Przeciwdrgawkowy - Anticonvulsant
| Przeciwdrgawkowy | |
|---|---|
| Klasa leków | |
| Identyfikatory klas | |
| Synonimy | Leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwpadaczkowe |
| Posługiwać się | Padaczka |
| Kod ATC | N03 |
| Cel biologiczny | Mózg |
| W Wikidanych | |
Leki przeciwdrgawkowe (bardziej znane jako leki przeciwpadaczkowe lub ostatnio jako leki przeciwpadaczkowe ) stanowią zróżnicowaną grupę środków farmakologicznych stosowanych w leczeniu napadów padaczkowych . Leki przeciwdrgawkowe są również coraz częściej stosowane w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej i zaburzenia osobowości typu borderline , ponieważ wiele z nich wydaje się działać jako stabilizatory nastroju oraz w leczeniu bólu neuropatycznego . Leki przeciwdrgawkowe tłumią nadmierne szybkie wypalanie neuronów podczas napadów padaczkowych. Leki przeciwdrgawkowe zapobiegają również rozprzestrzenianiu się napadu w mózgu. Wczesne leczenie napadów noworodkowych może pomóc w przyszłości. „Noworodki, u których występują napady padaczkowe, powinny otrzymać wczesne leczenie, aby zminimalizować śmiertelność i niepełnosprawność”. Zmniejszy się śmiertelność, a także stany zagrażające życiu, jakie te napady mogą mieć u niemowląt. „Jeśli chodzi o potencjalnie toksyczny wpływ LPP na rozwój mózgu oraz świadomość, że drgawki u noworodków są często kontrolowane w ciągu kilku dni po rozpoczęciu leczenia, uzasadniają krótszy czas trwania leczenia”. AED oznacza lek przeciwpadaczkowy i chociaż może mieć negatywny wpływ na niemowlę, nadal jest najskuteczniejszy w leczeniu napadów u noworodków. Leki te pomagają kontrolować napady i je zatrzymać. Nie są lekarstwem na napady, ale mają pozytywne skutki.
Konwencjonalne leki przeciwpadaczkowe mogą blokować kanały sodowe lub wzmacniać działanie kwasu γ-aminomasłowego ( GABA ). Kilka leków przeciwpadaczkowych ma wielorakie lub niepewne mechanizmy działania. Obok kanałów sodowych bramkowanych napięciem i komponentów układu GABA ich celów należą GABA A , receptory transporter GAT-1 GABA i GABA transaminazy . Dodatkowe cele obejmują kanały wapniowe bramkowane napięciem , SV2A i α2δ. Blokując kanały sodowe lub wapniowe, leki przeciwpadaczkowe zmniejszają uwalnianie pobudzającego glutaminianu , którego uwalnianie uważa się za podwyższone w padaczce, ale także GABA. Jest to prawdopodobnie efekt uboczny lub nawet faktyczny mechanizm działania niektórych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ sam GABA może, bezpośrednio lub pośrednio, działać prokonwulsyjnie. Innym potencjalnym celem leków przeciwpadaczkowych jest receptor alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów .
Niektóre leki przeciwdrgawkowe wykazały działanie przeciwpadaczkowe w zwierzęcych modelach padaczki. Oznacza to, że albo zapobiegają rozwojowi padaczki, albo mogą zatrzymać lub odwrócić progresję padaczki. Jednak w badaniach na ludziach nie wykazano żadnego leku zapobiegającego epileptogenezie (rozwojowi padaczki u osób z grupy ryzyka, na przykład po urazie głowy ).
Terminologia
Leki przeciwdrgawkowe są dokładniej nazywane lekami przeciwpadaczkowymi (w skrócie „LPP”) i są często określane jako leki przeciwpadaczkowe, ponieważ zapewniają jedynie leczenie objawowe i nie wykazano, że zmieniają przebieg padaczki.
Aprobata
Typową metodą uzyskania aprobaty dla leku jest wykazanie, że jest on skuteczny w porównaniu z placebo lub, że jest skuteczniejszy niż istniejący lek. W monoterapii (gdzie przyjmuje się tylko jeden lek) większość uważa za nieetyczne przeprowadzanie próby z placebo na nowym leku o niepewnej skuteczności. Dzieje się tak, ponieważ nieleczona padaczka naraża pacjenta na znaczne ryzyko śmierci. Dlatego prawie wszystkie nowe leki na padaczkę są początkowo zatwierdzane tylko jako terapie wspomagające (dodatkowe). Pacjenci, których padaczka jest obecnie niekontrolowana przez ich leki (tj. jest oporna na leczenie) są wybierani w celu sprawdzenia, czy uzupełnienie leku nowym lekiem prowadzi do poprawy kontroli napadów. Każde zmniejszenie częstości napadów porównuje się z placebo. Brak wyższości nad istniejącym leczeniem w połączeniu z brakiem badań kontrolowanych placebo oznacza, że niewiele nowoczesnych leków zostało zatwierdzonych przez FDA jako początkowa monoterapia. W przeciwieństwie do tego Europa wymaga jedynie równoważności z istniejącymi metodami leczenia i zatwierdziła znacznie więcej. Pomimo braku aprobaty FDA, Amerykańska Akademia Neurologii i Amerykańskie Towarzystwo Padaczkowe nadal zalecają kilka z tych nowych leków jako początkową monoterapię.
Leki
Na poniższej liście daty w nawiasach to najwcześniejsze zatwierdzone użycie leku.
Aldehydy
- Paraldehyd (1882). Jeden z pierwszych leków przeciwdrgawkowych. Jest nadal stosowany w leczeniu stanu padaczkowego , szczególnie tam, gdzie nie ma sprzętu do resuscytacji .
Aromatyczne alkohole allilowe
- Styrypentol (2007). Wskazany w leczeniu zespołu Dravet .
Barbiturany
Barbiturany to leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) , dzięki czemu wywołują szerokie spektrum działania, od łagodnej sedacji po znieczulenie . Do leków przeciwdrgawkowych zalicza się :
- Fenobarbital (1912). Zobacz także pokrewny lek prymidon .
- Metylofenobarbital (1935). Znany jako mefobarbital w USA. Nie jest już sprzedawany w Wielkiej Brytanii.
- Barbeksaklon (1982). Dostępne tylko w niektórych krajach europejskich.
Fenobarbital był głównym lekiem przeciwdrgawkowym od 1912 do czasu wynalezienia fenytoiny w 1938. Obecnie fenobarbital jest rzadko stosowany w leczeniu padaczki u nowych pacjentów, ponieważ istnieją inne skuteczne leki, które słabiej działają uspokajająco. Wstrzyknięcie fenobarbitalu sodu może być stosowane w celu powstrzymania ostrych drgawek lub stanu padaczkowego , ale najpierw stosuje się benzodiazepiny, takie jak lorazepam , diazepam lub midazolam . Inne barbiturany działają przeciwdrgawkowo tylko w dawkach znieczulających .
Benzodiazepiny
Benzodiazepiny to klasa leków o właściwościach nasennych , przeciwlękowych , przeciwdrgawkowych, amnestycznych i rozluźniających mięśnie . Benzodiazepiny działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Względna siła każdej z tych właściwości w danej benzodiazepinie jest bardzo zróżnicowana i wpływa na wskazania, dla których jest przepisana. Długotrwałe stosowanie może być problematyczne ze względu na rozwój tolerancji na działanie przeciwdrgawkowe i uzależnienie . Spośród wielu leków z tej klasy tylko kilka jest stosowanych w leczeniu padaczki:
- Klobazam (1979). W szczególności stosowany krótkoterminowo w okolicach menstruacji u kobiet z padaczką katameniczną .
- Klonazepam (1974).
- Klorazepat (1972).
Następujące benzodiazepiny są stosowane w leczeniu stanu padaczkowego :
- Diazepam (1963). Może być podawany doodbytniczo przez przeszkolonych opiekunów.
- Midazolam (nie dotyczy). Coraz częściej stosowany jako alternatywa dla diazepamu. Ten rozpuszczalny w wodzie lek jest wstrzykiwany do jamy ustnej, ale nie jest połykany. Jest szybko wchłaniany przez błonę śluzową policzka .
- Lorazepam (1972). Podany przez zastrzyk w szpitalu.
Nitrazepam , temazepam , a zwłaszcza nimetazepam są silnymi środkami przeciwdrgawkowymi, jednak ich stosowanie jest rzadkie ze względu na częstsze występowanie skutków ubocznych oraz silne właściwości uspokajające i upośledzające motorykę.
Bromki
- Bromek potasu (1857). Najwcześniejsze skuteczne leczenie padaczki. Nie byłoby lepszego leku do fenobarbitalu w 1912 roku. Jest on nadal stosowany jako lek przeciwdrgawkowy dla psów i kotów.
Karbaminiany
- Felbamat (1993). Stosowanie tego skutecznego środka przeciwdrgawkowego zostało poważnie ograniczone ze względu na rzadkie, ale zagrażające życiu skutki uboczne.
Karboksyamidy
Poniżej znajdują się karboksyamidy:
- Karbamazepina (1963). Popularny lek przeciwdrgawkowy dostępny w postaciach generycznych.
- Okskarbazepina (1990). Pochodna karbamazepiny, która ma podobną skuteczność, ale jest lepiej tolerowana i jest również dostępna ogólnie.
- Octan eslikarbazepiny (2009).
Kwasy tłuszczowe
Oto kwasy tłuszczowe:
- W walproiniany - kwas walproinowy , walproinian sodu , i diwalproeks sodu, (1967).
- Wigabatryna (1989).
- Progabida (1987).
- Tiagabina (1996).
Wigabatryna i progabid są również analogami GABA.
Pochodne fruktozy
- Topiramat (1995).
Hydantoiny
Oto hydantoiny:
- Etotoina (1957).
- Fenytoina (1938).
- Mefenytoina .
- Fosfenytoina (1996).
Oksazolidynodiony
Oto oksazolidynodiony:
- Parametadion .
- Trimetadion (1946).
- Etadion .
Propioniany
- Beklamid .
Pirymidynodiony
- Primidon (1952).
Pirolidyny
- Brywaracetam (2016).
- Etiracetam .
- Lewetyracetam (1999).
- Seletacetam .
sukcynoimidy
Poniżej znajdują się sukcynoimidy:
- Etosuksymid (1955).
- Fensuksymid .
- Mesuksymid .
Sulfonamidy
- Acetazolamid (1953).
- Sultiam .
- Metazolamid .
- Zonisamid (2000).
Triazyny
- Lamotrygina (1990).
Urea
Walproilamidy
- Walpromid .
- Walnoctamid .
Inne
- Perampanel .
- Styrypentol .
- Pirydoksyna (1939).
Niefarmaceutyczne leki przeciwdrgawkowe
Ketogeniczna dieta i stymulacja nerwu błędnego są alternatywne metody leczenia padaczki bez zaangażowania środków farmaceutycznych. Jednak oba z nich mogą powodować poważne negatywne skutki. Niekorzystne skutki stymulacji nerwu błędnego są poważniejsze, a jej skuteczność jest wątpliwa w porównaniu z lekami lub dietą ketogeniczną.
Wytyczne dotyczące leczenia
Według wytycznych przez American Academy of Neurology i amerykańskiej Epilepsy Society , oparte głównie na głównym artykule przeglądowym w 2004 roku, u pacjentów z nowo rozpoznaną padaczką, którzy wymagają leczenia może być wszczęte na standardowe leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina , fenytoina , kwas walproinowy / walproinian semisodium , fenobarbital lub nowsze leki przeciwdrgawkowe gabapentyna , lamotrygina , okskarbazepina lub topiramat . Wybór leków przeciwdrgawkowych zależy od indywidualnych cech pacjenta. Zarówno nowsze, jak i starsze leki są na ogół równie skuteczne w przypadku nowych przypadków padaczki. Nowsze leki mają zwykle mniej skutków ubocznych. W przypadku nowo zdiagnozowanych napadów częściowych lub mieszanych istnieją dowody na stosowanie gabapentyny, lamotryginy, okskarbazepiny lub topiramatu w monoterapii . Lamotryginę można włączyć do opcji dla dzieci z nowo rozpoznanymi napadami nieświadomości .
Historia
Pierwszym lekiem przeciwdrgawkowym był bromek , zasugerowany w 1857 roku przez brytyjskiego ginekologa Charlesa Lococka, który stosował go w leczeniu kobiet z „padaczką histeryczną” (prawdopodobnie padaczką katameniczną ). Bromki są skuteczne w leczeniu epilepsji, a także powodują impotencję , co nie jest związane z ich działaniem przeciwpadaczkowym. Bromek również cierpiał z powodu sposobu, w jaki wpływał na zachowanie, wprowadzając ideę „osobowości padaczkowej”, która w rzeczywistości była wynikiem przyjmowania leków. Fenobarbital został po raz pierwszy użyty w 1912 roku ze względu na jego właściwości uspokajające i przeciwpadaczkowe. W latach 30. XX wieku Tracy Putnam i H. Houston Merritt stworzyli modele zwierzęce w badaniach nad padaczką, co doprowadziło do opracowania fenytoiny , która miała wyraźną przewagę polegającą na leczeniu napadów padaczkowych mniejszą sedacją. W latach siedemdziesiątych inicjatywa National Institutes of Health , Anticonvulsant Screening Program, kierowana przez J. Kiffin Penry, posłużyła jako mechanizm przyciągania zainteresowania i zdolności firm farmaceutycznych w opracowywaniu nowych leków przeciwdrgawkowych.
Historia zatwierdzeń marketingowych
W poniższej tabeli wymieniono leki przeciwdrgawkowe wraz z datą ich wprowadzenia do obrotu w USA, Wielkiej Brytanii i Francji. Dane dla Wielkiej Brytanii i Francji są niekompletne. W ostatnich latach Europejska Agencja Leków zatwierdziła leki w całej Unii Europejskiej . Niektóre leki nie są już sprzedawane.
| Narkotyk | Marka | nas | Wielka Brytania | Francja |
|---|---|---|---|---|
| acetazolamid | Diamox | 27 lipca 1953 | 1988 | |
| brywaracetam | Brywiakt | 18 lutego 2016 | ||
| karbamazepina | Tegretol | 15 lipca 1974 r | 1965 | 1963 |
| cenobamat | Xcopri | 21 listopada 2019 | ||
| klobazam | Onfi/Fryzja | 21 października 2011 | 1979 | |
| klonazepam | Klonopin/Rivotril | 4 czerwca 1975 | 1974 | |
| diazepam | Valium | 15 listopada 1963 | ||
| sól sodowa diwalproeksu | Depakote | 10 marca 1983 | ||
| eslikarbazepina | Aptiom | 11 sierpnia 2013 | ||
| etosuksymid | Zarontin | 2 listopada 1960 | 1955 | 1962 |
| etotoina | Peganon | 22 kwietnia 1957 | ||
| ewerolimus | Afinitor/Votubia | 30 stycznia 2009 | ||
| felbamat | Felbatol | 29 lipca 1993 | ||
| fosfenytoina | Cerebyx | 5 sierpnia 1996 r. | ||
| gabapentyna | Neurontyna | 30 grudnia 1993 | maj 1993 | Październik 1994 |
| lakozamid | Vimpat | 28 października 2008 | ||
| lamotrygina | Lamictal | 27 grudnia 1994 | Październik 1991 | maj 1995 |
| lewetyracetam | Keppra | 30 listopada 1999 | 29 września 2000 r. | 29 września 2000 r. |
| mefenytoina | Mesantoina | 23 października 1946 | ||
| metarbital | Gemonil | 1952 | ||
| metsuksymid | Celontin | 8 lutego 1957 | ||
| metazolamid | Neptazane | 26 stycznia 1959 | ||
| okskarbazepina | Trileptal | 14 stycznia 2000 r. | 2000 | |
| fenobarbital | 1912 | 1920 | ||
| fenytoina | Dilantin/Epanutin | 1938 | 1938 | 1941 |
| piracetam | Nootropil | Potrzebne dane | ||
| fensuksymid | Milontin | 1953 | ||
| pregabalina | Lyrica | 30 grudnia 2004 r. | 6 lipca 2004 r. | 6 lipca 2004 r. |
| prymidon | Myzolina | 8 marca 1954 | 1952 | 1953 |
| rufinamid | Banzel/Inovelon | 14 listopada 2008 | ||
| walproinian sodu | Epilim | grudzień 1977 | Czerwiec 1967 | |
| styrypentol | Diacomit | 20 sierpnia 2018 | Styczeń 2007 | Styczeń 2007 |
| tiagabina | Gabitril | 30 września 1997 r. | 1998 | Listopad 1997 |
| topiramat | Topamax | 24 grudnia 1996 r. | 1995 | |
| trimetadion | Tridione | 25 stycznia 1946 r | ||
| kwas walproinowy | Depaken/Convulex | 28 lutego 1978 | 1993 | |
| wigabatryna | Sabril | 21 sierpnia 2009 | 1989 | |
| zonisamid | Zonegran | 27 marca 2000 r. | 10 marca 2005 r. | 10 marca 2005 r. |
Ciąża
W czasie ciąży zaburzony jest metabolizm kilku leków przeciwdrgawkowych. Może wystąpić zwiększenie klirensu i wynikające z tego zmniejszenie stężenia we krwi lamotryginy, fenytoiny i, w mniejszym stopniu, karbamazepiny oraz prawdopodobnie zmniejszenie stężenia lewetyracetamu i aktywnego metabolitu okskarbazepiny, pochodnej monohydroksylowej. Dlatego te leki powinny być monitorowane podczas stosowania w ciąży.
Wiele z powszechnie stosowanych leków, takich jak walproinian, fenytoina, karbamazepina, fenobarbitol, gabapentyna, powoduje zwiększone ryzyko wad wrodzonych . Spośród leków przeciwdrgawkowych lewetyracetam i lamotrygina wydają się wiązać z najmniejszym ryzykiem wad wrodzonych. Uważa się, że ryzyko nieleczonej padaczki jest większe niż ryzyko działań niepożądanych powodowanych przez te leki, co wymaga kontynuacji leczenia przeciwpadaczkowego.
Kwas walproinowy i jego pochodne, takie jak walproinian sodu i sól sodowa diwalproeksu , powodują deficyt poznawczy u dziecka, przy czym zwiększona dawka powoduje obniżenie współczynnika inteligencji . Z drugiej strony, dowody dotyczące karbamazepiny są sprzeczne, jeśli chodzi o jakiekolwiek zwiększone ryzyko wrodzonych anomalii fizycznych lub zaburzeń neurorozwojowych w wyniku ekspozycji wewnątrzmacicznej. Podobnie dzieci narażone w macicy na lamotryginę lub fenytoinę nie wydają się różnić w swoich umiejętnościach w porównaniu z tymi, które były narażone na karbamazepinę.
Nie ma wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy noworodki kobiet z padaczką przyjmujących leki przeciwdrgawkowe mają znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia choroby krwotocznej noworodka .
Jeśli chodzi o karmienie piersią , niektóre leki przeciwdrgawkowe , w tym prymidon i lewetyracetam , prawdopodobnie przenikają do mleka matki w klinicznie istotnych ilościach. Z drugiej strony walproinian, fenobarbital, fenytoina i karbamazepina prawdopodobnie nie przenikają do mleka matki w klinicznie istotnych ilościach.
Dane z badań przeprowadzonych na kobietach przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z przyczyn niepadaczkowych, w tym depresji i choroby afektywnej dwubiegunowej, wskazują, że przyjmowanie dużych dawek leków w pierwszym trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko wad wrodzonych.
Planowanie ciąży jest badane jako metoda, która może zmniejszyć ryzyko możliwych wad wrodzonych. Ponieważ pierwszy trymestr jest okresem najbardziej podatnym na rozwój płodu, zaplanowanie rutynowej dawki leku przeciwpadaczkowego, która jest bezpieczniejsza w pierwszym trymestrze, może być korzystne w zapobieganiu powikłaniom ciąży.
W modelach zwierzęcych wykazano, że kilka leków przeciwdrgawkowych indukuje apoptozę neuronów w rozwijającym się mózgu.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Aktywność przeciwpadaczkowa nowych podstawionych pochodnych fluorotiazolu autorstwa Devid Chutia, RGUHS
Zewnętrzne linki
- eMedicine: leki przeciwpadaczkowe: przegląd
- NINDS: Program badań przesiewowych przeciwdrgawkowych
- Stosowanie leków przeciwdrgawkowych w farmakoterapii astmy oskrzelowej
- MDNG: leki przeciwdrgawkowe i zdrowie kości
- Miami Children's Brain Institute – Leki przeciwdrgawkowe
- Odniesienie do leków na padaczkę zatwierdzonych przez FDA
- Działanie na epilepsję: brytyjska lista leków przeciwpadaczkowych