Arypiprazol - Aripiprazole

Arypiprazol
Wzór strukturalny arypiprazolu
Model kulkowo-kijowy cząsteczki arypiprazolu
Dane kliniczne
Wymowa / ˌ R ɪ P ɪ P r ə z l /
AIR -i- PIP -rə-zohl
Abilify / ə b ɪ l ɪ f /
ə- BIL -l-fy
Nazwy handlowe Abilify, Aristada, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a603012
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie ( tabletki , tabletki do rozpuszczania , roztwór ); Komunikator internetowy (w tym magazyn )
Klasa leków Atypowy lek przeciwpsychotyczny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 87%
Wiązanie białek >99%
Metabolizm Wątroba (głównie przez CYP3A4 i 2D6 )
Okres półtrwania eliminacji 75 godzin (aktywny metabolit to 94 godziny)
Wydalanie Nerka (27%; <1% bez zmian), Kał (60%; 18% bez zmian)
Identyfikatory
  • 7-{4-[4-(2,3-Dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy}-3,4-dihydrochinolin-2( 1H )-on
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.112.532 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2
Masa cząsteczkowa 448,39  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • Clc4cccc(N3CCN(CCCCOc2ccc1c(NC(=O)CC1)c2)CC3)c4Cl
  • InChI=1S/C23H27Cl2N3O2/c24-19-4-3-5-21(23(19)25)28-13-11-27(12-14-28)10-1-2-15-30-18- 8-6-17-7-9-22(29)26-20(17)16-18/h3-6,8,16H,1-2,7,9-15H2,(H,26,29) sprawdzaćTak
  • Klucz:CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Aripiprazol , sprzedawany między innymi pod markami Abilify i Aristada , jest nietypowym lekiem przeciwpsychotycznym . Stosowany jest przede wszystkim w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej . Inne zastosowania to jako dodatku na leczenie w główne zaburzenie depresyjne , zaburzenia tikowe i podrażnienia związane z autyzmem . Jest przyjmowany doustnie lub wstrzykiwany do mięśnia . Przegląd Cochrane znalazł dowody na skuteczność w leczeniu schizofrenii.

U dorosłych działania niepożądane z częstością większą niż 10% obejmują przyrost masy ciała, ból głowy, akatyzję , bezsenność i skutki żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i zaparcia oraz zawroty głowy. Skutki uboczne u dzieci są podobne i obejmują senność, zwiększony apetyt i zatkany nos. Może również wystąpić silne pragnienie hazardu, objadania się, robienia zakupów i angażowania się w aktywność seksualną.

Częste działania niepożądane to wymioty, zaparcia, senność, zawroty głowy, przyrost masy ciała i zaburzenia ruchu . Poważne działania niepożądane mogą obejmować złośliwy zespół neuroleptyczny , późną dyskinezę i anafilaksję . Nie jest zalecany dla osób starszych z psychozą związaną z otępieniem ze względu na zwiększone ryzyko zgonu. W ciąży istnieją dowody na to, że dziecko może zaszkodzić. Nie jest zalecany u kobiet karmiących piersią . Nie został dobrze zbadany u osób poniżej 18 roku życia. Dokładny sposób działania nie jest do końca jasny, ale może obejmować wpływ na dopaminę i serotoninę .

Arypiprazol został zatwierdzony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2002 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2018 roku był to 101. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 7  milionami recept. Aripiprazol został odkryty w 1988 roku przez naukowców z japońskiej firmy Otsuka Pharmaceutical .

Zastosowania medyczne

Arypiprazol jest stosowany przede wszystkim w leczeniu schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej .

Schizofrenia

Wytyczne NICE dotyczące leczenia psychozy i schizofrenii u dzieci i młodzieży z 2016 r. zaleciły arypiprazol jako lek drugiego rzutu po risperidonie u osób w wieku od 15 do 17 lat, u których wystąpiło ostre zaostrzenie lub nawrót psychozy lub schizofrenii. Przegląd NICE dotyczący preparatu depot z 2014 r. wykazał, że może on odgrywać rolę w leczeniu jako alternatywa dla innych preparatów depot leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji dla osób, które mają problemy z przyjmowaniem leków zgodnie z zaleceniami lub które je preferują.

Przegląd Cochrane z 2014 r. porównujący arypiprazol i inne atypowe leki przeciwpsychotyczne wykazał, że trudno jest określić różnice, ponieważ jakość danych jest niska. W przeglądzie Cochrane z 2011 r. porównującym arypiprazol z placebo stwierdzono, że wysokie wskaźniki rezygnacji w badaniach klinicznych oraz brak danych dotyczących wyników dotyczących ogólnego funkcjonowania, zachowania, śmiertelności, wyników ekonomicznych lub funkcjonowania poznawczego utrudniają ostateczne stwierdzenie, że arypiprazol jest przydatny w profilaktyce nawrotu. W przeglądzie Cochrane znaleziono tylko dowody niskiej jakości dotyczące skuteczności w leczeniu schizofrenii. W związku z tym część jej metodologii dotyczącej jakości dowodów opiera się na liczbie kwalifikowanych badań.

Przegląd z 2013 r. wykazał, że pod względem skuteczności mieści się ona w średnim zakresie 15 leków przeciwpsychotycznych, w przybliżeniu tak samo skuteczna jak haloperidol i kwetiapina i nieco bardziej skuteczna niż zyprazydon , chlorpromazyna i asenapina , przy lepszej tolerancji w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi (4 miejsce pod względem masy ciała). zysk, 5. najlepszy dla objawów pozapiramidowych , najlepiej dla prolaktyny elewacji, 2. najlepszy dla QTc przedłużenia, i 5 najlepiej do sedacji). Autorzy doszli do wniosku, że w przypadku ostrych epizodów psychotycznych arypiprazol przynosi korzyści w niektórych aspektach choroby.

W 2013 r. Światowa Federacja Towarzystw Psychiatrii Biologicznej zaleciła arypiprazol w leczeniu ostrych zaostrzeń schizofrenii jako zalecenie stopnia 1 i poziom dowodów A.

Brytyjskie Stowarzyszenie Psychofarmakologii podobnie zaleca, aby wszystkie osoby zgłaszające się z psychozą były leczone lekami przeciwpsychotycznymi i aby takie leczenie było kontynuowane przez co najmniej 1–2 lata, ponieważ „Nie ma wątpliwości, że odstawienie leków przeciwpsychotycznych jest silnie związane z nawrotem w tym okresie ”. W wytycznych zauważono ponadto, że „rozpoznana schizofrenia wymaga ciągłego utrzymywania dawek leków przeciwpsychotycznych w zalecanym zakresie (poziom dowodów A)”.

British Association for Psychopharmacology i World Federation of Societies for Biological Psychiatry sugerują, że istnieje niewielka różnica w skuteczności leków przeciwpsychotycznych w zapobieganiu nawrotom i zalecają wybór konkretnego leku przeciwpsychotycznego w oparciu o preferencje każdej osoby i profil skutków ubocznych. Ta ostatnia grupa zaleca przejście na arypiprazol w przypadku wystąpienia nadmiernego przyrostu masy ciała podczas leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Arypiprazol jest skuteczny w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych choroby afektywnej dwubiegunowej u dorosłych, dzieci i młodzieży. Stosowany jako terapia podtrzymująca, jest przydatny w zapobieganiu epizodom maniakalnym, ale nie jest przydatny w depresji dwubiegunowej. Dlatego często stosuje się go w połączeniu z dodatkowym stabilizatorem nastroju ; jednak jednoczesne podawanie ze stabilizatorem nastroju zwiększa ryzyko pozapiramidowych skutków ubocznych.

Poważna depresja

Arypiprazol jest skutecznym leczeniem dodatkowym w przypadku poważnych zaburzeń depresyjnych; jednak występuje większy odsetek skutków ubocznych, takich jak przybieranie na wadze i zaburzenia ruchu . Ogólna korzyść jest niewielka do umiarkowanej i wydaje się, że jej stosowanie nie poprawia jakości życia ani funkcjonowania. Arypiprazol może wchodzić w interakcje z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi, zwłaszcza z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Istnieją interakcje z fluoksetyną i paroksetyną oraz mniejsze interakcje z sertraliną , escitalopramem , citalopramem i fluwoksaminą , które hamują CYP2D6 , którego substratem jest arypiprazol . Inhibitory CYP2D6 zwiększają stężenie arypiprazolu do 2-3 razy w stosunku do normalnego poziomu.

Autyzm

Dane krótkoterminowe (8 tygodni) wykazują zmniejszoną drażliwość, nadpobudliwość, niewłaściwą mowę i stereotypię , ale brak zmian w zachowaniach ospałych. Działania niepożądane obejmują przyrost masy ciała, senność, ślinotok i drżenie. Sugeruje się, że dzieci i młodzież muszą być regularnie monitorowane podczas przyjmowania tego leku, aby ocenić, czy ta opcja leczenia jest nadal skuteczna po długotrwałym stosowaniu i zauważyć, czy działania niepożądane nasilają się. Potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć, czy ten lek jest pomocny dla dzieci po długotrwałym stosowaniu.

Zaburzenia tikowe

Arypiprazol jest zarejestrowany do leczenia zespołu Tourette'a . Jest skuteczna, bezpieczna i dobrze tolerowana do tego zastosowania na podstawie przeglądów systematycznych i metaanaliz .

Nerwica natręctw

W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z 2014 r. stwierdzono, że terapia dodana z niską dawką arypiprazolu jest skutecznym leczeniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD), które nie poprawia się za pomocą samych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Wniosek oparto na wynikach dwóch stosunkowo małych, krótkoterminowych badań, z których każde wykazywało złagodzenie objawów. Risperidon , inny lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji , wydaje się mieć przewagę nad arypiprazolem w tym wskazaniu i jest zalecany przez wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego z 2007 roku . Jednak arypiprazol jest ostrożnie zalecany w przeglądzie z 2017 r. dotyczącym leków przeciwpsychotycznych na OCD. Arypiprazol nie jest obecnie zatwierdzony do leczenia OCD, a zamiast tego jest stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi w tym wskazaniu.

Niekorzystne skutki

U dorosłych działania niepożądane z częstością większą niż 10% obejmują przyrost masy ciała, ból głowy, akatyzję , bezsenność i skutki żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i zaparcia oraz zawroty głowy. Skutki uboczne u dzieci są podobne i obejmują senność, zwiększony apetyt i zatkany nos. Może również wystąpić silne pragnienie hazardu, objadania się, robienia zakupów i angażowania się w aktywność seksualną.

Mogą wystąpić niekontrolowane ruchy, takie jak niepokój, drżenie i sztywność mięśni.

Zaprzestanie

British National Formulary zaleca stopniowe wycofywanie po odstawieniu leków przeciwpsychotycznych , aby uniknąć ostrego zespołu odstawienia leku lub gwałtowny nawrót choroby. Objawy odstawienia często obejmują nudności, wymioty i utratę apetytu. Inne objawy mogą obejmować niepokój, zwiększone pocenie się i problemy ze snem. Rzadziej może pojawić się uczucie wirowania świata, drętwienie lub bóle mięśni. Objawy zazwyczaj ustępują po krótkim czasie.

Istnieją wstępne dowody na to, że odstawienie leków przeciwpsychotycznych może skutkować psychozą. Może to również spowodować nawrót leczonego stanu. Rzadko po odstawieniu leku mogą wystąpić dyskinezy późne.

Przedawkować

Dzieci lub dorośli po spożyciu ostrego przedawkowania zwykle przejawiali depresję ośrodkowego układu nerwowego, od łagodnej sedacji do śpiączki; stężenia arypiprazolu i dehydroarypiprazolu w surowicy u tych osób były nawet 3-4-krotnie większe niż normalne stężenia terapeutyczne; od 2008 r. nie odnotowano żadnych zgonów.

Interakcje

Arypiprazol jest substratem CYP2D6 i CYP3A4 . Wiadomo, że równoczesne podawanie z lekami, które hamują (np. paroksetyna , fluoksetyna ) lub indukują (np. karbamazepina ) te enzymy metaboliczne, odpowiednio zwiększają i zmniejszają stężenie arypiprazolu w osoczu.

Środki ostrożności należy podjąć u osób z ustaloną diagnozą cukrzycy, które rozpoczynają leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wraz z innymi lekami wpływającymi na poziom cukru we krwi i należy je regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Płynna postać (roztwór doustny) tego leku może zawierać do 15 gramów cukru na dawkę.

Tradycyjnie uważa się, że leki przeciwpsychotyczne, takie jak arypiprazol i leki pobudzające, takie jak amfetamina , mają działanie przeciwstawne do ich wpływu na receptory dopaminy: uważa się, że środki pobudzające zwiększają poziom dopaminy w szczelinie synaptycznej , podczas gdy leki przeciwpsychotyczne zmniejszają dopaminę. Jednak zbytnim uproszczeniem jest określenie interakcji jako takiej, ze względu na odmienne działanie leków przeciwpsychotycznych i stymulantów w różnych częściach mózgu, a także wpływ leków przeciwpsychotycznych na receptory niedopaminergiczne. Ta interakcja często występuje w przypadku współistniejącego zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (w przypadku którego często przepisywane są środki pobudzające) i pozarejestracyjnego leczenia agresji lekami przeciwpsychotycznymi. Istnieją doniesienia, że ​​arypiprazol zapewnia pewne korzyści w zakresie poprawy funkcjonowania poznawczego u osób z ADHD bez innych współistniejących chorób psychicznych, chociaż wyniki są kwestionowane. Skojarzenie leków przeciwpsychotycznych, takich jak arypiprazol, z stymulantami nie powinno być uważane za bezwzględne przeciwwskazanie.

Farmakologia

Farmakodynamika

Arypiprazol
Strona K i (nM) Akcja Ref
SERT 98–1080 Bloker
INTERNET 2090 Bloker
DAT 3220 Bloker
5-HT 1A 1,7–5,6 Częściowy agonista
5-HT 1B 830 NS
5-HT 1D 68 NS
5-HT 1E 8000 NS
5-HT 2A 3,4–35 Antagonista
5-HT 2B 0,11-0,36 Odwrotny agonista
5-HT 2C 15–180 Częściowy agonista
5-HT 3 628 NS
5-HT 5A 1240 NS
5-HT 6 214–786 Antagonista
5-HT 7 9,6–39 Antagonista
α 1A 25,9 NS
α 1B 34,4 NS
α 2A 74,3 NS
α 2B 102 NS
α 2C 37,9 NS
β 1 141 NS
β 2 163 NS
D 1 265-1170 NS
D 2 0,34 Częściowy agonista
D 2L 0,74–0,9 Częściowy agonista
D 3 0,8–9,7 Częściowy agonista
D 4 44-514 Częściowy agonista
D 5 95–2590 NS
H 1 27,9–61 NS
H 2 >10 000 NS
H 3 224 NS
H 4 >10 000 NS
M 1 6780 NS
M 2 3,510 NS
M 3 4680 NS
M 4 1520 NS
M 5 2330 NS
NMDA
( PCP )
4001 Antagonista
Wartości to K i (nM). Im mniejsza wartość, tym silniej lek wiąże się z miejscem. Wszystkie dane są dla ludzkiego sklonowanego białek, z wyjątkiem 5-HT 3 (szczur) D 4 (ludzka / szczura), H- 3 (świnka morska) lub NMDA / PCP (szczur).

Mechanizm działania arypiprazolu różni się od innych atypowych leków przeciwpsychotycznych zatwierdzonych przez FDA (np. klozapina , olanzapina , kwetiapina , zyprazydon i risperidon ). To pokazuje różnicową zaangażowanie w receptora dopaminy (D 2 ). Wydaje się, że wykazują aktywność głównie antagonistyczne w postsynaptycznym D 2 receptorów i aktywność częściowego agonisty w presynaptycznych D 2 receptory, D 3 i częściowo D 4 i jest częściowo aktywatora z serotoniną ( 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 6 i 5-HT 7 ). Pokazuje również obniżać i może nieznaczny wpływ na histaminę ( H 1 ), adrenalina / noradrenalina (α), a poza tym dopaminy ( D 4 ), a także transporter serotoniny . Arypiprazol działa poprzez modulowanie nadaktywności neuroprzekaźnictwa dopaminy, która, jak się uważa, łagodzi objawy schizofrenii.

Wydaje się, że wykazują działanie antagonistyczne w postsynaptycznym głównie D 2 receptorów i aktywność częściowego agonisty w presynaptycznych D 2 receptorów. Arypiprazol jest częściowym agonistą D 3 receptora . W zdrowych ludzi, D 2 i D 3 receptora poziom zajętości są wysokie, a średnie stężenie w zakresie od około 71% przy dawce 2 mg / dzień do około 96% przy 40 mg / dzień. Większość atypowych leków przeciwpsychotycznych wiąże się preferencyjnie z receptorami pozaprążkowiowymi , ale arypiprazol wydaje się być pod tym względem mniej preferencyjny, ponieważ wskaźniki wiązania są wysokie w całym mózgu.

Arypiprazol jest częściowym agonistą receptora serotoninowego 5-HT 1A receptora (aktywność wewnętrzna = 68%). Jest to bardzo słabe częściowy agonista 5-HT 2A receptora (aktywność swoista = 12,7%), jak i inne nietypowe leki przeciwpsychotyczne, wyświetlacze funkcjonalnego antagonisty profil na ten receptor. Lek różni się od innych atypowych leków przeciwpsychotycznych w mających wyższe powinowactwo o D 2 receptorem niż dla 5-HT 2A receptora. Na receptor 5- HT2B arypiprazol działa jako silny odwrotny agonista . W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, aripiprazol wysokiej skuteczności częściowy agonista 5-HT 2C receptora (aktywność wewnętrzna = 82%) oraz o względnie słabym powinowactwie; ta właściwość może leżeć u podstaw minimalnego przyrostu masy ciała obserwowanego w trakcie terapii. Na 5-HT 7 receptora arypiprazol jest bardzo słabym częściowym agonistą ledwie mierzalnej aktywności wewnętrznej, a tym samym jest funkcjonalny antagonista tego receptora. Arypiprazolu pokazano również mniejsze, ale prawdopodobnie znaczący klinicznie powinowactwo do szeregu innych miejsc, takich jak histamina H 1 , a-adrenergicznych i receptorów dopaminergicznych D 4 receptorów jak również transportera serotoniny , podczas gdy nie ma istotnego powinowactwa do muskarynowych receptorów acetylocholinowych .

Ponieważ działanie arypiprazolu różni się znacznie w różnych układach receptorowych, arypiprazol był czasem antagonistą (np. w 5-HT6 i D2L), czasem odwrotnym agonistą (np. 5-HT2B), czasem częściowym agonistą (np. D2L), a czasem pełnym agonistą (D3, D4). Często stwierdzano, że arypiprazol jest częściowym agonistą o wewnętrznej aktywności, która może być niska (D2L, 5-HT2A, 5-HT7), pośrednia ( 5-HT1A ) lub wysoka (D4, 5-HT2C). Ta mieszanina działań agonistycznych na receptory D2- dopaminy jest zgodna z hipotezą, że arypiprazol ma działanie „funkcjonalnie selektywne”. Hipoteza „selektywności funkcjonalnej” sugeruje, że prawdopodobne jest połączenie działań agonistycznych/częściowych agonistycznych/antagonistycznych. Zgodnie z tą hipotezą, agoniści mogą indukować zmiany strukturalne w konformacjach receptora, które są w różny sposób „wyczuwane” przez miejscowy dopełniacz białek G, aby indukować różnorodne działania funkcjonalne w zależności od konkretnego środowiska komórkowego. Różnorodne działania arypiprazolu na receptory D2-dopaminy są wyraźnie specyficzne dla typu komórki (np. agonizm, antagonizm, częściowy agonizm) i można je najłatwiej wyjaśnić hipotezą „selektywności funkcjonalnej”.

Ponieważ receptory 5-HT2C są zaangażowane w kontrolowanie depresji , OCD i apetytu, agonizm receptora 5-HT2C może być związany z potencjałem terapeutycznym w przypadku zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, otyłości i depresji . Wykazano, że agonizm 5-HT2C indukuje anoreksję poprzez wzmocnienie neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego poprzez aktywację receptorów 5-HT2C ; można sobie wyobrazić, że działanie agonisty 5-HT2C arypiprazolu może być zatem częściowo odpowiedzialne za minimalny przyrost masy związany z tym związkiem w badaniach klinicznych. Jeśli chodzi o potencjalne działanie jako środek przeciwobsesyjny, warto zauważyć, że różne agonisty 5-HT2A/5-HT2C okazały się obiecujące jako środki przeciwobsesyjne, jednak wiele z tych związków jest halucynogennych, prawdopodobnie z powodu aktywacji 5-HT2A . Arypiprazol ma korzystny profil farmakologiczny jako antagonista 5-HT2A i częściowy agonista 5-HT2C. Na podstawie tego profilu można przewidzieć, że arypiprazol może mieć działanie przeciwobsesyjne i anorektyczne u ludzi.

Drewno i Reavill (2007) przeglądu opublikowane i niepublikowane dane zaproponowano, że w dawkach istotnych terapeutycznie, aripiprazol może działać zasadniczo zgodnie selektywnego częściowego agonisty D 2 receptorem, bez znaczącego wpływu na większość receptorów serotoniny. Tomografia pozytronowa badania obrazowania stwierdzono, że 10 do 30 mg / dzień arypiprazolu w wyniku 85 do 95% zajętości D 2 receptora w różnych obszarach mózgu ( skorupy , jak jądro ogoniaste , prążkowiu brzusznym ) w stosunku od 54 do 60% zajętości receptora 5-HT 2A receptora i tylko 16% związanych z 5-HT 1A receptora. Sugeruje się, że niskie obłożenie na 5-HT 1A receptora przez arypiprazolu może być błędny pomiar jednak.

Arypiprazol działa poprzez modulowanie nadaktywności neuroprzekaźnictwa na dopaminergicznym szlaku mezolimbicznym , który uważa się za przyczynę pozytywnych objawów schizofrenii. Ze względu na ich aktywność agonistyczną w D 2 receptory, arypiprazol może zwiększać aktywność dopaminergicznego do optymalnego poziomu w mezokortykalny , gdzie jest ona ograniczona.

Farmakokinetyka

Arypiprazol wykazuje kinetykę liniową, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 14 dniach. C max (maksymalne stężenie w osoczu) jest osiągane 3-5 godzin po podaniu doustnym. Biodostępność tabletek doustnych wynosi około 90%, a lek ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie (odwodornienie, hydroksylacja i N- dealkilacja), głównie przez enzymy CYP2D6 i CYP3A4 . Jego jedynym znanym czynnym metabolitem jest dehydroarypiprazol, który zazwyczaj gromadzi się w około 40% stężenia arypiprazolu. Lek pozajelitowy jest wydalany tylko w ilościach śladowych, a jego metabolity, aktywne lub nie, są wydalane z kałem i moczem.

Farmakokinetyka długo działających leków przeciwpsychotycznych do wstrzykiwań
Lek Nazwa handlowa Klasa Pojazd Dawkowanie T maks t 1/2 pojedynczy t 1/2 wielokrotność logP c Ref
Lauroksyl arypiprazolu Aristada Nietypowy woda 441–1064 mg/4–8 tygodni 24-35 dni ? 54–57 dni 7,9–10,0
Monohydrat arypiprazolu Umożliwić konserwację Nietypowy woda 300–400 mg/4 tygodnie 7 dni ? 30-47 dni 4,9-5,2
dekanian bromperidolu Improm Decanoas Typowy olej sezamowy 40–300 mg/4 tygodnie 3–9 dni ? 21-25 dni 7,9
Dekanian klopentiksolu Magazyn sordinolu Typowy Viscoleo b 50–600 mg/1–4 tygodnie 4–7 dni ? 19 dni 9,0
Dekanian flupentiksolu Depiksol Typowy Viscoleo b 10–200 mg/2–4 tygodnie 4–10 dni 8 dni 17 dni 7,2–9,2
Dekanian flufenazyny Dekanian proliksyny Typowy olej sezamowy 12,5–100 mg/2–5 tygodni 1-2 dni 1–10 dni 14–100 dni 7,2–9,0
enantan flufenazyny Proliksyna Enanthate Typowy olej sezamowy 12,5–100 mg/1–4 tygodnie 2-3 dni 4 dni ? 6,4-7,4
Fluspirylen Imap, Redeptin Typowy woda 2–12 mg/1 tydzień 1–8 dni 7 dni ? 5,2–5,8
Dekanian haloperidolu Dekanian Haldola Typowy olej sezamowy 20–400 mg/2–4 tygodnie 3–9 dni 18-21 dni 7,2–7,9
embonian olanzapiny Zyprexa Relprevv Nietypowy woda 150–405 mg/2–4 tygodnie 7 dni ? 30 dni
Dekanian oksyprotepiny Meklopina Typowy ? ? ? ? ? 8,5–8,7
Palmitynian paliperydonu Invega Sustenna Nietypowy woda 39-819 mg/4-12 tygodni 13–33 dni 25–139 dni ? 8,1–10,1
dekanian perfenazyny Trilafon Dekanoat Typowy olej sezamowy 50–200 mg/2–4 tygodnie ? ? 27 dni 8,9
Enantan perfenazyny Trilafon Enanthate Typowy olej sezamowy 25–200 mg/2 tygodnie 2-3 dni ? 4–7 dni 6,4–7,2
Palmitynian pipotiazyny Piportil Longum Typowy Viscoleo b 25–400 mg/4 tygodnie 9–10 dni ? 14-21 dni 8,5–11,6
Undecylenian pipotiazyny Piportil Medium Typowy olej sezamowy 100–200 mg/2 tygodnie ? ? ? 8.4
risperidon Risperdal Konsta Nietypowy Mikrosfery 12,5–75 mg/2 tygodnie 21 dni ? 3–6 dni
Octan zuklopentiksolu Clopixol Acuphase Typowy Viscoleo b 50–200 mg/1–3 dni 1-2 dni 1-2 dni 4,7-4,9
Dekanian zuklopentiksolu Skład klopiksolu Typowy Viscoleo b 50–800 mg/2–4 tygodnie 4–9 dni ? 11-21 dni 7,5–9,0
Uwaga: Wszystko przez wstrzyknięcie domięśniowe . Przypisy: a = Mikrokrystaliczna lub nanokrystaliczna zawiesina wodna . b = olej roślinny o niskiej lepkości (w szczególności frakcjonowany olej kokosowy z trójglicerydami o średniej długości łańcucha ). c = Przewidywane, z PubChem i DrugBank . Źródła: Główne: Zobacz szablon.

Chemia

Arypiprazol jest fenylopiperazyną chemicznie spokrewniony z nefazodonem , etoperidonem i trazodonem . Niezwykłe jest posiadanie dziewięciu znanych polimorfów krystalicznych .

Historia

Abilify (arypiprazol) 10 mg tabletki ( TR )

Aripiprazol został odkryty przez naukowców z Otsuka Pharmaceutical i został nazwany OPC-14597. Po raz pierwszy został opublikowany w 1995 roku. Otsuka początkowo opracował lek i współpracował z Bristol-Myers Squibb (BMS) w 1999 roku w celu zakończenia rozwoju, uzyskania aprobat i wprowadzenia na rynek arypiprazolu.

Został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w leczeniu schizofrenii w listopadzie 2002 r. oraz Europejską Agencję Leków w czerwcu 2004 r.; dla ostrych epizodów maniakalnych i mieszanych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową w dniu 1 października 2004 r.; jako dodatek do ciężkiego zaburzenia depresyjnego w dniu 20 listopada 2007 r.; i traktować drażliwość u dzieci z autyzmem w dniu 20 listopada 2009. Podobnie został zatwierdzony do stosowania jako leczenia schizofrenii przez TGA w Australii w maju 2003 r.

Arypiprazol został zatwierdzony przez FDA do leczenia zarówno ostrych epizodów maniakalnych, jak i mieszanych, u osób w wieku powyżej dziesięciu lat.

W 2006 roku FDA zażądała od producentów umieszczenia na etykiecie ostrzeżenia o czarnej skrzynce , ostrzegającego, że osoby starsze, którym podano lek na psychozę związaną z demencją, są bardziej narażone na śmierć.

W 2007 roku arypiprazol został zatwierdzony przez FDA do leczenia depresji jednobiegunowej, gdy jest stosowany łącznie z lekami przeciwdepresyjnymi. W tym samym roku BMS rozstrzygnął sprawę z rządem USA, w której zapłacił 515 milionów dolarów; sprawa dotyczyła kilku leków, ale skupiono się na pozarejestracyjnym marketingu BMS arypiprazolu dla dzieci i osób starszych z demencją.

W 2011 roku Otsuka i Lundbeck podpisały współpracę w celu opracowania formuły depot apripiprazolu.

Od 2013 r. roczna sprzedaż Abilify wyniosła 7 miliardów USD . W 2013 roku BMS zwrócił prawa marketingowe firmie Otsuka, ale nadal produkował lek. Również w 2013 r. Otsuka i Lundbeck otrzymały pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w USA i Europie preparatu arypiprazolu do wstrzykiwania w postaci depotu.

Amerykański patent firmy Otsuka na arypiprazol wygasł 20 października 2014 r., ale ze względu na rozszerzenie pediatryczne, lek generyczny stał się dostępny dopiero 20 kwietnia 2015 r. Firma Barr Laboratories (obecnie Teva Pharmaceuticals ) wszczęła w marcu skargę patentową na mocy ustawy Hatch-Waxman . 2007. W dniu 15 listopada 2010 r. niniejsza skarga została odrzucona przez Sąd Okręgowy Stanów Zjednoczonych w New Jersey .

Patent europejski EP0367141 firmy Otsuka, który wygasłby 26 października 2009 r., został przedłużony dodatkowym świadectwem ochronnym (SPC) do 26 października 2014 r. Brytyjskie Biuro Własności Intelektualnej zdecydowało w dniu 4 marca 2015 r., że SPC nie może zostać przedłużone o sześć miesięcy na mocy rozporządzenia (WE) nr 1901/2006. Nawet w przypadku skutecznego odwołania się od decyzji, ochrona w Europie nie będzie trwać dłużej niż 26 kwietnia 2015 r.

Od kwietnia 2013 do marca 2014 sprzedaż Abilify wyniosła prawie 6,9 ​​miliarda dolarów.

W kwietniu 2015 r. FDA ogłosiła pierwsze wersje generyczne. W październiku 2015 r. FDA zatwierdziła aripiprazol lauroxil , prolek arypiprazolu, który jest podawany przez wstrzyknięcie domięśniowe raz na cztery do sześciu tygodni w leczeniu schizofrenii.

W 2016 r. BMS rozstrzygnął sprawy z 42 stanami USA, które oskarżyły BMS o marketing pozarejestracyjny dla osób starszych z demencją; BMS zgodził się zapłacić 19,5 miliona dolarów.

W listopadzie 2017 r. FDA zatwierdziła Abilify MyCite , cyfrową pigułkę zawierającą czujnik przeznaczony do rejestrowania, kiedy konsument przyjmuje leki.

Społeczeństwo i kultura

Status regulujący

Administracja regulacyjna (kraj) Schizofrenia Ostra mania Konserwacja bipolarna Duże zaburzenie depresyjne (jako pomocniczo) Drażliwość w autyzmie
Agencja ds. Żywności i Leków (USA) tak tak Tak (jako dodatek do litu/ walproinianu ) tak Tak (dzieci i młodzież)
Administracja Towarów Terapeutycznych ( AU ) tak Tak (jako dodatek do litu/walproinianu) tak Nie Nie
Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej ( Wielka Brytania ) tak tak Tak (aby zapobiec manii) Nie Nie

Klasyfikacja

Arypiprazol został opisany jako prototypowy lek przeciwpsychotyczny trzeciej generacji, w przeciwieństwie do leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji (typowych), takich jak haloperidol i leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji (atypowych), takich jak klozapina . Otrzymał tę klasyfikację ze względu na częściowy agonizm receptorów dopaminowych i jest pierwszym tego rodzaju pod tym względem wśród leków przeciwpsychotycznych, które przed arypiprazolem działały jedynie jako antagoniści receptorów dopaminowych. Wprowadzenie arypiprazolu doprowadziło do zmiany paradygmatu z podejścia opartego na antagonistach dopaminy do podejścia opartego na agonistach dopaminy w opracowywaniu leków przeciwpsychotycznych.

Badania

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

Arypiprazol był w trakcie opracowywania do leczenia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), ale prace nad tym wskazaniem zostały przerwane. W metaprzeglądzie z 2017 r. znaleziono tylko wstępne dowody (badania z małą liczebnością próbek i problemami metodologicznymi) dla arypiprazolu w leczeniu ADHD. W przeglądzie systematycznym arypiprazolu w ADHD z 2013 r. podobnie stwierdzono, że nie ma wystarczających dowodów na skuteczność, aby wspierać arypiprazol w leczeniu tego schorzenia. Chociaż wszystkie 6 niekontrolowanych otwartych badań w przeglądzie wykazało skuteczność, dwa małe randomizowane badania z grupą kontrolną wykazały, że arypiprazol nie zmniejszał znacząco objawów ADHD. Odnotowano wysoki odsetek działań niepożądanych arypiprazolu, takich jak przyrost masy ciała , uspokojenie polekowe i ból głowy . Większość badań dotyczących arypiprazolu w ADHD dotyczy dzieci i młodzieży. Wydaje się , że dane dotyczące arypiprazolu przeznaczonego specjalnie dla osób dorosłych z ADHD ograniczają się do jednego opisu przypadku .

Uzależnienie od substancji

Arypiprazol badano pod kątem leczenia uzależnienia od amfetaminy i innych zaburzeń związanych z używaniem substancji , ale potrzebne są dalsze badania, aby wesprzeć arypiprazol w tych potencjalnych zastosowaniach. Dostępne dowody arypiprazolu na uzależnienie od amfetaminy są mieszane. Niektóre badania wykazały osłabienie działania amfetamin przez arypiprazol, podczas gdy inne badania wykazały zarówno nasilenie działania amfetamin, jak i zwiększone stosowanie amfetamin przez arypiprazol. Jako taki, arypiprazol może być nie tylko nieskuteczny, ale potencjalnie szkodliwy w leczeniu uzależnienia od amfetaminy i należy zachować ostrożność w odniesieniu do jego stosowania do takich celów.

Inne zastosowania

Arypiprazol jest w trakcie opracowywania do leczenia pobudzenia i wszechobecnych zaburzeń rozwoju dziecka . Od maja 2021 r. znajduje się w fazie 3 badań klinicznych dla tych wskazań.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki