Aromatyczna dekarboksylaza L- aminokwasów -Aromatic L-amino acid decarboxylase
Dekarboksylaza aromatyczna L- aminokwasów (dekarboksylaza DOPA) | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||||
Nr WE | 4.1.1.28 | ||||||||
Nr CAS | 9042-64-2 | ||||||||
Bazy danych | |||||||||
IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
Struktury WPB | RCSB PDB PDBe Suma PDB | ||||||||
Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Dekarboksylaza DOPA (aromatyczna dekarboksylaza L- aminokwasowa) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | DDC | ||||||
Gen NCBI | 1644 | ||||||
HGNC | 2719 | ||||||
OMIM | 107930 | ||||||
RefSeq | NM_000790 | ||||||
UniProt | P20711 | ||||||
Inne dane | |||||||
Numer WE | 4.1.1.28 | ||||||
Umiejscowienie | Chr. 7 s11 | ||||||
|
Aromatyczny L -aminokwas dekarboksylazy ( AADC lub AAAD ), znany również jako dekarboksylazy DOPA ( DDC ), tryptofan dekarboksylazy i 5-hydroksytryptofan dekarboksylazy , jest liazy enzymów ( EC 4.1.1.28 ).
Mechanizm
Enzym stosuje fosforanu pirydoksalu (PLP), aktywną postać witaminy B 6 jako kofaktor . PLP ma zasadnicze znaczenie dla mechanizmu dekarboksylacji w AADC. W aktywnym enzymie PLP wiąże się z lizyną -303 AADC jako zasadą Schiffa . Po związaniu substratu Lys-303 jest wypierany przez aminę substratu . To umieszcza karboksylan substratu w miejscu aktywnym tak, że sprzyja dekarboksylacji. Dekarboksylacja substratu daje chinonoidowy związek pośredni, który jest następnie protonowany z wytworzeniem adduktu zasady Schiffa z PLP i dekarboksylowanego produktu. Lys-303 może następnie zregenerować oryginalną zasadę Schiffa, uwalniając produkt przy zachowaniu PLP.
Badając tę katalizowaną przez PLP dekarboksylację, odkryto, że istnieje różnica w zależności od stężenia i pH między substratami. DOPA jest optymalnie dekarboksylowana przy pH 5,7 i stężeniu PLP 0,125 mM, podczas gdy stwierdzono, że warunki optymalnej dekarboksylacji 5-HTP to pH 8,3 i PLP 0,3 mM.
Struktura
Dekarboksylaza aromatyczna L-aminokwasów jest aktywna jako homodimer . Przed dodaniem kofaktora fosforanu pirydoksalu apoenzym występuje w konformacji otwartej. Po związaniu kofaktora następuje duża transformacja strukturalna, gdy podjednostki zbliżają się i zamykają miejsce aktywne. Ta zmiana konformacyjna skutkuje powstaniem aktywnego, zamkniętego holoenzymu.
W mysich modelach z niedoborem PLP zaobserwowano, że poziomy dopaminy nie odbiegają znacząco od próbek suplementowanych PLP; jednak stężenie serotoniny w modelu z niedoborem mózgu było znaczące. Ten zmienny efekt niedoboru PLP wskazuje na możliwe izoformy AADC o zróżnicowanej specyficzności substratowej dla DOPA i 5-HTP. Badania dializ sugerują również, że potencjalna izoforma odpowiedzialna za dekarboksylację DOPA ma większe powinowactwo wiązania do PLP niż dekarboksylazy 5-HTP.
Rozporządzenie
Regulacja AADC, zwłaszcza w odniesieniu do dekarboksylacji L-DOPA, była przedmiotem intensywnych badań. AADC ma kilka konserwatywnych miejsc rozpoznawania kinazy białkowej A (PKA) i kinazy białkowej G , z resztami S220, S336, S359, T320 i S429, wszystkie jako potencjalne akceptory fosforanowe. Badania in vitro potwierdziły, że zarówno PKA, jak i PKG mogą fosforylować AADC, powodując znaczny wzrost aktywności. Ponadto wykazano, że antagoniści receptora dopaminowego zwiększają aktywność AADC w modelach gryzoni, podczas gdy aktywacja niektórych receptorów dopaminy hamuje aktywność AADC. Taka regulacja za pośrednictwem receptora jest dwufazowa, z początkową krótkoterminową aktywacją, po której następuje długotrwała aktywacja. Uważa się, że krótkoterminowa aktywacja przebiega poprzez aktywację kinazy i następnie fosforylację AADC, podczas gdy wrażliwość długoterminowej aktywacji na inhibitory translacji białek sugeruje regulację transkrypcji mRNA .
Reakcje
AADC katalizuje kilka różnych reakcji dekarboksylacji :
- L- DOPA do dopaminy – neuroprzekaźnika
- L- Fenyloalanina do fenetyloaminy – śladowej aminy pełniącej funkcję neuromodulatora
- L- tyrozyna do tyraminy – śladowy neuromodulator amin
- L- Histydyna na histaminę – neuroprzekaźnik
- L -Tryptofan na tryptaminę – śladowy neuromodulator amin
- 5-HTP na serotoninę (5-hydroksytryptaminę) – neuroprzekaźnik
Jednak niektóre z tych reakcji nie wydają się mieć większego ani żadnego znaczenia biologicznego. Na przykład histamina jest biosyntezowana wyłącznie przez enzym dekarboksylazę histydynową u ludzi i innych organizmów.
|
Znaczenie kliniczne
W normalnej syntezie neuroprzekaźników dopaminy i serotoniny (5-HT) AADC nie jest etapem ograniczającym szybkość w żadnej z reakcji. Jednak AADC staje się etapem ograniczającym tempo syntezy dopaminy u pacjentów leczonych L- DOPA (tak jak w chorobie Parkinsona ) i etapem ograniczającym tempo syntezy serotoniny u osób leczonych 5-HTP (takich jak łagodna depresja lub dystymia ). AADC jest hamowane przez karbidopę poza barierą krew-mózg w celu zahamowania przedwczesnej konwersji L- DOPA w dopaminę w leczeniu choroby Parkinsona .
U ludzi AADC jest również enzymem ograniczającym szybkość tworzenia amin śladowych . Niedobór dekarboksylazy aromatycznej L-aminokwasów wiąże się z różnymi objawami, takimi jak poważne opóźnienie rozwoju, kryzysy okulistyczne i dysfunkcja autonomiczna. Molekularne i kliniczne spektrum niedoboru AAAC jest niejednorodne. W pierwszym przypadku niedoboru AADC opisano w bliźniaków 1990. Pacjenci mogą być leczone agonistami dopaminy , inhibitory MAO i pirydoksyny ( witamina B 6 ). Fenotyp kliniczny i odpowiedź na leczenie są zmienne, a odległy i funkcjonalny wynik jest nieznany. Aby zapewnić podstawę do lepszego zrozumienia epidemiologii, korelacji genotypu i fenotypu oraz skutków tych chorób, ich wpływu na jakość życia pacjentów, a także do oceny strategii diagnostycznych i terapeutycznych, został utworzony rejestr pacjentów przez niekomercyjną Międzynarodową Grupę Roboczą ds. Zaburzenia związane z neuroprzekaźnikami (iNTD).
Badania immunohistochemiczne wykazały, że AADC ulega ekspresji w różnych typach komórek neuronalnych, takich jak neurony serotoninergiczne i katecholaminergiczne . Neurony, które wyrażają AADC, ale nie są uważane za klasyczne neurony komórek monoaminergicznych , są nazywane komórkami D. W ludzkim pniu mózgu znaleziono również komórki immunoreaktywne wobec AADC . Komórki te obejmują komórki pigmentowane melaniną , które są zazwyczaj określane jako katecholaminergiczne i mogą również być serotonergiczne. Znacząca lokalizacja komórek dopaminergicznych , które są również immunoreaktywne wobec AADC , odnotowuje się w istocie czarnej , obszarze brzusznej nakrywki i śródmózgowiowym tworze siatkowatym . W przeciwieństwie do poprzednich doniesień o modelach zwierzęcych, mało prawdopodobne jest, aby nieaminergiczne (komórki D) były obserwowane w ludzkim mózgu.
Genetyka
Gen kodujący enzym jest dalej DDC znajduje się na chromosomie 7 w organizmie człowieka. Składa się z 15 eksonów kodujących białko składające się z 480 aminokwasów . Polimorfizmy pojedynczych nukleotydów i inne wariacje genów badano w odniesieniu do zaburzeń neuropsychiatrycznych , na przykład delecję jednej pary zasad w pozycji 601 i delecję czterech par zasad w pozycji 722–725 w eksonie 1 w odniesieniu do choroby afektywnej dwubiegunowej i autyzmu . Nie znaleziono bezpośredniej korelacji między zmiennością genów a autyzmem.
Ponad 50 mutacji DDC zostało skorelowanych z niedoborem AADC Ten stan jest najbardziej rozpowszechniony w Azji, prawdopodobnie ze względu na efekt założycielski.
Zaobserwowano zdarzenia alternatywnego splicingu i promotory , które prowadzą do różnych form enzymu AADC. Unikalne zastosowanie niektórych promotorów prowadzi do transkrypcji tylko pierwszego eksonu z wytworzeniem izoformy pozaneuronalnej , a splicing eksonu 3 prowadzi do produktu pozbawionego aktywności enzymatycznej. Analizy na próbkach świńskich pozwoliły wyjaśnić dwie izoformy AADC – wynikające z wykluczenia eksonu 5 oraz eksonów 5 i 6 – które nie mają części domeny dekarboksylującej.
Zobacz też
- Aromatyczny L inhibitorem dekarboksylazy aminokwasu klasa leków przeciw chorobie Parkinsona
- Aminokwasy aromatyczne
- Dekarboksylaza histydynowa
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Aromatyczne L-Aminokwasy + Dekarboksylazy w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)