 1957 roku i dopuszczona do użytku medycznego w 1962 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Tretinoina jest dostępna jako lek generyczny . W 2018 roku był to 294. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad milionem recept.
Zastosowania medyczne
Używanie skóry
Tretynoina jest najczęściej stosowana w leczeniu trądziku , zarówno zapalnego, jak i niezapalnego. Liczne badania potwierdzają skuteczność miejscowych retinoidów w leczeniu trądziku pospolitego. Czasami jest stosowany w połączeniu z innymi miejscowymi lekami przeciwtrądzikowymi w celu zwiększenia ich penetracji. Oprócz leczenia aktywnego trądziku retinoidy przyspieszają ustępowanie wywołanych trądzikiem przebarwień pozapalnych . Jest również przydatny jako terapia podtrzymująca dla osób, które zareagowały na początkowe leczenie, zmniejszając długotrwałe stosowanie antybiotyków na trądzik.
Osoby o wrażliwej skórze stosujące postać miejscową powinny unikać stosowania kremu lub balsamu, który ma silne działanie wysuszające, zawiera alkohol, środki ściągające, przyprawy, limonkę, siarkę, rezorcynol lub aspirynę, ponieważ mogą one wchodzić w interakcje z tretynoiną lub nasilać jej działania niepożądane. W postaci miejscowej lek ten należy do kategorii ciąży C i nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży.
Białaczka
Tretynoina jest stosowana w celu wywołania remisji u osób z ostrą białaczką promielocytową, u których występuje mutacja (translokacja t(15;17) 160 i/lub obecność genu PML/RARα) i które nie odpowiadają na antracykliny lub nie mogą przyjąć tej klasy leku. Nie jest stosowany do terapii podtrzymującej.
Doustnie lek ten należy do kategorii ciążowej D i nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży, ponieważ może zaszkodzić płodowi.
Dowody są bardzo niepewne co do wpływu tretynoiny w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z ostrą białaczką szpikową na biegunkę, nudności/wymioty i toksyczność sercową III/IV stopnia. Co więcej, tretinoina w połączeniu z chemioterapią prawdopodobnie powoduje niewielką lub zerową różnicę w śmiertelności, nawrocie, progresji, śmiertelności podczas badania i zakażeniach stopnia III/IV.
Fotostarzenie
Fotostarzenie to przedwczesne starzenie się skóry wynikające z długotrwałej i powtarzającej się ekspozycji na promieniowanie słoneczne. Do cech fotostarzenia należą drobne i grube zmarszczki, zmiana pigmentacji skóry i utrata elastyczności. W skórze ludzkiej miejscowe retinoidy zwiększają produkcję kolagenu, indukują przerost naskórka i zmniejszają atypię keratynocytów i melanocytów . Tretynoina do stosowania miejscowego jest najdokładniej przebadaną terapią retinoidową w fotostarzeniu. Tretynoina do stosowania miejscowego może być stosowana do łagodnego lub ciężkiego fotostarzenia u osób ze wszystkimi typami skóry. Zwykle wymagane jest kilka tygodni lub miesięcy użytkowania, zanim doceni się poprawę. Korzyści z miejscowego stosowania tretinoiny są tracone po odstawieniu. Chociaż był badany tylko przez dwa lata, może być kontynuowany w nieskończoność. Alternatywą dla ciągłego stosowania może być długoterminowy schemat podtrzymujący o niższym stężeniu lub rzadsze stosowanie.
Skutki uboczne
Używanie skóry
Tretynoina do stosowania miejscowego jest przeznaczona wyłącznie do stosowania na skórę i nie powinna być nakładana na oczy lub błonę śluzową. Częste działania niepożądane to podrażnienie skóry, zaczerwienienie, obrzęk i pęcherze. Jeśli problemem jest podrażnienie, można rozważyć zmniejszenie częstotliwości aplikacji co drugą lub co trzecią noc, a częstotliwość aplikacji można zwiększyć w miarę poprawy tolerancji. Drobne łuszczenie się skóry, które często widać, można delikatnie złuszczyć za pomocą myjki. W razie potrzeby można również zastosować niekomedogenny krem nawilżający do twarzy. Pomocne może być również opóźnienie aplikacji retinoidu o co najmniej 20 minut po umyciu i osuszeniu twarzy. Miejscowe retinoidy nie są prawdziwymi lekami fotouczulającymi, ale osoby stosujące miejscowe retinoidy opisały objawy zwiększonej wrażliwości na słońce. Uważa się, że jest to spowodowane ścieńczeniem warstwy rogowej naskórka, co prowadzi do zmniejszenia bariery przed ekspozycją na światło ultrafioletowe, a także zwiększonej wrażliwości z powodu obecności podrażnienia skóry. Zaleca się noszenie odzieży chroniącej przed słońcem i/lub kremu przeciwsłonecznego, szczególnie gdy przewidywana jest przedłużona ekspozycja na słońce.
Stosowanie białaczki
Doustna forma leku zawiera ostrzeżenia dotyczące ryzyka wystąpienia zespołu kwasu retinowego i leukocytozy .
Inne znaczące działania niepożądane obejmują ryzyko zakrzepicy , łagodne nadciśnienie śródczaszkowe u dzieci, wysoki poziom lipidów ( hipercholesterolemia i/lub hipertriglicerydemia ) oraz uszkodzenie wątroby.
Istnieje wiele znaczących skutków ubocznych tego leku, które obejmują złe samopoczucie (66%), dreszcze (63%), krwotok (60%), infekcje (58%), obrzęki obwodowe (52%), ból (37%), dyskomfort w klatce piersiowej (32%), obrzęk (29%), rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (26%), wzrost masy ciała (23%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (17%), anoreksja (17%), spadek masy ciała (17%) i bóle mięśni ( 14%).
Działania niepożądane ze strony układu oddechowego zwykle oznaczają zespół kwasu retinowego i obejmują zaburzenia górnych dróg oddechowych (63%), duszność (60%), niewydolność oddechową (26%), wysięk opłucnowy (20%), zapalenie płuc (14%), rzężenia (14% ) i świszczący oddech (14%) i wiele innych poniżej 10%.
Około 23% osób przyjmujących lek zgłaszało ból ucha lub uczucie pełności w uszach.
Zaburzenia żołądka i jelit obejmują krwawienie (34%), ból brzucha (31%), biegunkę (23%), zaparcia (17%), niestrawność (14%) i obrzęk brzucha (11%) i wiele innych poniżej 10%.
W układzie sercowo-naczyniowym działania niepożądane obejmują zaburzenia rytmu serca (23%), uderzenia gorąca (23%), niedociśnienie (14%), nadciśnienie (11%), zapalenie żył (11%) i niewydolność serca (6%) oraz 3% pacjenci: zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, powiększenie serca, szmer w sercu, niedokrwienie, udar, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, nadciśnienie płucne, kardiomiopatia wtórna.
W układzie nerwowym działania niepożądane obejmują zawroty głowy (20%), parestezje (17%), lęk (17%), bezsenność (14%), depresję (14%), splątanie (11%) i wiele innych w mniej niż 10% częstotliwości.
W układzie moczowym skutki uboczne obejmują przewlekłą chorobę nerek (11%) i kilka innych z częstotliwością mniejszą niż 10%.
Mechanizm akcji
Mechanizm jej działania w przypadku raka jest nieznany, ale na poziomie komórkowym testy laboratoryjne wykazują, że tretinoina zmusza komórki APL do różnicowania się i powstrzymuje je przed proliferacją; u ludzi istnieją dowody, że zmusza on pierwotne promielocyty nowotworowe do różnicowania się do ich ostatecznej postaci, umożliwiając normalnym komórkom przejęcie szpiku kostnego. Ostatnie badania pokazują, że ATRA hamuje i degraduje aktywny PIN1 .
Połączenie 10% nadtlenku benzoilu i światła powoduje ponad 50% degradację tretinoiny w około 2 godziny i 95% w ciągu 24 godzin. Ten brak stabilności w obecności światła i środków utleniających doprowadził do opracowania nowych preparatów leku. Gdy tretynoina w mikrokapsułkach jest wystawiona na działanie nadtlenku benzoilu i światła, tylko 1% degradacji zachodzi w ciągu około 4 godzin i tylko 13% po 24 godzinach.
Do stosowania w trądziku tretinoina (wraz z innymi retinoidami) jest pochodnymi witaminy A, które działają poprzez wiązanie się z dwiema rodzinami receptorów jądrowych w keratynocytach: receptorami kwasu retinowego (RAR) i receptorami retinoidowymi X (RXR). Zdarzenia te przyczyniają się do normalizacji keratynizacji pęcherzyków i zmniejszenia spoistości keratynocytów, co skutkuje zmniejszoną okluzją pęcherzyków i tworzeniem się mikrozaskórników. Kompleks retinoid-receptor konkuruje o białka koaktywatora AP-1, kluczowego czynnika transkrypcyjnego zaangażowanego w zapalenie. Retinoidy zmniejszają również ekspresję receptora Toll-podobnego (TLR)-2, który bierze udział w odpowiedzi zapalnej w trądziku. Ponadto tretinoina i retinoidy mogą zwiększać penetrację innych miejscowych leków przeciwtrądzikowych.
Biosynteza
Tretynoina jest syntetyzowana z beta-karotenu . Beta-karoten jest najpierw rozszczepiany do beta-karotenu 15-15'-monooksygenazy przez podwójne wiązanie w miejscu 1 utlenione do epoksydu . Epoksyd jest atakowany przez wodę, tworząc diol w miejscu 1. NADH, jako środek redukujący, redukuje grupę alkoholową do aldehydów.
Historia
Tretinoin został opracowany wspólnie do stosowania w trądziku przez Jamesa Fultona i Alberta Kligmana, gdy byli na University of Pennsylvania pod koniec lat 60. XX wieku. Próby Fazy I, pierwsze przeprowadzone na ludziach, przeprowadzono na więźniach w więzieniu w Holmesburgu podczas długotrwałego reżimu nieterapeutycznych i nieetycznych testów na więźniach w Holmesburgu . University of Pennsylvania posiadał patent na Retin-A, na który udzielał licencji firmom farmaceutycznym.
Leczenie ostrej białaczki promielocytowej zostało po raz pierwszy wprowadzone w szpitalu Ruijin w Szanghaju przez Wang Zhenyi w badaniu klinicznym z 1988 roku.
Etymologia
Pochodzenie nazwy tretinoina jest niepewne, chociaż kilka źródeł zgadza się (jedno z prawdopodobieństwem, jedno z zapewnioną pewnością), że prawdopodobnie pochodzi od trans - + retinowego [kwasu] + -in , co jest prawdopodobne, biorąc pod uwagę, że tretinoina jest all-trans izomeru od kwasu retinowego . Nazwa izotretynoina jest sam rdzeń tretinoina oraz przedrostek izo - . Jeśli chodzi o wymowę, poniższe warianty odnoszą się w równym stopniu do tretinoiny i izotretynoiny . Biorąc pod uwagę, że retinowy jest wymawiane / ˌ r ɛ t ɪ n oʊ ɪ k / , to jest naturalne , że / ˌ t r ɛ t ɪ n oʊ ɪ n / jest powszechnie słychać wymowę. Słownik transkrypcji obejmują ponadto / ˌ t r ɪ t ɪ n oʊ ɪ n / ( tri- TIN -OH in ) i / T r ɛ t ɪ n ɔɪ n / .
Badania
Tretinoina została zbadana jako leczenie wypadania włosów, potencjalnie jako sposób na zwiększenie zdolności minoksydylu do penetracji skóry głowy, ale dowody są słabe i sprzeczne.
Został użyty poza etykietą do leczenia i zmniejszania wyglądu rozstępów . Został również zbadany w starzeniu się skóry.
Zobacz też
- Zabiegi na łysienie
- Zespół hiperwitaminozy A
- Talarozol , eksperymentalny lek wzmacniający działanie tretinoiny
- Tretynoina/nadtlenek benzoilu
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Tretinoina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Tretinoina Miejscowe” . MedlinePlus .