Zatrucie arsenem - Arsenic poisoning

Zatrucie arsenem
Specjalność Toksykologia
Objawy Ostre : wymioty , ból brzucha , wodnista biegunka
Przewlekłe : zgrubienie skóry, ciemniejsza skóra, nowotwór
Powoduje Arsen
Metoda diagnostyczna Badanie moczu, krwi lub włosów
Zapobieganie Woda pitna bez arsenu
Leczenie Kwas Dimerkaptobursztynowy , dimercaptopropane sulfonian
Częstotliwość >200 milionów

Zatrucie arsenem to stan chorobowy, który występuje z powodu podwyższonego poziomu arsenu w organizmie. W przypadku wystąpienia zatrucia arszenikiem na okres krótkiego czasu, objawy mogą obejmować wymioty , bóle brzucha , encefalopatia i wodnista biegunka , która zawiera krew . Długotrwałe narażenie może powodować pogrubienie skóry, ciemniejszą skórę , ból brzucha, biegunkę, choroby serca , drętwienie i raka .

Najczęstszą przyczyną długotrwałego narażenia jest skażona woda pitna . Wody gruntowe najczęściej ulegają naturalnemu zanieczyszczeniu; jednak skażenie może również wystąpić z górnictwa lub rolnictwa. Można go również znaleźć w glebie i powietrzu. Zalecane poziomy w wodzie to mniej niż 10-50 µg/L (10-50 części na miliard ). Inne drogi narażenia obejmują składowiska odpadów toksycznych i tradycyjne leki . Większość przypadków zatrucia jest przypadkowa. Arsen działa poprzez zmianę funkcjonowania około 200 enzymów . Diagnoza polega na badaniu moczu, krwi lub włosów.

Zapobieganie polega na stosowaniu wody, która nie zawiera wysokiego poziomu arsenu. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie specjalnych filtrów lub wykorzystanie wody deszczowej . Nie ma dobrych dowodów na poparcie konkretnych metod leczenia długotrwałego zatrucia. W przypadku ostrych zatruć ważne jest leczenie odwodnienia . Kwas dimerkaptobursztynowy (DMSA) lub dimerkaptopropanosulfonian (DMPS) mogą być stosowane, podczas gdy dimerkaprol (BAL) nie jest zalecany. Można również zastosować hemodializę .

Dzięki wodzie pitnej ponad 200 milionów ludzi na całym świecie jest narażonych na wyższe niż bezpieczne poziomy arsenu. Najbardziej dotknięte obszary to Bangladesz i Bengal Zachodni . Ekspozycja jest również bardziej powszechna u osób o niskich dochodach i mniejszości. Ostre zatrucie jest rzadkie. Toksyczność arsenu została opisana już w 1500 roku pne w papirusie Ebersa .

Symptomy i objawy

Objawy zatrucia arszenikiem zaczynają się od bólów głowy , splątania , ostrej biegunki i senności . W miarę rozwoju zatrucia mogą wystąpić drgawki i zmiany w pigmentacji paznokci zwane leukonychia striata (linie Meesa lub linie Aldricha-Meesa). Gdy zatrucie staje się ostre, objawy mogą obejmować biegunkę, wymioty , krwawe wymioty , krew w moczu , skurcze mięśni, wypadanie włosów , ból brzucha i inne drgawki . Narządami ciała, które zwykle są dotknięte zatruciem arszenikiem, są płuca, skóra, nerki i wątroba. Ostatecznym wynikiem zatrucia arszenikiem jest śpiączka i śmierć.

Arszenik jest związany z chorobami serca ( choroba sercowo - naczyniowa związana z nadciśnieniem ), rakiem , udarem ( choroby naczyń mózgowych ), przewlekłymi chorobami dolnych dróg oddechowych i cukrzycą . Efekty skórne mogą obejmować raka skóry w dłuższej perspektywie, ale często przed rakiem skóry występują różne zmiany skórne. Inne efekty mogą obejmować ciemnienie skóry i pogrubienie skóry .

Przewlekłe narażenie na arsen wiąże się z niedoborem witaminy A , który jest związany z chorobami serca i ślepotą zmierzchową . Szacuje się, że ostra minimalna śmiertelna dawka arsenu u dorosłych wynosi od 70 do 200 mg lub 1 mg/kg/dobę.

Nowotwór

Arsen zwiększa ryzyko zachorowania na raka. Narażenie jest związane między innymi z rakiem skóry, płuc, wątroby i nerek.

Jego działanie komutagenne można wytłumaczyć interferencją z naprawą przez wycinanie zasad i nukleotydów, ewentualnie poprzez interakcję ze strukturami palca cynkowego. Kwas dimetyloarsinowy, DMA(V), powodował pęknięcia pojedynczej nici DNA w wyniku hamowania enzymów naprawczych na poziomie od 5 do 100 mM w ludzkich komórkach nabłonka typu II .

Wykazano również, że MMA(III) i DMA(III) są bezpośrednio genotoksyczne przez wywoływanie nacięć w superskręconym DNA ΦX174. Zwiększona ekspozycja na arsen wiąże się ze zwiększoną częstością aberracji chromosomowych, wymiany mikrojąder i chromatyd siostrzanych. Wyjaśnieniem aberracji chromosomowych jest wrażliwość tubuliny białkowej i wrzeciona mitotycznego na arsen. Obserwacje histologiczne potwierdzają wpływ na integralność komórkową, kształt i lokomocję.

DMA(III) jest zdolny do tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS) w reakcji z tlenem cząsteczkowym. Powstałymi metabolitami są rodnik dimetyloarsenowy i rodnik nadtlenkowy dimetyloarsenu. Wykazano, że zarówno DMA(III), jak i DMA(V) uwalniają żelazo z końskiej śledziony, jak również z ludzkiej ferrytyny wątroby, jeśli kwas askorbinowy jest podawany jednocześnie. W ten sposób można promować tworzenie ROS. Co więcej, arsen może powodować stres oksydacyjny poprzez wyczerpywanie przeciwutleniaczy komórki, zwłaszcza tych zawierających grupy tiolowe. Akumulacja ROS, jak cytowana powyżej, oraz rodników hydroksylowych, ponadtlenkowych i nadtlenków wodoru powoduje nieprawidłową ekspresję genów przy niskich stężeniach i uszkodzenia lipidów, białek i DNA w wyższych stężeniach, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórkowej. W modelu zwierzęcym szczura, poziom 8-hydroksy-2'-deoksyguanozyny w moczu (jako biomarkera uszkodzenia DNA ROS) mierzono po leczeniu DMA(V). W porównaniu do poziomów kontrolnych okazały się one znacznie podwyższone. Teoria ta jest dodatkowo poparta badaniem przekrojowym, w którym stwierdzono podwyższone średnie stężenie nadtlenków lipidów w surowicy (LPO) u osób narażonych na działanie As, które korelowały z poziomami we krwi nieorganicznego arsenu i metylowanych metabolitów oraz odwrotnie korelowały z poziomami niebiałkowego sulfhydrylu (NPSH) w pełnej krwi . Inne badanie wykazało związek poziomu As w pełnej krwi z poziomem reaktywnych utleniaczy w osoczu i odwrotną zależność z przeciwutleniaczami osocza. Odkrycie tego ostatniego badania wskazuje, że metylacja może w rzeczywistości być szlakiem detoksykacji w odniesieniu do stresu oksydacyjnego: wyniki wykazały, że im niższa była zdolność metylacji As, tym niższy poziom zdolności antyoksydacyjnej osocza. Jak przeanalizował Kitchin (2001), teoria stresu oksydacyjnego wyjaśnia preferowane miejsca guza związane z ekspozycją na arsen. Biorąc pod uwagę, że w płucach panuje wysokie ciśnienie parcjalne tlenu, a DMA(III) jest wydalany w postaci gazowej przez płuca, wydaje się to być prawdopodobnym mechanizmem szczególnej wrażliwości. Fakt, że DMA jest wytwarzany przez metylację w wątrobie, wydalany przez nerki, a następnie magazynowany w pęcherzu, wyjaśnia inne lokalizacje guza.

W odniesieniu do metylacji DNA, niektóre badania sugerują interakcję As z metylotransferazami, co prowadzi do inaktywacji genów supresorowych guza poprzez hipermetylację; inni twierdzą, że hipometylacja może wystąpić z powodu braku SAM powodującego nieprawidłową aktywację genów. Eksperyment Zhong et al. (2001) z wystawionymi na arsenin ludzkimi komórkami płuca A549, nerki UOK123, UOK109 i UOK121 wyizolowali osiem różnych fragmentów DNA za pomocą wrażliwej na metylację arbitralnie zainicjowanej reakcji PCR. Okazało się, że sześć fragmentów było nadmiernie, a dwa z nich hipometylowane. Stwierdzono wyższe poziomy mRNA metylotransferazy DNA i aktywność enzymatyczną.

Kitchin (2001) zaproponował model zmienionych czynników wzrostu, które prowadzą do proliferacji komórek, a tym samym do karcynogenezy . Z obserwacji wiadomo, że przewlekłe zatrucie niskimi dawkami arsenu może prowadzić do zwiększonej tolerancji na jego ostrą toksyczność. Komórki guza płuc GLC4/Sb30 z nadekspresją MRP1 słabo akumulują arsenin i arsenian. Dzieje się to za pośrednictwem zależnego od MRP-1 wypływu. Wypływ wymaga GSH, ale nie tworzy kompleksu As-GSH.

Chociaż zaproponowano wiele mechanizmów, nie można podać konkretnego modelu mechanizmów przewlekłego zatrucia arszenikiem. Dominujące zdarzenia związane z toksycznością i rakotwórczością mogą być dość specyficzne dla tkanek. Obecny konsensus co do trybu karcynogenezy jest taki, że działa on przede wszystkim jako promotor nowotworu. Jego współrakotwórczość wykazano w kilku modelach. Jednak odkrycie kilku badań, że populacje andyjskie przewlekle narażone na arsen (jako najbardziej narażone na promieniowanie UV) nie rozwijają raka skóry z przewlekłą ekspozycją na arsen, jest zastanawiające.

Powoduje

Arsen organiczny jest mniej szkodliwy niż arsen nieorganiczny. Owoce morza są powszechnym źródłem mniej toksycznego arsenu organicznego w postaci arsenobetainy. Arsen zgłoszony w 2012 r. w sokach owocowych i ryżu przez Consumer Reports był głównie arsenem nieorganicznym. Ze względu na wysoką toksyczność arszenik jest rzadko używany w świecie zachodnim, chociaż w Azji nadal jest popularnym pestycydem. Arsen jest zawodowo spotykany głównie przy wytopie rud cynku i miedzi.

Woda pitna

Arsen występuje naturalnie w wodach gruntowych i stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia, gdy występuje w dużych ilościach. Przewlekłe zatrucie arszenikiem wynika z picia skażonej wody studziennej przez długi czas. Wiele warstw wodonośnych zawiera wysokie stężenie soli arsenu. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) Wytyczne dotyczące jakości wody pitnej założona w 1993 roku tymczasową wartość wytyczna od 0,01 mg / l (10 części na miliard) do maksymalnych poziomów zanieczyszczeń arsenu w wodzie pitnej. Zalecenie to zostało ustalone w oparciu o limit wykrywalności sprzętu badawczego większości laboratoriów w momencie publikacji wytycznych WHO dotyczących jakości wody. Nowsze odkrycia pokazują, że konsumpcja wody o poziomach tak niskich, jak 0,00017 mg/l (0,17 części na miliard) przez długi czas może prowadzić do arsenu.

Na podstawie badania przeprowadzonego w 1988 r. w Chinach, amerykańska agencja ochrony określiła ilościowo ekspozycję na arsen w wodzie pitnej w stężeniach 0,0017 mg/l (1,7 ppb), 0,00017 mg/l i 0,000017 mg/l związanych z ryzykiem raka skóry w ciągu życia odpowiednio 1 na 10 000, 1 na 100 000 i 1 na 1 000 000. WHO twierdzi, że poziom wody 0,01 mg/l (10 ppb) stwarza ryzyko 6 na 10 000 ryzyka wystąpienia raka skóry w ciągu życia i twierdzi, że ten poziom ryzyka jest akceptowalny.

Jeden z najgorszych przypadków zatrucia arszenikiem przez wodę ze studni miał miejsce w Bangladeszu, który Światowa Organizacja Zdrowia nazwała „największym masowym zatruciem populacji w historii”, uznanym za poważny problem zdrowia publicznego. Skażenie równin rzecznych Ganga-Brahmaputra w Indiach i Padma-Meghna w Bangladeszu wykazało niekorzystny wpływ na zdrowie ludzi.

Techniki wydobywcze, takie jak szczelinowanie hydrauliczne, mogą mobilizować arsen w wodach gruntowych i warstwach wodonośnych ze względu na zwiększony transport metanu i wynikające z tego zmiany warunków redoks, a także wstrzykiwać płyn zawierający dodatkowy arsen.

Wody gruntowe

W USA US Geological Survey szacuje, że średnie stężenie wód gruntowych wynosi 1 μg/l lub mniej, chociaż niektóre warstwy wodonośne wód gruntowych , szczególnie w zachodnich Stanach Zjednoczonych, mogą zawierać znacznie wyższe poziomy. Na przykład średnie poziomy w Nevadzie wynosiły około 8 μg / l, ale poziomy naturalnie występującego arsenu sięgające nawet 1000 μg / l zostały zmierzone w Stanach Zjednoczonych w wodzie pitnej.

Strefy geotermalnie aktywne występują w gorących punktach, w których wznoszą się pióropusze pochodzące z płaszcza, na przykład na Hawajach i w Parku Narodowym Yellowstone w USA. Arsen jest pierwiastkiem niekompatybilnym (nie pasuje łatwo do sieci pospolitych minerałów skałotwórczych). Stężenia arsenu są wysokie głównie w wodach geotermalnych, które wypłukują skały kontynentalne. Wykazano, że arsen w gorących płynach geotermalnych pochodzi głównie z ługowania skał macierzystych w Parku Narodowym Yellowstone w stanie Wyoming w USA, a nie z magm .

W zachodniej części Stanów Zjednoczonych As (arsen) trafia do wód gruntowych i powierzchniowych z płynów geotermalnych w Parku Narodowym Yellowstone i jego okolicach oraz w innych zachodnich obszarach zmineralizowanych. Wody gruntowe związane z wulkanami w Kalifornii zawierają As w stężeniach sięgających 48 000 μg/L, przy czym głównym źródłem są minerały siarczkowe zawierające As. Wody geotermalne na Dominice na Małych Antylach również zawierają As >50 μg/L.

Ogólnie rzecz biorąc, ponieważ arsen jest pierwiastkiem niekompatybilnym, gromadzi się w zróżnicowanych magmach oraz w innych zachodnich zmineralizowanych obszarach. Uważano, że wietrzenie żył pegmatytowych w Connecticut w USA przyczynia się do powstawania Asu w wodach gruntowych.

W Pensylwanii stężenia As w wodzie odprowadzanej z opuszczonych kopalń antracytu wahały się od <0,03 do 15 μg/L, a z opuszczonych kopalń bitumicznych od 0,10 do 64 μg/L, przy czym 10% próbek przekraczało MLC Amerykańskiej Agencji Ochrony Środowiska wynoszące 10 μg/L.

W Wisconsin As stężenie wody w warstwach wodonośnych piaskowcowych i dolomitowych sięgało 100 μg/L. Utlenianie pirytu znajdującego się w tych formacjach było prawdopodobnym źródłem As.

W Piemoncie Pensylwanii i New Jersey wody gruntowe w warstwach wodonośnych wieku mezozoicznego zawierają podwyższone poziomy wód studniowych z Pensylwanii do 65 μg/L, podczas gdy w New Jersey najwyższe zmierzone ostatnio stężenie wynosiło 215 μg/L.

Żywność

W Stanach Zjednoczonych Schoof i in. Szacuje się, że średnie spożycie osoby dorosłej wynosi 3,2 μg/dzień, w zakresie 1–20 μg/dzień. Szacunki dla dzieci były podobne. Żywność zawiera również wiele organicznych związków arsenu. Do kluczowych organicznych związków arsenu, które można rutynowo znaleźć w żywności (w zależności od rodzaju żywności) należą kwas monometyloarsonowy (MMAsV), kwas dimetyloarsinowy (DMAsV), arsenobetaina, arsenocholina, arsenocukry i arsenolipidy. DMAsV lub MMAsV można znaleźć w różnych rodzajach ryb, krabach i mięczakach, ale często na bardzo niskich poziomach.

Arsenobetaina jest główną formą arszeniku u zwierząt morskich i pod każdym względem jest uważana za związek nietoksyczny w warunkach spożycia przez ludzi. Arsenocholina, która występuje głównie w krewetkach, jest chemicznie podobna do arsenobetainy i jest uważana za „zasadniczo nietoksyczną”. Chociaż arsenobetaina jest słabo zbadana, dostępne informacje wskazują, że nie jest mutagenna, immunotoksyczna ani embriotoksyczne.

Arsenocukry i arsenolipidy zostały niedawno zidentyfikowane. Obecnie trwają badania nad narażeniem na te związki i implikacjami toksykologicznymi. Arsenocukry są wykrywane głównie w wodorostach morskich, ale w mniejszym stopniu w morskich mięczakach. Badania dotyczące toksyczności arsenocukru ograniczały się jednak w dużej mierze do badań in vitro, które wykazały, że arsenocukry są znacznie mniej toksyczne niż zarówno arsen nieorganiczny, jak i metabolity trójwartościowego metylowanego arsenu.

Stwierdzono, że ryż jest szczególnie podatny na akumulację arsenu z gleby. Według badań ryż uprawiany w Stanach Zjednoczonych zawiera średnio 260  ppb arszeniku; ale spożycie arsenu w USA pozostaje znacznie poniżej zalecanych przez Światową Organizację Zdrowia limitów. Chiny ustanowiły standard dla limitów arsenu w żywności (150 ppb), ponieważ poziomy w ryżu przekraczają poziomy w wodzie.

Arszenik to wszechobecny pierwiastek obecny w amerykańskiej wodzie pitnej. W Stanach Zjednoczonych u kurcząt hodowanych w celach handlowych wykryto poziomy arsenu, które są powyżej naturalnych poziomów, ale wciąż znacznie poniżej poziomów zagrożenia określonych w federalnych normach bezpieczeństwa. Źródłem arsenu wydają się być dodatki paszowe roksarsone i nitarson , które są stosowane w zwalczaniu kokcydiozy pasożytniczej oraz w celu zwiększenia masy i zabarwienia skóry drobiu.

Wysoki poziom nieorganicznego arsenu został podobno znaleziony w 83 winach kalifornijskich w 2015 roku.

Gleba

Narażenie na arsen w glebie może odbywać się wieloma drogami. W porównaniu z pobraniem naturalnie występującego arsenu z wody i diety, arszenik glebowy stanowi tylko niewielką część poboru.

Powietrze

Komisja Europejska (2000) podaje, że poziomy arsenu w powietrzu wynoszą 0–1 ng/m 3 na obszarach oddalonych, 0,2–1,5 ng/m 3 na obszarach wiejskich, 0,5–3 ng/m 3 na obszarach miejskich i do ok. 50 ng/m 3 w sąsiedztwie terenów przemysłowych. Na podstawie tych danych Komisja Europejska (2000) oszacowała, że ​​w odniesieniu do żywności, palenia papierosów, wody i gleby powietrze stanowi mniej niż 1% całkowitego narażenia na arsen.

Pestycydy

Stosowanie pestycydów z arsenianu ołowiu zostało skutecznie wyeliminowane od ponad 50 lat. Jednak ze względu na trwałość pestycydu w środowisku szacuje się, że miliony akrów ziemi są nadal skażone pozostałościami arsenianu ołowiu. Stanowi to potencjalnie poważny problem zdrowia publicznego w niektórych obszarach Stanów Zjednoczonych (np. New Jersey, Waszyngton i Wisconsin), gdzie duże obszary gruntów wykorzystywanych historycznie jako sady zostały przekształcone w osiedla mieszkaniowe.

Niektóre nowoczesne zastosowania pestycydów na bazie arsenu wciąż istnieją. Chromianowany arsenian miedzi (CCA) został zarejestrowany do użytku w Stanach Zjednoczonych od lat 40. XX wieku jako środek do konserwacji drewna, chroniący drewno przed owadami i czynnikami mikrobiologicznymi. W 2003 r. producenci CCA wprowadzili dobrowolne wycofanie drewna poddanego obróbce CCA w budynkach mieszkalnych. W sprawozdaniu końcowym EPA 2008 stwierdzono, że CCA jest nadal zatwierdzony do użytku w zastosowaniach niemieszkalnych, takich jak obiekty morskie (pale i konstrukcje), słupy użyteczności publicznej i konstrukcje autostrad piaskowych.

Wytop miedzi

Badania narażenia w przemyśle hutniczym miedzi są znacznie bardziej obszerne i ustaliły ostateczne powiązania między arsenem, produktem ubocznym wytopu miedzi, a rakiem płuc poprzez wdychanie. W niektórych z tych badań nasiliły się również skutki skórne i neurologiczne. Mimo, że w miarę upływu czasu, kontrola przy pracy stały się bardziej rygorystyczne i pracowników eksponowano na zmniejszenie stężenia arsenu ekspozycje arsenu mierzone w tych badaniach wynosiła od około 0,05 do 0,3 mg / m 3, i jest znacznie wyższe niż w powietrzu czynników środowiskowych arsenu (w przedziale od 0 do 0,000003 mg/m 3 ).

Patofizjologia

Arszenik zakłóca długowieczność komórek poprzez allosteryczne hamowanie kluczowego enzymu metabolicznego kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH), który katalizuje utlenianie pirogronianu do acetylo-CoA przez NAD + . Zahamowanie enzymu powoduje zaburzenie systemu energetycznego komórki, co prowadzi do apoptozy komórki . Biochemicznie arszenik zapobiega stosowaniu tiaminy, czego skutkiem jest obraz kliniczny przypominający niedobór tiaminy . Zatrucie arszenikiem może podnieść poziom mleczanu i doprowadzić do kwasicy mleczanowej . Niski poziom potasu w komórkach zwiększa ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu problemu z rytmem serca spowodowanego trójtlenkiem arsenu. Arsen w komórkach wyraźnie stymuluje produkcję nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ). Gdy H 2 O 2 reaguje z pewnymi metalami , takimi jak żelazo lub mangan , wytwarza wysoce reaktywny rodnik hydroksylowy . Nieorganiczny trójtlenek arsenu występujący w wodach gruntowych szczególnie wpływa na kanały potasowe bramkowane napięciem , zaburzając funkcje elektrolityczne komórek, powodując zaburzenia neurologiczne, epizody sercowo-naczyniowe, takie jak wydłużenie odstępu QT, neutropenia , wysokie ciśnienie krwi , dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego, anemia i śmierć.

Ekspozycja na arsen odgrywa kluczową rolę w patogenezie dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, ponieważ dezaktywuje śródbłonkową syntazę tlenku azotu, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania i biodostępności tlenku azotu. Ponadto przewlekła ekspozycja na arsen wywołuje wysoki stres oksydacyjny, który może wpływać na strukturę i funkcję układu sercowo-naczyniowego. Ponadto zauważono, że ekspozycja na arsen wywołuje miażdżycę poprzez zwiększenie agregacji płytek krwi i zmniejszenie fibrynolizy . Ponadto ekspozycja na arsen może powodować arytmię poprzez wydłużenie odstępu QT i przyspieszenie przeciążenia komórek wapniem. Przewlekła ekspozycja na arsen zwiększa ekspresję czynnika martwicy nowotworu-α, interleukiny-1, cząsteczki adhezji komórek naczyń i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w celu wywołania patogenezy sercowo-naczyniowej.

—  Pitchai Balakumar i Jagdeep Kaur, „Ekspozycja na arsen i zaburzenia sercowo-naczyniowe: przegląd”, Toksykologia sercowo-naczyniowa , grudzień 2009

Badania kultur tkankowych wykazały, że związki arsenu blokują zarówno kanały IKr, jak i Iks, a jednocześnie aktywują kanały IK-ATP. Związki arsenu zakłócają również produkcję ATP poprzez kilka mechanizmów. Na poziomie cyklu kwasu cytrynowego arsen hamuje dehydrogenazę pirogronianową, a konkurując z fosforanami rozprzęga fosforylację oksydacyjną , hamując w ten sposób związaną energetycznie redukcję NAD+ , oddychanie mitochondrialne i syntezę ATP. Zwiększa się również produkcja nadtlenku wodoru, który może tworzyć reaktywne formy tlenu i stres oksydacyjny. Te zakłócenia metaboliczne prowadzą do śmierci z powodu niewydolności wielonarządowej , prawdopodobnie z powodu śmierci komórek martwiczych , a nie apoptozy . Post mortem ujawnia ceglasty kolorowe śluzówkę , z powodu silnego krwotoku . Chociaż arsen powoduje toksyczność, może również odgrywać rolę ochronną.

Mechanizm

Arsenit hamuje nie tylko powstawanie acetylo-CoA, ale także enzymu dehydrogenazy bursztynowej. Arsenat może zastąpić fosforany w wielu reakcjach. Jest zdolny do tworzenia Glc-6-arsenianu in vitro; dlatego argumentowano, że heksokinaza może być hamowana. (Ostatecznie może to być mechanizm prowadzący do osłabienia mięśni w przewlekłym zatruciu arszenikiem.) W reakcji dehydrogenazy 3-fosforanowej aldehydu glicerynowego arsenian atakuje związany z enzymem tioester. Powstały 1-arseno-3-fosfoglicerynian jest niestabilny i samorzutnie hydrolizuje. Zatem tworzenie ATP w glikolizie jest hamowane z pominięciem reakcji kinazy fosfoglicerynianowej. (Ponadto, może to mieć wpływ na tworzenie 2,3-bisfosfoglicerynianu w erytrocytach, a następnie na wyższe powinowactwo hemoglobiny do tlenu, a następnie na nasiloną sinicę.) Jak wykazał Gresser (1981), cząstki submitochondrialne syntetyzują arsenian-5'-difosforanu adenozyny z ADP i arsenianu w obecności bursztynianu. Tak więc, poprzez różne mechanizmy, arsenian prowadzi do upośledzenia oddychania komórkowego, a następnie zmniejsza tworzenie ATP. Jest to zgodne z obserwowanym zubożeniem ATP w odsłoniętych komórkach i wynikami histopatologicznymi obrzęku mitochondriów i komórek, zubożenia glikogenu w komórkach wątroby i zmian tłuszczowych w wątrobie, sercu i nerkach.

Eksperymenty wykazały zwiększoną zakrzepicę tętniczą w szczurzym modelu zwierzęcym, podwyższony poziom serotoniny, tromboksanu A[2] i białek adhezyjnych w płytkach krwi, podczas gdy ludzkie płytki krwi wykazywały podobne reakcje. Wpływ na śródbłonek naczyniowy może ostatecznie być pośredniczony przez indukowane arsenem tworzenie się tlenku azotu. Wykazano, że stężenia +3 As znacznie niższe niż stężenia wymagane do hamowania katepsyny L proteazy lizosomalnej w linii komórek B TA3 były wystarczające do wywołania apoptozy w tej samej linii komórek B, podczas gdy te ostatnie mogą być mechanizmem pośredniczącym w działaniu immunosupresyjnym.

Kinetyka

Dwie formy nieorganicznego arsenu, zredukowana (trójwartościowy As(III)) i utleniona (pięciowartościowy As(V)) mogą być wchłaniane i gromadzone w tkankach i płynach ustrojowych. W wątrobie metabolizm arszeniku obejmuje metylację enzymatyczną i nieenzymatyczną; najczęściej wydalanym metabolitem (≥ 90%) z moczem ssaków jest kwas dimetyloarsinowy lub kwas kakodylowy, DMA(V). Kwas dimetyloarsenowy jest również znany jako Agent Blue i był używany jako herbicyd podczas amerykańskiej wojny w Wietnamie .

U ludzi arsen nieorganiczny jest redukowany nieenzymatycznie z pięciotlenku do trójtlenku za pomocą glutationu (GSH) lub jest mediowany przez enzymy. Redukcja pięciotlenku arsenu do trójtlenku arsenu zwiększa jego toksyczność i biodostępność. Metylacja zachodzi poprzez enzymy metylotransferazy. S-adenozylometionina (SAM) może służyć jako donor grupy metylowej. Stosowane są różne szlaki, przy czym główna droga zależy od aktualnego środowiska komórki. Powstałymi metabolitami są kwas monometyloarsonowy, MMA(III) i kwas dimetyloarsonowy, DMA(III).

Metylację uważano za proces detoksykacji, ale redukcję z +5 As do +3 As można uznać za bioaktywację. Inną sugestią jest to, że metylacja może być detoksykacją, jeśli „pośrednie związki pośrednie As[III] nie mogą się akumulować”, ponieważ pięciowartościowe związki organiczne mają niższe powinowactwo do grup tiolowych niż nieorganiczne pięciowartościowe arseny. Gebel (2002) stwierdził, że metylacja to detoksykacja poprzez przyspieszone wydalanie. W odniesieniu do rakotwórczości sugerowano, że metylację należy traktować jako toksyczność.

Arsen, zwłaszcza +3 ​​As, wiąże się z pojedynczymi, ale z większym powinowactwem do sąsiednich grup sulfhydrylowych , dzięki czemu reaguje z różnymi białkami i hamuje ich aktywność. Zaproponowano również, że wiązanie arsenitu w nieistotnych miejscach może przyczynić się do detoksykacji. Arsenit hamuje członków rodziny oksydoreduktaz disiarczkowych, takich jak reduktaza glutationowa i reduktaza tioredoksynowa.

Pozostały niezwiązany arsen (≤ 10%) gromadzi się w komórkach, co z czasem może prowadzić do raka skóry, pęcherza moczowego, nerek, wątroby, płuc i prostaty. Inne formy toksyczności arsenu u ludzi obserwowano w krwi, szpiku kostnym, sercu, ośrodkowym układzie nerwowym, tkankach przewodu pokarmowego, gonadach, nerkach, wątrobie, trzustce i skórze.

Odpowiedź na szok cieplny

Innym aspektem jest podobieństwo efektów arsenu do odpowiedzi na szok cieplny. Krótkotrwała ekspozycja na arsen ma wpływ na transdukcję sygnału indukując białka szoku cieplnego o masach 27, 60, 70, 72, 90 i 110 kDa, a także metalotioneinę, ubikwitynę, kinazy aktywowane mitogenem [MAP], kinazę regulowaną pozakomórkowo [ERK] ], kinazy terminalne c-jun [JNK] i p38. Poprzez JNK i p38 aktywuje c-fos, c-jun i egr-1, które zazwyczaj są aktywowane przez czynniki wzrostu i cytokiny. Efekty są w dużej mierze zależne od reżimu dawkowania i mogą być równie dobrze odwrócone.

Jak wykazały niektóre eksperymenty opisane przez Del Razo (2001), ROS indukowane niskimi poziomami arsenu nieorganicznego zwiększają transkrypcję i aktywność białka aktywującego 1 (AP-1) oraz czynnika jądrowego-κB ( NF-κB ) (być może zwiększona przez podwyższone poziomy MAPK), co powoduje aktywację c-fos/c-jun, nadmierne wydzielanie prozapalnych i stymulujących wzrost cytokin stymulujących proliferację komórek. Germolec i in. (1996) stwierdzili zwiększoną ekspresję cytokin i proliferację komórek w biopsjach skóry od osób przewlekle narażonych na wodę pitną skażoną arsenem.

Podwyższone AP-1 i NF-κB oczywiście powodują również podwyższenie poziomu białka mdm2, co obniża poziomy białka p53. Biorąc więc pod uwagę funkcję p53, jej brak mógłby spowodować szybszą kumulację mutacji przyczyniających się do kancerogenezy. Jednak wysokie poziomy arsenu nieorganicznego hamują aktywację NF-κB i proliferację komórek. Eksperyment Hu i in. (2002) wykazali zwiększoną aktywność wiązania AP-1 i NF-κB po ostrej (24 h) ekspozycji na +3 arsenin sodu, podczas gdy długotrwała ekspozycja (10–12 tygodni) dała odwrotny wynik. Autorzy konkludują, że to pierwsze może być interpretowane jako odpowiedź obronna, podczas gdy drugie może prowadzić do karcynogenezy. Jak wskazują sprzeczne odkrycia i powiązane hipotezy mechanistyczne, istnieje różnica w ostrym i przewlekłym wpływie arsenu na transdukcję sygnału, która nie jest jeszcze jasno zrozumiana.

Stres oksydacyjny

Badania wykazały, że stres oksydacyjny generowany przez arsen może zaburzać szlaki transdukcji sygnału jądrowych czynników transkrypcyjnych PPAR, AP-1 i NF-κB, a także prozapalnych cytokin IL-8 i TNF-α. Interferencja stresu oksydacyjnego ze szlakami transdukcji sygnału może wpływać na procesy fizjologiczne związane ze wzrostem komórek, zespołem metabolicznym X, homeostazą glukozy, metabolizmem lipidów, otyłością, insulinoopornością , zapaleniem i cukrzycą-2. Ostatnie dowody naukowe wyjaśniły fizjologiczną rolę PPAR w ω-hydroksylacji kwasów tłuszczowych i hamowaniu prozapalnych czynników transkrypcyjnych (NF-κB i AP-1), prozapalnych cytokin (IL-1, -6, -8, -12 i TNF-α), cząsteczki adhezyjne komórki4 (ICAM-1 i VCAM-1), indukowalna syntaza tlenku azotu, prozapalny tlenek azotu (NO) i czynniki antyapoptotyczne.

Badania epidemiologiczne sugerowały korelację między przewlekłym spożywaniem wody pitnej skażonej arsenem a występowaniem cukrzycy typu 2. Wątroba ludzka po ekspozycji na leki terapeutyczne może wykazywać nadciśnienie wrotne bez marskości, zwłóknienie i marskość wątroby. Jednak literatura nie dostarcza wystarczających dowodów naukowych, aby wykazać przyczynowo-skutkowy związek między arsenem a wystąpieniem cukrzycy typu 2.

Diagnoza

Arsen może być mierzony we krwi lub moczu w celu monitorowania nadmiernego narażenia środowiskowego lub zawodowego, potwierdzenia diagnozy zatrucia u hospitalizowanych ofiar lub pomocy w dochodzeniu sądowym w przypadku śmiertelnego przedawkowania. Niektóre techniki analityczne są w stanie odróżnić organiczne od nieorganicznych postaci pierwiastka. Organiczne związki arsenu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, podczas gdy formy nieorganiczne są w dużej mierze przekształcane w organiczne związki arsenu w organizmie przed wydaleniem z moczem. Obecny wskaźnik narażenia biologicznego dla pracowników w USA wynoszący 35 µg/l całkowitego arsenu w moczu może z łatwością zostać przekroczony przez zdrową osobę spożywającą posiłek z owoców morza.

Dostępne są testy do diagnozowania zatrucia poprzez pomiar arsenu we krwi, moczu, włosach i paznokciach. Test moczu jest najbardziej wiarygodnym testem na ekspozycję na arsen w ciągu ostatnich kilku dni. Badanie moczu należy wykonać w ciągu 24-48 godzin w celu dokładnej analizy ostrej ekspozycji. Testy na włosach i paznokciach mogą mierzyć ekspozycję na wysoki poziom arsenu w ciągu ostatnich 6-12 miesięcy. Testy te mogą określić, czy ktoś był narażony na ponadprzeciętne poziomy arsenu. Nie potrafią jednak przewidzieć, czy poziom arsenu w organizmie wpłynie na zdrowie. Przewlekłe narażenie na arsen może pozostawać w organizmie przez dłuższy czas niż narażenie krótkoterminowe lub bardziej odosobnione i można je wykryć w dłuższym okresie czasu po wprowadzeniu arsenu, co jest ważne przy próbie określenia źródła narażenia.

Włosy są potencjalnym bioindykatorem ekspozycji na arsen ze względu na ich zdolność do przechowywania pierwiastków śladowych z krwi. Wbudowane elementy utrzymują swoją pozycję podczas wzrostu włosów. Zatem w celu tymczasowego oszacowania narażenia należy przeprowadzić badanie składu włosów na jednym włosie, co nie jest możliwe w przypadku starszych technik wymagających homogenizacji i rozpuszczenia kilku pasm włosów. Ten rodzaj biomonitoringu został osiągnięty dzięki nowszym technikom mikroanalitycznym, takim jak spektroskopia fluorescencji rentgenowskiej opartej na promieniowaniu synchrotronowym (SXRF) i emisja promieniowania rentgenowskiego indukowana mikrocząstkami (PIXE). Silnie skupione i intensywne wiązki badają małe plamki na próbkach biologicznych, umożliwiając analizę do poziomu mikro wraz ze specjacją chemiczną. W jednym z badań metoda ta została wykorzystana do śledzenia poziomu arsenu przed, w trakcie i po leczeniu tlenkiem arsenu u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową.

Leczenie

Chelatacja

Dimerkaprol i kwas dimerkaptobursztynowyczynnikami chelatującymi, które oddzielają arszenik od białek krwi i są stosowane w leczeniu ostrego zatrucia arszenikiem. Najważniejszym skutkiem ubocznym jest nadciśnienie . Dimerkaprol jest znacznie bardziej toksyczny niż sukcymer. Monoestry DMSA, np. MiADMSA, są obiecującym antidotum na zatrucie arszenikiem.

Odżywianie

Suplementacja potasu zmniejsza ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu problemu z rytmem serca spowodowanego trójtlenkiem arsenu.

Historia

Reklama w gazecie z 1889 r. dla „ arsenowych wafli do cery”. Arszenik był znany jako trujący w epoce wiktoriańskiej .

Od około 3000 rpne arszenik był wydobywany i dodawany do miedzi w procesie stopowania brązu , ale niekorzystne skutki zdrowotne pracy z arszenikiem doprowadziły do ​​jego porzucenia, gdy odkryto realną alternatywę, cynę.

Oprócz swojej obecności jako trucizny, arszenik przez wieki był używany w medycynie. Jest używany od ponad 2400 lat jako część tradycyjnej medycyny chińskiej. W świecie zachodnim związki arsenu, takie jak salwarsan , były szeroko stosowane w leczeniu kiły przed wprowadzeniem penicyliny . Został ostatecznie zastąpiony jako środek terapeutyczny przez sulfonamidy, a następnie przez inne antybiotyki . Arszenik był także składnikiem wielu toników (lub „ leków patentowych ”).

Ponadto w epoce elżbietańskiej niektóre kobiety stosowały miejscowo do wybielania skóry mieszaninę octu , kredy i arszeniku. To zastosowanie arszeniku miało na celu zapobieganie starzeniu się i marszczeniu skóry, ale część arszeniku była nieuchronnie wchłaniana do krwiobiegu.

W epoce wiktoriańskiej (koniec XIX wieku) w Stanach Zjednoczonych gazety amerykańskie reklamowały „arsenowe wafle do cery”, które obiecywały usuwanie przebarwień twarzy, takich jak pieprzyki i pryszcze.

Niektóre pigmenty, przede wszystkim popularny Emerald Green (znany również pod kilkoma innymi nazwami), powstały na bazie związków arsenu. Nadmierna ekspozycja na te pigmenty była częstą przyczyną przypadkowego zatrucia artystów i rzemieślników.

Arszenik stał się ulubioną metodą mordu w średniowieczu i renesansie , szczególnie rzekomo wśród klas rządzących we Włoszech. Ponieważ objawy są podobne do objawów cholery , która w tamtych czasach była powszechna, zatrucie arszenikiem często pozostawało niewykryte. W XIX wieku zyskał przydomek „proszek do dziedziczenia”, być może dlatego, że wiedziano lub podejrzewano, że niecierpliwi spadkobiercy używają go do zapewnienia lub przyspieszenia dziedziczenia. Była to również powszechna technika morderstwa w XIX wieku w sytuacjach przemocy domowej, jak w przypadku Rebeki Copin , która próbowała otruć męża „ dodając arszenik do jego kawy”.

Na Węgrzech po I wojnie światowej arszenik wydobywany przez gotujący się papier na muchy został użyty w około 300 morderstwach dokonanych przez twórców aniołów z Nagyrév .

W cesarskich Chinach trójtlenek arsenu i siarczki były używane do morderstw, a także do wykonywania kary śmierci dla członków rodziny królewskiej lub arystokracji. Badania kryminalistyczne wykazały, że cesarz Guangxu (zm. 1908) został zamordowany przez arszenik, najprawdopodobniej na polecenie cesarzowej wdowy Cixi lub generalissimo Yuan Shikai . Podobnie w starożytnej Korei , a zwłaszcza w czasach dynastii Joseon , związki arsenu i siarki były używane jako główny składnik sayak (사약; 賜藥), który był koktajlem trucizny stosowanym w wykonywaniu kary śmierci dla znanych polityków i członków rodziny królewskiej. Ze względu na społeczne i polityczne znaczenie skazanych wiele z tych wydarzeń zostało dobrze udokumentowanych, często w Kronikach Dynastii Joseon ; są czasami przedstawiane w historycznych miniserialach telewizyjnych ze względu na ich dramatyczny charakter.

Ustawodawstwo

W Stanach Zjednoczonych w 1975 roku, zgodnie z ustawą o bezpiecznej wodzie pitnej (SDWA), amerykańska Agencja Ochrony Środowiska ustaliła, że ​​poziom arsenu (zanieczyszczanie nieorganiczne - IOCs) wynosi 0,05 mg/l (50 części) w krajowych przepisach tymczasowych dotyczących wody pitnej (National Interim Primary Drinking Water Regulation). na miliard - ppb).

Przez lata wiele badań donosiło o zależnym od dawki działaniu arsenu w wodzie pitnej i raku skóry. W innych, aby zapobiec nowym przypadkom i śmierci z powodu chorób nowotworowych i nienowotworowych, SDWA nakazała EPA zrewidować poziomy arsenu i określić maksymalny poziom zanieczyszczenia (MCL). MCL są ustalane jak najbliżej celów zdrowotnych, biorąc pod uwagę koszty, korzyści i zdolność publicznych systemów wodociągowych do wykrywania i usuwania zanieczyszczeń przy użyciu odpowiednich technologii uzdatniania.

W 2001 r. EPA przyjęła niższą normę MCL 0,01 mg/L (10 ppb) dla arsenu w wodzie pitnej, która ma zastosowanie zarówno do miejskich systemów wodociągowych, jak i trwałych niekomunalnych systemów wodociągowych.

W niektórych innych krajach, przy opracowywaniu krajowych norm dotyczących wody pitnej w oparciu o wartości wytyczne, konieczne jest uwzględnienie różnych warunków geograficznych, społeczno-ekonomicznych, dietetycznych i innych mających wpływ na potencjalne narażenie. Czynniki te prowadzą do powstania norm krajowych, które znacznie różnią się od wartości wytycznych. Tak jest w przypadku krajów takich jak Indie i Bangladesz, gdzie dopuszczalny limit arsenu przy braku alternatywnego źródła wody wynosi 0,05 mg/l.

Wyzwania we wdrożeniu

Technologie usuwania arsenu to tradycyjne procesy uzdatniania, które zostały dostosowane do poprawy usuwania arsenu z wody pitnej. Chociaż niektóre procesy usuwania, takie jak procesy wytrącania, procesy adsorpcji, procesy wymiany jonowej i procesy separacji (membranowe), mogą być technicznie wykonalne, ich koszt może być zaporowy.

Dla krajów słabo rozwiniętych wyzwaniem jest znalezienie środków na finansowanie takich technologii. Na przykład EPA oszacowała łączny roczny koszt leczenia, monitorowania, raportowania, prowadzenia dokumentacji i administracji w celu egzekwowania zasady MCL na około 181 milionów dolarów. Większość kosztów wynika z instalacji i działania technologii uzdatniania niezbędnych do redukcji arsenu w publicznych systemach wodociągowych.

Ciąża

Narażenie na arsen przez wody gruntowe jest bardzo niepokojące przez cały okres okołoporodowy. Kobiety w ciąży stanowią populację wysokiego ryzyka, ponieważ nie tylko matki są narażone na niepożądane skutki, ale narażenie w okresie płodowym stanowi również zagrożenie dla zdrowia niemowlęcia.

Istnieje zależność zależna od dawki między narażeniem matek na arsen a śmiertelnością niemowląt, co oznacza, że ​​niemowlęta urodzone przez kobiety narażone na wyższe stężenia lub narażone przez dłuższy czas mają wyższą śmiertelność.

Badania wykazały, że spożywanie arszeniku przez wody gruntowe podczas ciąży stanowi zagrożenie dla matki, w tym między innymi ból brzucha, wymioty, biegunkę, zmiany pigmentacji skóry i raka. Badania wykazały również, że narażenie na arsen powoduje również niską masę urodzeniową, niski rozmiar urodzeniowy, śmiertelność niemowląt i wiele innych skutków u niemowląt. Niektóre z tych efektów, takie jak niższy wskaźnik urodzeń i rozmiar, mogą być spowodowane wpływem arsenu na przyrost masy ciała matki podczas ciąży.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne