Amantadyna - Amantadine

Amantadyna
Amantadine.svg
Amantadyna kulka i kij model.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Gocovri, Symadine, Symmetrel, inne
Inne nazwy 1-adamantylamina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682064
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 86–90%
Wiązanie białek 67%
Metabolizm Minimalny (głównie do metabolitów acetylowych)
Okres półtrwania eliminacji 10–31 godzin
Wydalanie Mocz
Identyfikatory
  • Adamantan-1-amina
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.011.092 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 10 H 17 N
Masa cząsteczkowa 151,253  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • C1C2CC3CC1CC(C2)(C3)N
  • InChI=1S/C10H17N/c11-10-4-7-1-8(5-10)3-9(2-7)6-10/h7-9H,1-6,11H2 sprawdzaćTak
  • Klucz: DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Amantadyna , sprzedawana m.in. pod marką Gocovri , jest lekiem stosowanym w leczeniu dyskinezy związanej z parkinsonizmem i grypą wywołaną wirusem grypy typu A , chociaż jej stosowanie w przypadku tego ostatniego nie jest już zalecane ze względu na powszechną lekooporność . Działa jako antagonista nikotyny , agonista dopaminy i niekonkurencyjny antagonista NMDA . Przeciwwirusowym mechanizmem działania jest antagonizm kanału protonowego A M2 wirusa grypy , który zapobiega ucieczce endosomalnej (tj. uwalnianiu wirusowego materiału genetycznego do cytoplazmy gospodarza).

Amantadyna została po raz pierwszy zastosowana w leczeniu grypy typu A . Po pierwszych doniesieniach o właściwościach przeciwwirusowych w 1963 roku, w 1976 roku amantadyna uzyskała zgodę na profilaktykę przeciwko wirusowi grypy A. Jednak wirusy grypy oporne na amantadynę zostały po raz pierwszy zgłoszone podczas epidemii grypy A w 1980 roku, a częstość występowania oporności rosła na początku XXI wieku. Obecnie amantadyna nie jest już zalecana w leczeniu grypy A ze względu na wysoki poziom oporności na amantadynę wśród krążących wirusów grypy A. W 1973 roku FDA zatwierdziła amantadynę do stosowania w leczeniu choroby Parkinsona. W 2017 roku preparat o przedłużonym uwalnianiu został zatwierdzony do stosowania w leczeniu dyskinezy wywołanej lewodopą . Off-label zastosowań obejmują poprawę zmęczenia w stwardnieniu rozsianym oraz przyspieszenie tempa ożywienia funkcjonalnej i podniecenia po urazie mózgu .

Amantadyna ma łagodny profil skutków ubocznych. Częste neurologiczne działania niepożądane obejmują senność, zawroty głowy, zawroty głowy i splątanie. Ze względu na wpływ na ośrodkowy układ nerwowy nie należy go łączyć z dodatkowymi stymulantami ośrodkowego układu nerwowego lub lekami antycholinergicznymi . Amantadyna jest przeciwwskazana u osób ze schyłkową niewydolnością nerek , biorąc pod uwagę, że lek jest usuwany przez nerki. Należy również zachować ostrożność u osób z powiększonym gruczołem krokowym lub jaskrą , ze względu na jego działanie antycholinergiczne. Żywe szczepionki atenuowane są przeciwwskazane podczas przyjmowania amantadyny, ponieważ może to ograniczać skuteczność podawanej szczepionki.

Struktura chemiczna

Amantadine (nazwy marek Gocovri, Symadine i Symmetrel) to związek organiczny 1-adamantylamina lub 1-aminoadamantan , który składa się ze szkieletu adamantanowego z grupą aminową podstawioną w jednej z czterech pozycji metynu . Rimantadyna jest blisko spokrewnioną pochodną adamantanu o podobnych właściwościach biologicznych; zarówno ukierunkować kanał M2 protonów z wirusa grypy typu A .

Mechanizm akcji

Choroba Parkinsona

Mechanizm jej działania przeciwparkinsonowskiego jest słabo poznany. Amantadyna jest słabym antagonistą receptora glutaminianu typu NMDA , zwiększa uwalnianie dopaminy i blokuje wychwyt zwrotny dopaminy . Amantadyna prawdopodobnie nie hamuje enzymu monoaminooksydazy (MAO). Ponadto lek ma wiele efektów w mózgu, w tym uwalnianie dopaminy i noradrenaliny z zakończeń nerwowych. Wydaje się, że jest antycholinergiczny (szczególnie na receptory nikotynowe alfa-7 ), podobnie jak podobna farmaceutyczna memantyna .

W roku 2004 stwierdzono, że amantadynę i memantyna wiązania i działać jako agoniści w σ 1 receptora (K I = 7,44 pM i 2,60 | iM, odpowiednio), i że aktywacja σ 1 receptora zaangażowany jest w efekty dopaminergiczne amantadyny w terapeutycznie istotnych stężeniach. Odkrycia te mogą również obejmować inne adamantany, takie jak adapromina , rymantadyna i bromantan , i mogą wyjaśniać podobne do psychostymulujących działanie tej rodziny związków.

Grypa

Model amantadyny (czerwony) hamujący białko M2 grypy A (niebieski).
Model replikacji wirusa.

Mechanizmy działania przeciwwirusowego i przeciwparkinsonowskiego amantadyny nie są ze sobą powiązane. Amantadyna jest ukierunkowana na białko kanału jonowego M2 wirusa grypy A. Funkcją białka M2 jest umożliwienie replikacji wirusa wewnątrzkomórkowego (M2 działa również jako kanał protonowy, przez który jony wodorowe przedostają się do pęcherzyka) i egzocytoza nowo utworzonych białek wirusowych do przestrzeni zewnątrzkomórkowej (zrzucanie wirusa). Blokując kanał M2, wirus nie może się replikować z powodu upośledzonej replikacji, syntezy białek i egzocytozy.

Amantadyny i rymantadyny funkcjonują w ten sam sposób mechanicznie, wprowadzając lufę tetramerycznej M 2 kanale i funkcja blokowania porów, tj protonów translokacji.

Oporność na tę klasę leków jest konsekwencją mutacji wyściełających pory reszt aminokwasowych kanału, co zapobiega wiązaniu się amantadyny i rymantadyny i hamowaniu kanału w zwykły sposób.

Farmakokinetyka

Amantadyna jest dobrze wchłaniana doustnie. Początek działania występuje zwykle w ciągu 48 godzin w przypadku stosowania w zespołach parkinsonowskich , w tym dyskinezy. Wraz ze wzrostem stężenia amantadyny w osoczu istnieje większe ryzyko toksyczności.

Okres półtrwania eliminacji wynosi średnio osiem dni u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek . Amantadyna jest tylko w minimalnym stopniu usuwana przez hemodializę .

Amantadyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu (5-15%) przez acetylację . Jest wydalany głównie (90%) w postaci niezmienionej z moczem przez nerki .

Zastosowania medyczne

Choroba Parkinsona

Amantadyna jest stosowana w leczeniu dyskinez związanych z chorobą Parkinsona i wywołanych lekami zespołów parkinsonizmu . Amantadynę można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innym lekiem przeciwparkinsonowskim lub antycholinergicznym . Specyficzne objawy będące celem terapii amantadyną to dyskineza i sztywność. Przedłużonym uwalnianiu preparat amantadyna powszechnie stosuje się do leczenia dyskinezy u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą terapii.

W przeglądzie Cochrane z 2003 r. stwierdzono, że dowody niewystarczająco udowodniły bezpieczeństwo lub skuteczność amantadyny w leczeniu dyskinezy.

Światowej Organizacji Zdrowia w 2008 roku, poinformował amantadyna nie jest skuteczna jako samodzielny leczenia parkinsonizmu. Amantadynę zalecono w leczeniu skojarzonym z lewodopą.

Grypa A

Amantadyna nie jest zalecany do leczenia lub profilaktyki od grypy typu A w Stanach Zjednoczonych. Amantadyna nie ma wpływu na zapobieganie lub leczenie infekcji grypy B. Amerykańskie Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom stwierdziło, że 100% próbek sezonowej grypy H3N2 i grypy pandemicznej 2009 było opornych na adamantany (amantadynę i rymantadynę) w sezonie grypowym 2008–2009.

Zaktualizowano wytyczne CDC, aby w leczeniu i profilaktyce grypy zalecały wyłącznie inhibitory neuraminidazy . CDC obecnie zaleca stosowanie amantadyny i rymantadyny w leczeniu infekcji grypy typu A.

Podobnie, raport wirusologiczny Światowej Organizacji Zdrowia z 2011 r. wykazał, że wszystkie testowane wirusy grypy A H1N1 były oporne na amantadynę. Aktualne wytyczne WHO odradzają stosowanie inhibitorów M2 w przypadku grypy A. Utrzymujący się wysoki wskaźnik oporności obserwowany w badaniach laboratoryjnych nad grypą A obniżył priorytet badań oporności na M2.

W przeglądzie Cochrane z 2014 r. nie znaleziono dowodów na skuteczność lub bezpieczeństwo amantadyny stosowanej w zapobieganiu lub leczeniu grypy typu A.

Pozapiramidowe skutki uboczne

Preparat o przedłużonym uwalnianiu stosuje się w leczeniu dyskinezy wywołanej lewodopą u pacjentów z chorobą Parkinsona. WHO zaleca stosowanie amantadyny jako terapii skojarzonej w celu zmniejszenia skutków ubocznych lewodopy.

Zastosowania niezwiązane z etykietą

Zmęczenie w stwardnieniu rozsianym

Amantadyna, wraz z modafinilem i metylofenidatem , są najczęściej stosowanymi lekami w leczeniu zmęczenia związanego ze stwardnieniem rozsianym (MS) w praktyce klinicznej. W przeglądzie literatury Cochrane z 2007 r. stwierdzono, że nie ma ogólnych dowodów potwierdzających stosowanie amantadyny w leczeniu zmęczenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W kolejnym przeglądzie Cochrane z 2012 r. stwierdzono, że u niektórych osób ze stwardnieniem rozsianym może wystąpić pewna poprawa zmęczenia wywołana amantadyną. Pomimo wielu prób kontrolnych, które również wykazały poprawę subiektywnych i obiektywnych ocen zmęczenia, nie ma ostatecznych wniosków dotyczących jego skuteczności.

Konsensusowe wytyczne Niemieckiego Towarzystwa Stwardnienia Rozsianego (GMSS) z 2006 roku stwierdzają, że amantadyna powoduje umiarkowaną poprawę w zakresie subiektywnego zmęczenia, rozwiązywania problemów, pamięci i koncentracji. Dlatego wytyczne GMSS zdecydowanie zalecają stosowanie amantadyny w zmęczeniu związanym z SM.

Świadomość u pacjentów z zaburzeniami świadomości

Zaburzenia świadomości (DoC) obejmują śpiączkę , stan wegetatywny (VS) i stan minimalnej świadomości (MCS). Wykazano, że amantadyna zwiększa częstość wychodzenia z MCS, co jest definiowane przez konsekwentne wykazywanie interaktywnej komunikacji i funkcjonalnego wykorzystania celu. U pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu na oddziale intensywnej terapii wykazano, że w różnych randomizowanych badaniach kontrolnych amantadyna zwiększa szybkość powrotu do zdrowia i pobudzenia, szczególnie w okresie bezpośrednio po urazie. Istnieją również doniesienia o znacznej poprawie świadomości u pacjentów leczonych z powodu non-traumatycznych przypadkach doc, tak jak w przypadku krwotoku podpajęczynówkowego , wylewu krwi do mózgu i niedotlenienia encefalopatii . W 2018 r. Amerykańska Akademia Neurologii (AAN) zaktualizowała wytyczne leczenia dotyczące stosowania amantadyny u pacjentów z przedłużonym DoC, zalecając stosowanie amantadyny (100–200 mg dwa razy na dobę) u osób dorosłych z DoC 4–16 tygodni po urazie, aby wesprzeć wczesne funkcjonowanie powrót do zdrowia i zmniejszenie niepełnosprawności.

Neuroplastyczność i ogólna regeneracja czynnościowa u pacjentów z uszkodzeniem mózgu

W różnych badaniach wykazano, że amantadyna i memantyna przyspieszają powrót do zdrowia po urazie mózgu. Ograniczone w czasie okno po uszkodzeniu mózgu charakteryzuje się neuroplastycznością , czyli zdolnością neuronów w mózgu do adaptacji i kompensacji po uszkodzeniu. Dlatego fizjoterapeuci często rozpoczynają leczenie amantadyną, gdy tylko rozpoznają zaburzenia. Istnieją również doniesienia o przypadkach wykazujących poprawę powrotu czynnościowego po leczeniu amantadyną, która nastąpiła wiele lat po początkowym uszkodzeniu mózgu. Nie ma wystarczających dowodów, aby określić, czy przyrosty funkcjonalne są wynikiem efektów za pośrednictwem szlaków dopaminy lub norepinefryny . Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z bezpośredniej stymulacji dopaminy za pomocą amantadyny, podczas gdy inni mogą odnieść większe korzyści z innych stymulantów, które działają bardziej na szlak norepinefryny, takich jak metylofenidat . Nie jest jasne, czy leczenie amantadyną poprawia długoterminowe wyniki, czy po prostu przyspiesza powrót do zdrowia. Niemniej jednak przyspieszenie powrotu do zdrowia wywołane amantadyną zmniejsza ciężar niepełnosprawności, zmniejsza koszty opieki zdrowotnej i minimalizuje stresory psychospołeczne u pacjentów.

Niekorzystne skutki

Amantadyna jest na ogół dobrze tolerowana i ma łagodny profil działań niepożądanych.

Neurologiczna

Skutki uboczne obejmują senność (zwłaszcza podczas jazdy), zawroty głowy, upadki i zawroty głowy. Pacjenci przyjmujący amantadynę powinni unikać łączenia z innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy (OUN), takimi jak alkohol. Nadmierne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań na OUN, takich jak zawroty głowy, splątanie i oszołomienie.

Rzadkie, ciężkie działania niepożądane obejmują złośliwy zespół neuroleptyczny , depresję, drgawki, psychozę i myśli samobójcze. Wiąże się to również z odhamowanymi działaniami (hazard, aktywność seksualna, wydawanie pieniędzy, inne uzależnienia) i zmniejszoną kontrolą nad kompulsjami.

Układ sercowo-naczyniowy

Amantadyna może powodować niedociśnienie ortostatyczne, omdlenia i obrzęki obwodowe.

Przewód pokarmowy

Amantadyna jest również związana z suchością w ustach i zaparciami.

Skóra

U pacjentów leczonych amantadyną zgłaszano także rzadkie przypadki wysypki skórnej, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i siateczkowata siateczka .

Ciąża i laktacja

Amantadine jest kategorią C Agencji ds. Żywności i Leków dla ciąży. Działania teratogenne zaobserwowano u ludzi (opisy przypadków) i w badaniach reprodukcji zwierząt. Amantadyna może również występować w mleku matki i negatywnie wpływać na wytwarzanie lub wydalanie mleka. Decyzja o karmieniu piersią podczas leczenia amantadyną powinna uwzględniać ryzyko ekspozycji niemowlęcia, korzyści z karmienia piersią oraz korzyści płynące ze stosowania leku dla matki.

Interakcje

Amantadyna może wpływać na ośrodkowy układ nerwowy ze względu na właściwości dopaminergiczne i antycholinergiczne. Mechanizmy działania nie są do końca poznane. Ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy należy zachować ostrożność przy przepisywaniu dodatkowych środków pobudzających ośrodkowy układ nerwowy lub leków antycholinergicznych. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego spożywania alkoholu z amantadyną ze względu na nasilone działanie depresyjne na OUN. Ponadto należy unikać leków antydopaminergicznych, takich jak metoklopramid i typowych leków przeciwpsychotycznych . Te interakcje są prawdopodobnie związane z przeciwstawnymi mechanizmami działania dopaminergicznego, które hamują działanie przeciwparkinsonowskie amantadyny.

Przeciwwskazania

Amantadyna jest przeciwwskazana u osób ze schyłkową niewydolnością nerek . Lek jest usuwany przez nerki.

Amantadyna może mieć antycholinergiczne działania niepożądane. Dlatego pacjenci z powiększoną prostatą lub jaskrą powinni stosować ostrożnie.

Żywe szczepionki atenuowane są przeciwwskazane podczas przyjmowania amantadyny. Możliwe, że amantadyna będzie hamować replikację wirusa i zmniejszać skuteczność podawanych szczepionek. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zaleca unikanie amantadyny przez dwa tygodnie przed podaniem szczepionki i 48 godzin po jej podaniu.

Historia

Grypa A

Właściwości przeciwwirusowe po raz pierwszy zgłoszono w 1963 roku w szpitalu University of Illinois w Chicago. W tym badaniu próbnym amantadyny studenci ochotnicy zostali narażeni na zakażenie wirusem. Grupa, która otrzymała amantadynę (100 miligramów 18 godzin przed prowokacją wirusową) miała mniej infekcji grypą azjatycką niż grupa placebo . Amantadyna została zatwierdzona do leczenia wirusa grypy typu A u dorosłych w 1976 roku. Po raz pierwszy została zastosowana w Niemczech Zachodnich w 1966 roku. Amantadyna została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w październiku 1968 roku jako środek profilaktyczny przeciwko grypie azjatyckiej (H2N2) i otrzymał zgodę na profilaktyczne stosowanie grypy typu A w 1976 roku.

Podczas epidemii grypy typu A w 1980 r. zgłoszono pierwsze wirusy grypy odporne na amantadynę. Częstość występowania oporności na amantadynę wśród wirusów grypy A ( H3N2 ) z 1991 i 1995 wynosiła zaledwie 0,8%. W 2004 roku częstotliwość oporu wzrosła do 12,3%. Rok później opór znacznie wzrósł do 96%, 72% i 14,5% odpowiednio w Chinach, Korei Południowej i Stanach Zjednoczonych. Do 2006 roku 90,6% szczepów H3N2 i 15,6% H1N1 było opornych na amantadynę. Stwierdzono, że większość izolatów H3N2 opornych na amantadynę (98,2%) zawiera mutację S31N w domenie transbłonowej M2, która nadaje oporność na amantadynę. Obecnie wśród krążących wirusów grypy A odporność na adamantan jest wysoka. Dlatego nie są już zalecane do leczenia grypy A.

Choroba Parkinsona

Przypadkowe odkrycie w 1969 r. skłoniło do badań nad skutecznością amantadyny w leczeniu objawów choroby Parkinsona . Kobiecie z chorobą Parkinsona przepisano amantadynę w celu leczenia zakażenia grypą i zgłosiła poprawę sztywności koła zębatego i drżenia. Poinformowała również, że jej objawy pogorszyły się po zakończeniu kuracji amantadyną. Opublikowany opis przypadku nie został początkowo potwierdzony żadnymi innymi przypadkami w literaturze medycznej lub danymi producenta. Zespół naukowców przyjrzał się grupie dziesięciu pacjentów z chorobą Parkinsona i podał im amantadynę. Siedmiu z dziesięciu pacjentów wykazało poprawę, co było przekonującym dowodem na potrzebę przeprowadzenia badania klinicznego, które obejmowało 163 pacjentów z chorobą Parkinsona, a 66% doświadczyło subiektywnego lub obiektywnego zmniejszenia objawów przy maksymalnej dawce dobowej 200 mg. Dodatkowe badania obserwowały pacjentów przez dłuższy czas iw różnych kombinacjach leków neurologicznych. Stwierdzono, że jest to bezpieczny lek, który może być stosowany przez długi czas z niewielkimi skutkami ubocznymi w monoterapii lub w połączeniu z L-dopą lub lekami antycholinergicznymi. Do kwietnia 1973 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła amantadynę do stosowania w leczeniu choroby Parkinsona.

W 2017 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła stosowanie amantadyny w preparacie o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu dyskinezy , niepożądanego działania lewodopy u osób z chorobą Parkinsona.

Nadużycia weterynaryjne

W 2005 roku chińscy hodowcy drobiu używali amantadyny do ochrony ptaków przed ptasią grypą . W krajach zachodnich i zgodnie z międzynarodowymi przepisami dotyczącymi zwierząt hodowlanych amantadyna jest dopuszczona do stosowania tylko u ludzi. Szacuje się, że kurczaki w Chinach otrzymały 2,6 miliarda dawek amantadyny. Szczepy ptasiej grypy ( H5N1 ) w Chinach i południowo-wschodniej Azji są obecnie oporne na amantadynę, chociaż szczepy krążące gdzie indziej nadal wydają się wrażliwe. Jeśli szczepy wirusa oporne na amantadynę rozprzestrzenią się, leki z wyboru w przypadku epidemii ptasiej grypy będą prawdopodobnie ograniczone do inhibitorów neuraminidazy oseltamiwiru i zanamiwiru, które blokują działanie enzymu neuraminidazy wirusowej na powierzchni cząstek wirusa grypy. Jednakże wzrasta częstość występowania oporności na oseltamiwir w krążących szczepach wirusa grypy (np. H1N1 ), co wskazuje na potrzebę nowych terapii przeciwgrypowych.

We wrześniu 2015 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków ogłosiła wycofanie przysmaków dla psów Dingo Chip Twists „Kurczak w środku”, ponieważ produkt może być skażony amantadyną.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki