Ataksja telangiektazja - Ataxia–telangiectasia

Ataksja telangiektazja
Inne nazwy Zespół Louis-Bar
Autosomalny recesywny EN.svg
Autosomalny recesywny
Specjalność Neurologia , genetyka medyczna Edytuj to na Wikidanych

Ataksja-teleangiektazja ( AT lub A-T ), zwana także zespołem ataksja-teleangiektazja lub zespołem Louis-Bar , jest rzadką chorobą neurodegeneracyjną , autosomalnie recesywną , powodującą ciężkie upośledzenie. Ataksja odnosi się do słabej koordynacji, a teleangiektazje do małych rozszerzonych naczyń krwionośnych, które są cechami charakterystycznymi choroby. AT wpływa na wiele części ciała:

  • Osłabia niektóre obszary mózgu, w tym móżdżek , powodując trudności w poruszaniu się i koordynacji.
  • Osłabia układ odpornościowy , powodując predyspozycje do infekcji.
  • Zapobiega naprawie uszkodzonego DNA, zwiększając ryzyko raka.

Objawy najczęściej pojawiają się po raz pierwszy we wczesnym dzieciństwie (stadium niemowlaka), kiedy dzieci zaczynają siadać lub chodzić. Chociaż zwykle zaczynają chodzić w normalnym wieku, chwieją się lub kołyszą podczas chodzenia, stania lub siedzenia. W późnym wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym pojawiają się u nich trudności w naturalnym poruszaniu oczami z jednego miejsca w drugie ( apraksja okoruchowa ). Rozwijają się niewyraźna lub zniekształcona mowa oraz problemy z połykaniem. Niektóre mają zwiększoną liczbę infekcji dróg oddechowych (infekcje ucha, zapalenie zatok , zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc ). Ponieważ nie wszystkie dzieci rozwijają się w ten sam sposób lub w tym samym tempie, może upłynąć kilka lat, zanim AT zostanie prawidłowo zdiagnozowana. Większość dzieci z AT ma stabilne objawy neurologiczne przez pierwsze 4-5 lat życia, ale zaczynają wykazywać narastające problemy we wczesnych latach szkolnych.

A–T jest spowodowane defektem genu ATM , który bierze udział w rozpoznawaniu i naprawie uszkodzonego DNA. Szacuje się, że częstość występowania AT wynosi od 1 na 40 000 do zaledwie 1 na 300 000 osób.

Objawy i oznaki

Istnieje znaczna zmienność nasilenia cech AT u osób dotkniętych chorobą iw różnym wieku. Następujące objawy lub problemy są powszechnymi lub ważnymi cechami AT:

  • Ataksja (trudności z kontrolą ruchu), która jest widoczna wcześnie, ale nasila się w szkole do lat przed nastolatkiem
  • Apraksja okoruchowa (trudności z koordynacją ruchów głowy i oczu przy przenoszeniu spojrzenia z jednego miejsca na drugie)
  • Ruchy mimowolne
  • Teleangiektazje (rozszerzone naczynia krwionośne) na białku (twardówce) oczu, co sprawia, że ​​wydają się one przekrwione. Nie są one widoczne w dzieciństwie i mogą pojawić się po raz pierwszy w wieku 5-8 lat. Teleangiektazje mogą również pojawić się na wystawionych na słońce obszarach skóry.
  • Problemy z infekcjami, zwłaszcza uszu, zatok i płuc
  • Zwiększona zachorowalność na raka (głównie, ale nie wyłącznie, chłoniaki i białaczki)
  • Opóźniony początek lub niepełny rozwój dojrzewania i bardzo wczesna menopauza
  • Spowolnione tempo wzrostu (waga i/lub wzrost)
  • ślinienie się, szczególnie u małych dzieci, gdy są zmęczone lub koncentrują się na zajęciach
  • Dyzartria (niewyraźne, wolne lub zniekształcone dźwięki mowy)
  • Cukrzyca w okresie dojrzewania lub później
  • Przedwczesne zmiany we włosach i skórze

Wiele dzieci jest początkowo błędnie diagnozowanych jako cierpiące na porażenie mózgowe. Rozpoznanie AT można postawić dopiero w wieku przedszkolnym, kiedy pojawiają się lub nasilają neurologiczne objawy upośledzenia chodu, koordynacji rąk, mowy i ruchu gałek ocznych oraz teleangiektazji. Ponieważ AT występuje tak rzadko, lekarze mogą nie być zaznajomieni z objawami lub metodami stawiania diagnozy. Późne pojawienie się teleangiektazji może stanowić przeszkodę w postawieniu diagnozy. Może minąć trochę czasu, zanim lekarze uznają AT za możliwość ze względu na wczesną stabilność objawów i oznak. Są pacjenci, u których AT zdiagnozowano dopiero w wieku dorosłym z powodu atenuowanej postaci choroby, co zostało skorelowane z rodzajem mutacji ich genu.

Ataksja i inne problemy neurologiczne

Pierwsze oznaki AT pojawiają się zwykle w wieku niemowlęcym. Dzieci zaczynają chodzić w normalnym wieku, ale ich początkowy chwiejny chód może nie ulec poprawie. Czasami mają problemy ze staniem lub siedzeniem nieruchomo i mają tendencję do kołysania się do tyłu lub na boki. W szkole podstawowej chodzenie staje się trudniejsze, a dzieci będą korzystać z drzwi i ścian jako wsparcia. Dzieci z AT często wyglądają lepiej, gdy biegają lub chodzą szybko, niż gdy chodzą wolno lub stoją w jednym miejscu. Mniej więcej na początku drugiej dekady dzieci z cięższą („klasyczną”) postacią AT zaczynają używać wózka inwalidzkiego na długich dystansach. W latach szkolnych dzieci mogą mieć coraz większe trudności z czytaniem z powodu zaburzonej koordynacji ruchów gałek ocznych. Jednocześnie mogą pojawić się inne problemy z funkcjami motorycznymi (pisanie, kolorowanie, używanie przyborów do jedzenia) oraz z niewyraźną mową (dyzartria). Większość z tych problemów neurologicznych przestaje się rozwijać po około 12-15 roku życia, chociaż mimowolne ruchy mogą rozpocząć się w każdym wieku i mogą z czasem ulec pogorszeniu. Te dodatkowe ruchy mogą przybierać różne formy, w tym małe szarpnięcia rąk i stóp, które wyglądają jak wiercenie ( pląsawica ), wolniejsze ruchy skręcające górnej części ciała ( atetoza ), przyjmowanie sztywnych i skręconych pozycji ( dystonia ), sporadyczne niekontrolowane szarpnięcia ( miokloniczne). szarpnięcia ) oraz różne rytmiczne i nierytmiczne ruchy z próbami skoordynowanego działania (drżenia).

Teleangiektazje

Teleangiektazja oka u osoby z A–T

Wystające naczynia krwionośne (teleangiektazje) nad białkiem (twardówką) oczu zwykle pojawiają się w wieku 5–8 lat, ale czasami pojawiają się później lub wcale. Brak teleangiektazji nie wyklucza rozpoznania AT. Potencjalnie problem kosmetyczny, teleangiektazje oczne nie krwawią ani nie swędzą, chociaż czasami są błędnie diagnozowane jako przewlekłe zapalenie spojówek. To ich stała natura, niezmienna wraz z upływem czasu, pogodą czy emocjami, odróżnia je od innych widocznych naczyń krwionośnych. Teleangiektazje mogą pojawić się również na wystawionych na słońce obszarach skóry, zwłaszcza na twarzy i uszach. Występują w pęcherzu jako późne powikłanie chemioterapii cyklofosfamidem, były obserwowane głęboko w mózgu osób starszych z AT, a czasami pojawiają się w wątrobie i płucach.

Problemy z odpornością

Około dwie trzecie osób z AT ma nieprawidłowości w układzie odpornościowym. Najczęstszymi nieprawidłowościami są niskie poziomy jednej lub więcej klas immunoglobulin (podklasy IgG, IgA, IgM i IgG), brak wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki lub infekcje oraz mała liczba limfocytów (zwłaszcza limfocytów T) w krew. Niektórzy ludzie mają częste infekcje górnych (przeziębienia, infekcje zatok i uszu) i dolnych (zapalenie oskrzeli i płuc) dróg oddechowych. Wszystkie dzieci z AT należy poddać ocenie układu odpornościowego w celu wykrycia tych z poważnymi problemami, które wymagają leczenia w celu zminimalizowania liczby lub nasilenia infekcji. Niektóre osoby z AT wymagają dodatkowych szczepień (zwłaszcza szczepionek przeciw zapaleniu płuc i grypy), antybiotyków w celu ochrony (profilaktyki) przed infekcjami i/lub wlewów immunoglobulin (gamma globuliny). Potrzebę takiego leczenia powinien określić ekspert w dziedzinie niedoborów odporności lub chorób zakaźnych.

Nowotwór

Osoby z AT mają znacznie zwiększoną zapadalność (około 25% ryzyka w ciągu życia) na nowotwory, zwłaszcza chłoniaki i białaczkę , ale mogą wystąpić inne nowotwory.

Kobiety, które są nosicielkami AT (posiadające jedną zmutowaną kopię genu ATM), mają około dwukrotnie większe ryzyko zachorowania na raka piersi w porównaniu z populacją ogólną. Dotyczy to wszystkich matek dzieci AT i niektórych krewnych płci żeńskiej. Obecny konsensus jest taki, że specjalne badania przesiewowe nie są pomocne, ale wszystkie kobiety powinny mieć rutynowy nadzór nad rakiem.

Skóra

AT może powodować cechy wczesnego starzenia, takie jak przedwczesne siwienie włosów. Może również powodować bielactwo nabyte (choroba autoimmunologiczna powodująca utratę pigmentu skóry powodującą plamisty wygląd „rozprysków wybielacza”) oraz brodawki, które mogą być rozległe i oporne na leczenie. U niewielkiej liczby osób rozwija się przewlekła zapalna choroba skóry (ziarniniaki).

Choroba płuc

Przewlekła choroba płuc rozwija się u ponad 25% osób z AT.

Testy czynnościowe płuc (spirometria) powinny być wykonywane co najmniej raz w roku u dzieci w wieku wystarczającym do ich wykonania, szczepionki przeciw grypie i pneumokokom podawane kwalifikującym się osobom oraz infekcje zatokowo-płucne leczone agresywnie w celu ograniczenia rozwoju przewlekłej choroby płuc.

Karmienie, połykanie i odżywianie

Karmienie i połykanie może stać się trudne dla osób z AT z wiekiem.

Mimowolne ruchy mogą utrudniać lub utrudniać karmienie i mogą nadmiernie wydłużać czas posiłków. Łatwiej jest karmić palcami niż używać przyborów (np. łyżki lub widelca). W przypadku płynów często łatwiej jest pić z zamkniętego pojemnika ze słomką niż z otwartego kubka. Opiekunowie mogą potrzebować jedzenia lub płynów, aby możliwe było samodzielne karmienie, lub mogą potrzebować nakarmić osobę z AT. Ogólnie posiłki powinny być ukończone w ciągu około 30 minut. Dłuższe posiłki mogą być stresujące, zakłócać inne codzienne czynności oraz ograniczać przyjmowanie niezbędnych płynów i składników odżywczych.

Jeśli wystąpią problemy z połykaniem ( dysfagia ), zwykle pojawiają się one w drugiej dekadzie życia. Dysfagia jest powszechna z powodu zmian neurologicznych, które zakłócają koordynację ruchów jamy ustnej i gardła (gardła), które są potrzebne do bezpiecznego i skutecznego połykania. Problemy z koordynacją ust mogą utrudniać żucie i wydłużać czas trwania posiłków. Problemy z gardłem mogą powodować wdychanie płynów, pokarmów i śliny do dróg oddechowych (aspiracja). Osoby z dysfagią mogą nie kaszleć podczas aspiracji (cicha aspiracja). Problemy z połykaniem, a zwłaszcza problemy z połykaniem przy cichej aspiracji, mogą powodować problemy z płucami z powodu niezdolności do kaszlu i usuwania pokarmów i płynów z dróg oddechowych.

Znaki ostrzegawcze problemu z połykaniem
  • Krztuszenie się lub kaszel podczas jedzenia lub picia
  • Słaby przyrost masy ciała (w wieku przewidywanego wzrostu) lub utrata masy ciała w każdym wieku
  • Nadmierny ślinotok
  • Posiłki dłuższe niż 40 – 45 minut, regularnie
  • Jedzenie lub napoje, które wcześniej spożywano, są teraz odrzucane lub trudne
  • Problemy z żuciem
  • Zwiększenie częstotliwości lub czasu trwania oddychania lub problemy z oddychaniem
  • Wzrost infekcji płuc

Oko i wizja

  • Większość ludzi rozwija teleangiektazję (wystające naczynia krwionośne) w błonie pokrywającej białą część ( twardówkę ) oka.
  • Widzenie (zdolność widzenia obiektów w ostrości) jest normalne.
  • Kontrola ruchu gałek ocznych jest często zaburzona, wpływając na funkcje wzrokowe, które wymagają szybkich, dokładnych ruchów gałek ocznych z punktu do punktu (np. czytanie).
  • Niewspółosiowość oczu ( zez ) są powszechne, ale można je leczyć.
  • Mogą wystąpić trudności z koordynacją pozycji oka i kształtowaniem soczewki, aby widzieć obiekty z bliska.

Ortopedia

Wiele osób z AT rozwija deformacje stóp, które zwiększają trudności z chodzeniem z powodu zaburzeń koordynacji. Wczesne leczenie może spowolnić postęp tej deformacji. Usztywnienie lub korekcja chirurgiczna czasami poprawia stabilność stawu skokowego w stopniu wystarczającym, aby umożliwić osobie chodzenie z podparciem lub znoszenie ciężaru podczas wspomaganego przenoszenia się z jednego siedzenia na drugie. Ciężka skolioza jest stosunkowo rzadka, ale prawdopodobnie występuje częściej niż u osób bez AT. Fuzja kręgosłupa jest rzadko wskazana.

Genetyka

A-T jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny sposób

A–T jest powodowana mutacjami w genie ATM (ATM serine/treonine kinase or ataxia–telangiectasia mutated), który został sklonowany w 1995 roku. ATM znajduje się na ludzkim chromosomie 11 (11q22.3) i składa się z 69 eksonów przez 150 kb genomowego DNA.

Tryb dziedziczenia dla AT jest autosomalny recesywny . Każdy rodzic jest nosicielem, co oznacza, że ​​ma jedną normalną kopię genu AT (ATM) i jedną kopię zmutowaną. AT występuje, gdy dziecko odziedziczy zmutowany gen AT od każdego z rodziców, więc w rodzinie z dwojgiem rodziców będących nosicielami istnieje 1 szansa na 4, że dziecko urodzone przez rodziców będzie miało tę chorobę. Diagnozę prenatalną (i wykrycie nosicielstwa) można przeprowadzić w rodzinach, jeśli zostaną zidentyfikowane błędy (mutacje) w dwóch genach ATM chorego dziecka. Proces realizacji tego zadania może być skomplikowany, a ponieważ wymaga czasu, powinien zostać uzgodniony przed poczęciem.

Poszukiwanie mutacji w genie ATM osoby niespokrewnionej (np. małżonka znanego nosiciela AT) stanowi duże wyzwanie. Geny często mają odmienną pisownię (polimorfizmy), które nie wpływają na funkcję. W genie tak dużym jak ATM prawdopodobnie wystąpią takie warianty pisowni, a lekarze nie zawsze mogą przewidzieć, czy dany wariant spowoduje chorobę, czy nie. Poradnictwo genetyczne może pomóc członkom rodziny pacjenta AT zrozumieć, co można, a czego nie można zbadać, oraz jak należy interpretować wyniki badania.

Nosiciele AT, na przykład rodzice osoby z AT, mają jedną zmutowaną kopię genu ATM i jedną normalną kopię. Są na ogół zdrowe, ale u kobiet występuje zwiększone ryzyko raka piersi. Odkrycie to zostało potwierdzone na wiele różnych sposobów i jest przedmiotem aktualnych badań. Zaleca się standardowy nadzór (w tym comiesięczne samobadania piersi i mammografię według schematu zwyczajowego dla wieku), chyba że wskazane są dodatkowe badania z powodu innych czynników ryzyka (np. wywiad rodzinny w kierunku raka piersi).

Patofizjologia

W jaki sposób utrata białka ATM powoduje zaburzenie wielosystemowe?

Charakterystyka białka ATM

AT został opisany jako zespół niestabilności genomu, zaburzenie naprawy DNA i zespół odpowiedzi na uszkodzenie DNA (DDR). ATM , gen odpowiedzialny za to wieloukładowe zaburzenie, koduje białko o tej samej nazwie, które koordynuje odpowiedź komórkową na pęknięcia podwójnej nici DNA (DSB). Radioterapia, chemioterapia działająca jak promieniowanie (leki radioomimetyczne) oraz niektóre procesy biochemiczne i metabolity mogą powodować DSB. Kiedy te pęknięcia nastąpią, ATM powstrzymuje komórkę przed wytwarzaniem nowego DNA (zatrzymanie cyklu komórkowego) oraz rekrutuje i aktywuje inne białka w celu naprawy uszkodzeń. W ten sposób ATM umożliwia komórce naprawę DNA przed zakończeniem podziału komórki. Jeśli uszkodzenie DNA jest zbyt poważne, ATM będzie pośredniczyć w procesie zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy), aby wyeliminować komórkę i zapobiec niestabilności genomu.

Rak i radiowrażliwość

W przypadku braku białka ATM, regulacja punktu kontrolnego cyklu komórkowego i zaprogramowana śmierć komórki w odpowiedzi na DSB są wadliwe. Rezultatem jest niestabilność genomowa, która może prowadzić do rozwoju nowotworów.

Napromieniowanie i związki radiomimetyczne indukują DSB, które nie mogą być odpowiednio naprawione przy braku ATM. W konsekwencji takie środki mogą okazać się szczególnie cytotoksyczne dla komórek AT i osób z AT.

Opóźniony rozwój dojrzewania płciowego (dysgenezja gonad)

Niepłodność jest często opisywana jako cecha AT. Chociaż z pewnością tak jest w przypadku mysiego modelu AT, u ludzi może być dokładniejsze scharakteryzowanie nieprawidłowości rozrodu jako atrofii gonad lub dysgenezy charakteryzującej się opóźnionym rozwojem dojrzewania płciowego. Ponieważ zaprogramowane DSB są generowane w celu zainicjowania rekombinacji genetycznych biorących udział w produkcji plemników i komórek jajowych w narządach rozrodczych (proces znany jako mejoza), defekty mejotyczne i zatrzymanie mogą wystąpić, gdy ATM nie jest obecny.

Defekty układu odpornościowego i nowotwory o podłożu immunologicznym

ATM i układ odpornościowy

Gdy limfocyty rozwijają się z komórek macierzystych w szpiku kostnym do dojrzałych limfocytów na obwodzie, przekształcają specjalne segmenty swojego DNA [proces rekombinacji V(D)J]. Proces ten wymaga od nich wykonania DSB, które są trudne do naprawy przy braku ATM. W rezultacie większość osób z AT ma zmniejszoną liczbę limfocytów i pewne upośledzenie funkcji limfocytów (takie jak upośledzona zdolność do wytwarzania przeciwciał w odpowiedzi na szczepionki lub infekcje). Ponadto złamane fragmenty DNA w chromosomach biorących udział we wspomnianych rearanżacjach mają tendencję do rekombinacji z innymi genami (translokacji), przez co komórki są podatne na rozwój raka (chłoniaka i białaczki).

Zmiany progeryczne

Komórki od osób z AT wykazują niestabilność genomową, powolny wzrost i przedwczesne starzenie się w hodowli, skrócone telomery i ciągłą reakcję na stres na niskim poziomie. Czynniki te mogą przyczyniać się do progerycznych (objawów wczesnego starzenia) zmian skóry i włosów, czasami obserwowanych u osób z AT. Na przykład uszkodzenie DNA i niestabilność genomowa powodują różnicowanie komórek macierzystych melanocytów (MSC), które powoduje siwienie. Tym samym ATM może być „punktem kontrolnym łodygi” chroniącym przed różnicowaniem MSC i przedwczesnym siwieniem włosów.

Teleangiektazje

Przyczyna teleangiektazji lub rozszerzonych naczyń krwionośnych przy braku białka ATM nie jest jeszcze znana.

Podwyższony poziom alfa-fetoproteiny (AFP)

Około 95% osób z AT ma podwyższone poziomy AFP w surowicy po ukończeniu drugiego roku życia, a zmierzone poziomy AFP wydają się rosnąć powoli z czasem. Poziomy AFP są bardzo wysokie u noworodków i zwykle spadają do poziomów dorosłych w ciągu pierwszego roku do 18 miesięcy. Powód, dla którego osoby z AT mają podwyższony poziom AFP, nie jest jeszcze znany.

Neurodegeneracja

AT jest jednym z kilku zaburzeń naprawy DNA, które powodują nieprawidłowości neurologiczne lub zwyrodnienie. Prawdopodobnie niektóre z najbardziej niszczących objawów AT są wynikiem postępującej degeneracji móżdżku, charakteryzującej się utratą komórek Purkinjego i, w mniejszym stopniu, komórek ziarnistych (zlokalizowanych wyłącznie w móżdżku). Przyczyna utraty komórek nie jest znana, chociaż wiele hipotez zostało wysuniętych na podstawie eksperymentów przeprowadzonych zarówno w hodowli komórkowej, jak i w mysim modelu AT. Aktualne hipotezy wyjaśniające neurodegenerację związaną z AT obejmują:

  • Wadliwa odpowiedź na uszkodzenie DNA w neuronach, która może prowadzić do:
    • Nieudane usuwanie neuronów uszkodzonych genomowo podczas rozwoju
    • Stres transkrypcyjny i nieudana transkrypcja, w tym zmiany zależne od kompleksu cięcia topoizomerazy 1 (TOP1cc)
    • Aneuploidia
  • Wadliwa odpowiedź na stres oksydacyjny charakteryzująca się podwyższonym ROS i zmienionym metabolizmem komórkowym
  • Dysfunkcja mitochondriów
  • Wady funkcji neuronalnej:
    • Niewłaściwe ponowne wejście w cykl komórkowy neuronów postmitotycznych (dojrzałych)
    • Dysregulacja synaptyczna/pęcherzykowa
    • Rozregulowanie HDAC4
    • Hipermetylacja histonów i zmieniona epigenetyka
  • Zmieniony obrót białkami

Hipotezy te mogą nie wykluczać się wzajemnie i więcej niż jeden z tych mechanizmów może leżeć u podstaw śmierci komórek neuronalnych w przypadku braku lub niedoboru ATM. Co więcej, uszkodzenie móżdżku i utrata komórek Purkinjego i ziarnistych nie wyjaśniają wszystkich nieprawidłowości neurologicznych obserwowanych u osób z AT. Skutki niedoboru ATM na inne obszary mózgu poza móżdżkiem są aktywnie badane.

Narażenie na promieniowanie

Osoby z AT mają zwiększoną wrażliwość na promieniowanie jonizujące (promienie rentgenowskie i gamma). Dlatego ekspozycja na promieniowanie rentgenowskie powinna być ograniczona do czasu, gdy jest to konieczne z medycznego punktu widzenia, ponieważ wystawienie pacjenta AT na promieniowanie jonizujące może uszkodzić komórki w taki sposób, że organizm nie będzie w stanie ich naprawić. Komórki mogą normalnie radzić sobie z innymi formami promieniowania, takimi jak światło ultrafioletowe, więc nie ma potrzeby stosowania specjalnych środków ostrożności przed ekspozycją na światło słoneczne.

Diagnoza

Rozpoznanie A–T jest zwykle podejrzewane na podstawie połączenia neurologicznych cech klinicznych (ataksja, nieprawidłowa kontrola ruchu gałek ocznych i niestabilność postawy) z teleangiektazją i czasami nasileniem infekcji, co potwierdza specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne (podwyższony poziom alfa-fetoproteiny , podwyższony poziom pęknięcie chromosomów lub śmierć komórek białych krwinek po ekspozycji na promieniowanie rentgenowskie, brak białka ATM w białych krwinkach lub mutacje w każdym z genów ATM danej osoby).

U większości osób z AT występują różne nieprawidłowości laboratoryjne, co pozwala na postawienie wstępnej diagnozy w obecności typowych cech klinicznych. Nie wszystkie nieprawidłowości są widoczne u wszystkich pacjentów. Te nieprawidłowości obejmują:

  • Podwyższony i wolno rosnący poziom alfa-fetoproteiny w surowicy po 2 roku życia
  • Niedobór odporności z niskim poziomem immunoglobulin (zwłaszcza podklas IgA, IgM, IgG i IgG) i małą liczbą limfocytów we krwi
  • Niestabilność chromosomowa (połamane fragmenty chromosomów)
  • Zwiększona wrażliwość komórek na ekspozycję na promieniowanie rentgenowskie (komórki umierają lub rozwijają jeszcze więcej pęknięć i innych uszkodzeń chromosomów)
  • Zanik móżdżku w badaniu MRI

Diagnozę można potwierdzić w laboratorium, stwierdzając brak lub niedobór białka ATM w hodowanych komórkach krwi, brak lub niedobór funkcji ATM (test kinazowy) lub mutacje w obu kopiach genu ATM komórki. Te bardziej specjalistyczne testy nie zawsze są potrzebne, ale są szczególnie pomocne, jeśli objawy dziecka są nietypowe.

Diagnostyka różnicowa

Istnieje kilka innych zaburzeń o podobnych objawach lub cechach laboratoryjnych, które lekarze mogą wziąć pod uwagę podczas diagnozowania AT. Trzy najczęstsze zaburzenia, które czasami są mylone z AT, to:

Każdy z nich można odróżnić od AT na podstawie badania neurologicznego i wywiadu klinicznego.

Porażenie mózgowe (CP) opisuje niepostępujące zaburzenie funkcji motorycznych wynikające z wad rozwojowych lub wczesnego uszkodzenia mózgu. CP może objawiać się na wiele sposobów, biorąc pod uwagę inny sposób, w jaki mózg może zostać uszkodzony; wspólne dla wszystkich postaci jest pojawienie się oznak i objawów upośledzenia w miarę rozwoju dziecka. Jednak osiągnięte kamienie milowe i rozwinięte funkcje neurologiczne nie ulegają pogorszeniu w MP, jak to często ma miejsce u dzieci z AT w późnych latach przedszkolnych. Większość dzieci z ataksją spowodowaną przez MP nie zaczyna chodzić w normalnym wieku, podczas gdy większość dzieci z AT zaczyna chodzić w normalnym wieku, mimo że często „chwiają się” od początku. Jednak czysta ataksja jest rzadkim objawem wczesnego uszkodzenia mózgu lub wad rozwojowych, dlatego należy rozważyć i poszukiwać możliwości ukrytego genetycznego zaburzenia mózgu u tych, u których ataksja jest głównym objawem porażenia mózgowego. Dzieci z CP z ataksją nie wykazują nieprawidłowości laboratoryjnych związanych z AT.

Apraksja okoruchowa Cogana jest rzadkim zaburzeniem rozwoju. Dzieci dotknięte chorobą mają trudności z przeniesieniem oczu tylko na nowy cel wizualny, więc odwrócą głowę poza cel, aby „przeciągnąć” oczy na nowy obiekt zainteresowania, a następnie odwrócą głowę. Tendencja ta uwidacznia się w późnym okresie niemowlęcym i dzieciństwie, a z czasem ulega poprawie. Kontrastuje to z trudnościami okoruchowymi widocznymi u dzieci z AT, które nie są widoczne we wczesnym dzieciństwie, ale pojawiają się z czasem. Apraksja okoruchowa Cogana jest na ogół odosobnionym problemem lub może być związana z szerszym opóźnieniem rozwoju.

Ataksja Friedreicha (FA) jest najczęstszą genetyczną przyczyną ataksji u dzieci. Podobnie jak AT, FA jest chorobą recesywną, występującą w rodzinach bez historii choroby. FA jest spowodowane mutacją w genie frataksyny, najczęściej ekspansją naturalnie występującego powtórzenia trzech zasad nukleotydowych GAA ze zwykłych 5–33 powtórzeń tej sekwencji trinukleotydowej do ponad 65 powtórzeń na każdym chromosomie. Najczęściej ataksja pojawia się między 10 a 15 rokiem życia i różni się od AT brakiem teleangiektazji i apraksji okoruchowej, prawidłową alfa fetoproteiną , częstą obecnością skoliozy, brakiem odruchów ścięgnistych i nieprawidłowymi cechami w EKG . Osoby z FA przejawiają trudności ze staniem w jednym miejscu, co znacznie potęguje zamknięcie oczu (objaw Romberga), co nie jest tak widoczne u osób z AT – chociaż osoby z AT mogą mieć większe trudności ze staniem w jednym miejscu z ich oczy się otwierają.

Istnieją inne rzadkie zaburzenia, które można pomylić z AT, albo ze względu na podobne cechy kliniczne, podobieństwo niektórych cech laboratoryjnych, albo oba te czynniki. Obejmują one:

Porównanie klinicznych i laboratoryjnych cech rzadkich zaburzeń genetycznych, które można pomylić z A–T

Ataksja–apraksja okoruchowa typu 1 (AOA1) jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym podobnym do AT, objawiającym się narastającymi problemami z koordynacją i apraksją okoruchową, często w podobnym wieku do osób z AT. Jest to spowodowane mutacją w genie kodującym białko aprataksynę. Osoby dotknięte tą chorobą różnią się od osób z AT wczesnym pojawieniem się neuropatii obwodowej, na wczesnym etapie ich przebiegu wykazują trudności z inicjacją przesunięć wzroku oraz brakiem teleangiektazji ocznej, ale kluczowe znaczenie w różnicowaniu tych dwóch mają cechy laboratoryjne. Osoby z AOA1 mają normalny AFP, normalne pomiary funkcji odpornościowej, a po 10-15 latach mają niski poziom albuminy w surowicy. Testy genetyczne genu aprataksyny mogą potwierdzić diagnozę. Nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania na raka.

Ataksja–apraksja okoruchowa typu 2 (AOA2) jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym, również podobnym do AT, objawiającym się narastającymi problemami z koordynacją i neuropatią obwodową, ale apraksja okoruchowa występuje tylko u połowy chorych. Teleangiektazja oczna nie rozwija się. Nieprawidłowości laboratoryjne AOA2 są podobne do A-T i w przeciwieństwie do AOA1 mają podwyższony poziom AFP w surowicy, ale podobnie jak AOA1 i w przeciwieństwie do A-T mają normalne markery funkcji immunologicznej. Testy genetyczne genu senataksyny (SETX) mogą potwierdzić diagnozę. Nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania na raka.

Zaburzenie typu ataksja–teleangiektazja (ATLD) jest niezwykle rzadkim schorzeniem spowodowanym mutacją w genie hMre11 , które można uwzględnić w diagnostyce różnicowej A–T. Pacjenci z ATLD są bardzo podobni do pacjentów z AT pod względem postępującej ataksji móżdżkowej, nadwrażliwości na promieniowanie jonizujące i niestabilności genomowej. Rzadkie osoby z ATLD, które są dobrze opisane, różnią się od osób z AT brakiem teleangiektazji, prawidłowym poziomem immunoglobulin, późniejszym początkiem i wolniejszym postępem objawów. Ze względu na rzadkość występowania, nie wiadomo jeszcze, czy ATLD niesie ze sobą zwiększone ryzyko zachorowania na raka. Ponieważ te mutacje MRE11, które poważnie upośledzają białko MRE11, są niezgodne z życiem, wszystkie osoby z ATLD mają pewną częściową funkcję białka Mre11, a zatem prawdopodobnie wszystkie mają swój własny poziom ciężkości choroby.

Zespół złamania Nijmegen (NBS) jest rzadkim zaburzeniem genetycznym, które ma podobną niestabilność chromosomową do tej obserwowanej u osób z AT, ale doświadczane problemy są zupełnie inne. Dzieci z NBS mają znaczną małogłowie, wyraźny wygląd twarzy, niski wzrost i umiarkowane upośledzenie funkcji poznawczych, ale z czasem nie doświadczają żadnego pogorszenia neurologicznego. Podobnie jak dzieci z AT, dzieci z NBS mają zwiększoną wrażliwość na promieniowanie, skłonność do chłoniaka i białaczki oraz niektóre laboratoryjne pomiary upośledzenia funkcji immunologicznej, ale nie mają teleangiektazji ocznej ani podwyższonego poziomu AFP .

Białka eksprymowane przez geny hMre11 (defektywny w ATLD) i Nbs1 (defektywny w NBS) występują w komórce jako kompleks, wraz z trzecim białkiem eksprymowanym przez gen hRad50 . Kompleks ten, znany jako kompleks MRN , odgrywa ważną rolę w naprawie i sygnalizacji uszkodzeń DNA i jest wymagany do rekrutacji ATM do miejsc pęknięć podwójnej nici DNA. Mre11 i Nbs1 są również celami fosforylacji przez kinazę ATM . Tak więc podobieństwo tych trzech chorób można częściowo wyjaśnić faktem, że produkty białkowe trzech genów zmutowanych w tych zaburzeniach oddziałują na wspólnych szlakach w komórce.

Różnicowanie tych zaburzeń jest często możliwe dzięki cechom klinicznym i wybranym badaniom laboratoryjnym. W przypadkach, w których rozróżnienie jest niejasne, laboratoria kliniczne mogą zidentyfikować nieprawidłowości genetyczne ATM, aprataksyny i senataksyny, a specjalistyczne ośrodki mogą również zidentyfikować nieprawidłowości białek potencjalnie odpowiedzialnych genów, takich jak ATM, MRE11, nibryna, TDP1, aprataksyna i senataksyna jako inne białka ważne dla funkcjonowania ATM, takie jak ATR, DNA-PK i RAD50.

Kierownictwo

Ataksja i inne problemy neurologiczne

Nie ma znanego leczenia spowalniającego lub zatrzymującego postęp problemów neurologicznych.

Problemy z odpornością

Wszystkie osoby z AT powinny mieć co najmniej jedną kompleksową ocenę immunologiczną, która mierzy liczbę i rodzaj limfocytów we krwi (limfocyty T i limfocyty B), poziom immunoglobulin w surowicy (IgG, IgA i IgM) oraz przeciwciał odpowiedzi na szczepionki T-zależne (np. przeciw tężcowi, Hemophilus influenzae b) i T-niezależne (23-walentny polisacharyd pneumokokowy). W większości wzorzec niedoboru odporności obserwowany u pacjenta AT we wczesnym okresie życia (do piątego roku życia) będzie taki sam, jak ten obserwowany przez całe życie tej osoby. Dlatego testów nie trzeba powtarzać, chyba że u danej osoby wystąpią więcej problemów z infekcją. Problemy z odpornością można czasem przezwyciężyć poprzez szczepienia. Szczepionki przeciwko powszechnym bakteryjnym patogenom układu oddechowego, takim jak Hemophilus influenzae, pneumokoki i wirus grypy („grypa”) są dostępne w handlu i często pomagają wzmocnić odpowiedź przeciwciał, nawet u osób z niskim poziomem immunoglobulin. Jeśli szczepionki nie działają, a pacjent nadal ma problemy z infekcjami, korzystna może być terapia gamma globulinami (wlewy dożylne lub podskórne przeciwciał pobranych od zdrowych osób). Niewielka liczba osób z AT rozwija nieprawidłowość, w której poziom jednego lub więcej rodzajów immunoglobulin jest znacznie większy niż normalny zakres. W kilku przypadkach poziom immunoglobulin może wzrosnąć tak bardzo, że krew staje się gęsta i nie przepływa prawidłowo. Terapia tego problemu musi być dostosowana do konkretnej stwierdzonej nieprawidłowości i jej nasilenia.

Jeśli podatność danego pacjenta na infekcje wzrasta, ważne jest, aby ponownie ocenić funkcję odpornościową w przypadku, gdy nastąpiło pogorszenie i wskazana jest nowa terapia. Jeśli w płucach występują infekcje, ważne jest również zbadanie możliwości nieprawidłowego połykania z aspiracją do płuc (patrz powyższe sekcje w części Objawy: Choroba płuc i Objawy: Karmienie, połykanie i odżywianie ).

Większość osób z AT ma niską liczbę limfocytów we krwi. Problem ten wydaje się być stosunkowo stabilny wraz z wiekiem, ale rzadka liczba osób ma stopniowo zmniejszającą się liczbę limfocytów wraz z wiekiem. W populacji ogólnej bardzo niska liczba limfocytów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji. U takich osób rozwijają się powikłania wywołane żywymi szczepionkami wirusowymi (odra, świnka, różyczka i ospa wietrzna), przewlekłe lub ciężkie infekcje wirusowe, infekcje drożdżakowe skóry i pochwy oraz infekcje oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis). Chociaż liczba limfocytów jest często tak niska u osób z AT, rzadko mają problemy z infekcjami oportunistycznymi. (Jedynym wyjątkiem od tej reguły jest to, że problemy z przewlekłymi lub nawracającymi brodawkami są powszechne.) Liczba i funkcja limfocytów T powinna zostać ponownie oceniona, jeśli osoba z AT jest leczona kortykosteroidami, takimi jak prednizon, dłużej niż kilka tygodni lub jest leczony chemioterapią z powodu raka. Jeśli liczba limfocytów jest niska u osób przyjmujących tego typu leki, zaleca się profilaktyczne stosowanie antybiotyków, aby zapobiec infekcjom oportunistycznym.

Jeśli badania wykażą istotne nieprawidłowości w układzie odpornościowym, specjalista od niedoborów odporności lub chorób zakaźnych będzie mógł omówić różne opcje leczenia. Brak odpowiedzi immunoglobulin lub przeciwciał na szczepionkę można leczyć za pomocą zastępczych wlewów gamma globuliny lub można leczyć profilaktycznie antybiotykami i minimalizować narażenie na infekcję. Jeśli czynność przeciwciał jest prawidłowa, należy podać wszystkie rutynowe szczepienia dziecięce, w tym szczepionki zawierające żywe wirusy (odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej). Ponadto należy podać kilka „specjalnych” szczepionek (tj. licencjonowanych, ale nie rutynowych dla zdrowych dzieci i młodych dorosłych), aby zmniejszyć ryzyko rozwoju infekcji płuc u pacjenta z AT. Pacjent i wszyscy domownicy powinni otrzymać szczepionkę przeciw grypie każdej jesieni. Osoby z AT w wieku poniżej dwóch lat powinny otrzymać trzy dawki skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom (Prevnar) podawane w odstępach dwumiesięcznych. Osoby starsze niż dwa lata, które nie były wcześniej szczepione preparatem Prevnar, powinny otrzymać dwie dawki preparatu Prevnar. Co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu produktu Prevnar i po ukończeniu przez dziecko co najmniej dwóch lat należy podać 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokom. Szczepienie 23-walentną szczepionką przeciwko pneumokokom należy powtarzać mniej więcej co pięć lat po podaniu pierwszej dawki.

U osób z AT, które mają niski poziom IgA, należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia, czy poziom IgA jest niski lub całkowicie nieobecny. W przypadku nieobecności istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko reakcji transfuzji. Bransoletki „Medical Alert” nie są konieczne, ale lekarz rodzinny i lekarz pierwszego kontaktu powinni mieć świadomość, że w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego wymagającego transfuzji krwinek czerwonych komórki należy przemyć, aby zmniejszyć ryzyko reakcji alergicznej.

Osoby z AT mają również zwiększone ryzyko rozwoju autoimmunologicznych lub przewlekłych chorób zapalnych. Ryzyko to jest prawdopodobnie wtórnym skutkiem ich niedoboru odporności, a nie bezpośrednim skutkiem braku białka ATM. Najczęstsze przykłady takich zaburzeń w AT to małopłytkowość immunologiczna (ITP), kilka postaci zapalenia stawów i bielactwo nabyte.

Choroba płuc

Nawracające infekcje zatok i płuc mogą prowadzić do rozwoju przewlekłej choroby płuc. Takie infekcje należy leczyć odpowiednimi antybiotykami, aby zapobiec i ograniczyć uszkodzenie płuc. Podawanie antybiotyków należy rozważyć, gdy dzieci i dorośli mają przedłużające się objawy ze strony układu oddechowego (dłużej niż 7 dni), nawet po tym, co przypuszczalnie było zakażeniem wirusowym. Aby zapobiec chorobom układu oddechowego wywołanym przez powszechnie występujące patogeny układu oddechowego, należy podawać coroczne szczepienia przeciw grypie, a w stosownych przypadkach należy podawać szczepionki przeciwko pneumokokom. Leczenie antybiotykami należy również rozważyć u dzieci z przewlekłym kaszlem z odkrztuszaniem śluzu, niereagujących na agresywne techniki oczyszczania płuc oraz u dzieci z ropną wydzieliną śluzowo-ropną zatok lub klatki piersiowej. Mokry kaszel może być również związany z przewlekłą aspiracją, którą należy wykluczyć za pomocą odpowiednich badań diagnostycznych, jednak aspiracja i infekcje dróg oddechowych niekoniecznie wykluczają się nawzajem. U dzieci i dorosłych z rozstrzeniem oskrzeli należy rozważyć przewlekłą antybiotykoterapię w celu spowolnienia progresji przewlekłej choroby płuc.

Hodowla zatok może być potrzebna do kierowania antybiotykoterapią. Może to zrobić specjalista laryngologiczny. Ponadto bronchoskopia diagnostyczna może być konieczna u osób z nawracającymi zapaleniami płuc, zwłaszcza u tych, które nie reagują lub odpowiadają niecałkowicie na kurację antybiotykową.

Usuwanie wydzieliny oskrzelowej jest niezbędne dla dobrego zdrowia płuc i może pomóc w ograniczeniu obrażeń spowodowanych ostrymi i przewlekłymi infekcjami płuc. Dzieci i dorośli z podwyższoną wydzieliną oskrzelową mogą skorzystać z rutynowej terapii klatki piersiowej metodą manualną, aparatem a cappella lub kamizelką do fizjoterapii klatki piersiowej. Fizjoterapia klatki piersiowej może pomóc w odprowadzeniu śluzu z dolnego drzewa oskrzelowego, jednak do usunięcia wydzieliny potrzebny jest odpowiedni kaszel. U osób, które mają zmniejszoną rezerwę płucną i słaby kaszel, zastosowanie urządzenia insuflator-eksuflator (wspomagającego kaszel) może być przydatne jako terapia podtrzymująca lub podczas ostrych chorób układu oddechowego w celu usunięcia wydzieliny oskrzelowej z górnych dróg oddechowych. Jednak najpierw należy przeprowadzić ocenę przez specjalistę pulmonologa, aby właściwie ocenić przydatność pacjenta.

Dzieci i dorośli z przewlekłym suchym kaszlem, wzmożoną pracą oddechową (szybki oddech, duszność w spoczynku lub podczas aktywności) i brakiem procesu zakaźnego wyjaśniającego objawy ze strony układu oddechowego, należy zbadać pod kątem śródmiąższowej choroby płuc lub innego procesu śródpłucnego. U osób z objawami śródmiąższowej choroby płuc lub w celu ustalenia innych niezakaźnych procesów płucnych należy rozważyć ocenę pulmonologa i tomografię komputerową klatki piersiowej. Osoby, u których zdiagnozowano śródmiąższową chorobę płuc, mogą odnieść korzyści ze sterydów ogólnoustrojowych.

Karmienie, połykanie i odżywianie

Przyjmowanie doustne można wspomóc ucząc osoby z AT jak bezpieczniej pić, żuć i połykać. Właściwość leczenia problemów z połykaniem powinna zostać ustalona po ocenie eksperta w dziedzinie patologii mowy i języka. Dietetycy mogą pomóc w leczeniu problemów żywieniowych, zalecając modyfikacje diety, w tym wysokokaloryczne pokarmy lub suplementy diety .

Zgłębnik do karmienia (gastrostomia) jest zalecany, gdy wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji:

  • Dziecko nie może jeść wystarczająco dużo, aby rosnąć lub osoba w każdym wieku nie może jeść wystarczająco dużo, aby utrzymać wagę;
  • Aspiracja jest problematyczna;
  • Pory posiłków są stresujące lub zbyt długie, zakłócając inne czynności.

Edukacja i socjalizacja

Większość dzieci z AT ma trudności w szkole z powodu opóźnienia w czasie reakcji na sygnały wzrokowe, werbalne lub inne, bełkotliwą i cichą mowę ( dyzartria ), zaburzenia kontroli wzroku (apraksja okoruchowa) i upośledzenie kontroli motorycznej. Pomimo tych problemów, dzieci z AT często korzystają ze szkoły, jeśli można odpowiednio dostosować ich niepełnosprawność. Na decyzję o potrzebie specjalnych zajęć edukacyjnych lub dodatkowej pomocy w zwykłych zajęciach duży wpływ mają dostępne zasoby lokalne. Decyzje o odpowiednim umiejscowieniu edukacyjnym powinny być weryfikowane tak często, jak wymagają tego okoliczności. Pomimo wielu zaburzeń neurologicznych większość osób z AT jest bardzo świadoma społecznie i posiada umiejętności społeczne, a zatem czerpie korzyści z trwałych relacji rówieśniczych nawiązanych w szkole. Niektóre osoby są w stanie całkiem dobrze funkcjonować pomimo swojej niepełnosprawności, a kilka ukończyło szkoły społeczne.

Wiele z napotkanych problemów będzie wymagało szczególnej uwagi, ponieważ problemy są często związane bardziej z kwestiami „wejścia i wyjścia” niż z upośledzeniem umysłowym. Problemy z kontrolą ruchu gałek ocznych utrudniają czytanie osobom z AT, ale najpełniej rozumieją znaczenie i niuanse czytanego im tekstu. Opóźnienia w inicjacji mowy i brak wyrazu twarzy sprawiają, że wydaje się, że nie znają odpowiedzi na pytania. Zmniejszenie wysiłku potrzebnego do odpowiadania na pytania i zwiększenie czasu dostępnego na udzielenie odpowiedzi jest często nagradzane prawdziwym osiągnięciem. Należy pamiętać, że niepełnosprawność intelektualna nie jest regularnie częścią klinicznego obrazu AT, chociaż wyniki w szkole mogą być nieoptymalne z powodu wielu trudności w czytaniu, pisaniu i mowie. Dzieci z AT są często bardzo świadome swojego wyglądu i starają się wyglądać normalnie dla swoich rówieśników i nauczycieli. Życie w atakującym ciele może być męczące. Zwiększony wysiłek potrzebny do zachowania pozorów i zwiększona energia wydatkowana na nieprawidłowy ton i dodatkowe ruchy przyczyniają się do zmęczenia fizycznego i psychicznego. W konsekwencji dla niektórych skrócony dzień szkolny przynosi realne korzyści.

Zalecenia ogólne

  • Wszystkie dzieci z AT wymagają szczególnej uwagi na bariery, jakich doświadczają w szkole. W Stanach Zjednoczonych przyjmuje to formę formalnego IEP (Indywidualizowanego Programu Edukacji).
  • Dzieci z AT zazwyczaj doskonale rozwiązują problemy. Należy zachęcać ich do zaangażowania w najlepsze wykonywanie zadań.
  • Patolodzy mowy i języka mogą usprawnić umiejętności komunikacyjne, które umożliwiają osobom z AT przekazywanie swoich komunikatów (używając słów kluczowych zamiast pełnych zdań) i uczyć strategii zmniejszania frustracji związanej z wydłużeniem czasu potrzebnego na odpowiedź na pytania (np. i informowanie innych o potrzebie pozostawienia większej ilości czasu na odpowiedzi). Rzadko pomocne są tradycyjne terapie mowy, które skupiają się na wytwarzaniu określonych dźwięków oraz wzmacnianiu mięśni warg i języka.
  • Pomocnicy w klasie mogą być odpowiedni, zwłaszcza aby pomóc w skrypowaniu, transporcie przez szkołę, podczas posiłków i toalety. Wpływ opiekuna na relacje z rówieśnikami powinien być uważnie monitorowany.
  • Fizjoterapia jest przydatna do utrzymania siły i ogólnego zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Terapia konna i ćwiczenia w basenie są często dobrze tolerowane i zapewniają dobrą zabawę osobom z AT. Jednak żadna ilość ćwiczeń nie spowolni degeneracji móżdżku ani nie poprawi funkcji neurologicznych. Należy unikać ćwiczeń do momentu wyczerpania.
  • Słuch jest normalny przez całe życie. Książki na taśmie mogą być przydatnym dodatkiem do tradycyjnych materiałów szkolnych.
  • Należy zachęcać do wczesnego korzystania z komputerów (w wieku przedszkolnym) z oprogramowaniem do uzupełniania słów.
  • Ćwiczenie koordynacji (np. ćwiczenia z balansem lub kursywą) nie jest pomocne.
  • Terapia zajęciowa jest pomocna w zarządzaniu umiejętnościami życia codziennego.
  • Zapewnij czas na odpoczynek, skrócone dni, skrócony harmonogram zajęć, skróconą pracę domową, zmodyfikowane testy w razie potrzeby.
  • Jak wszystkie dzieci, osoby z AT muszą mieć cele, aby doświadczyć satysfakcji z robienia postępów.
  • Interakcje społeczne z rówieśnikami są ważne i powinny być brane pod uwagę przy umieszczaniu w klasie. Dla każdego długoterminowe relacje z rówieśnikami mogą być najbardziej satysfakcjonującą częścią życia; dla osób z AT nawiązanie takich kontaktów w latach szkolnych może być pomocne.

Leczenie

Żaden lek leczniczy nie został zatwierdzony do leczenia dziedzicznych ataksji móżdżkowych, w tym ataksji-teleangiektazji.

N-acetylo-leucyna

N-acetylo-leucyna jest podawanym doustnie, zmodyfikowanym aminokwasem, który jest opracowywany jako nowa metoda leczenia wielu rzadkich i powszechnych zaburzeń neurologicznych przez IntraBio Inc (Oxford, Wielka Brytania).

N-acetylo-leucyna otrzymała wiele oznaczeń leków sierocych od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) i Europejskiej Agencji Leków (EMA) do leczenia różnych chorób genetycznych, w tym ataksji-teleangiektazji. N-acetylo-leucyna otrzymała również oznaczenie leku sierocego w USA i UE na pokrewne dziedziczne ataksje móżdżkowe, takie jak ataksja rdzeniowo-móżdżkowa . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejska Agencja Leków (EMA).

Opublikowane badania serii przypadków wykazały pozytywne korzyści kliniczne leczenia N-acetylo-leucyną różnych dziedzicznych ataksji móżdżkowych.

W 2019 roku rozpoczęło się międzynarodowe badanie kliniczne nad N-acetylo-L-leucyną w leczeniu ataksji-teleangiektazji.

IntraBio jest również przeprowadzenie dwóch równoległych badaniach klinicznych z N-acetylo-L-leucyny w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu choroby C i GM2 Gangliosidosis ( Taya-Sachsa i Sandhoffa choroby) możliwości przyszłość rozwoju N-acetylo-leucyna to otępienie z ciałami Lewy'ego , Stwardnienie zanikowe boczne , zespół niespokojnych nóg , stwardnienie rozsiane i migrena .

Rokowanie

Mediana przeżycia w dwóch dużych badaniach kohortowych wynosiła 25 i 19 lat, z szerokim zakresem.

Oczekiwana długość życia nie koreluje dobrze z nasileniem zaburzeń neurologicznych.

Epidemiologia

W równym stopniu dotyczy to osób wszystkich ras i grup etnicznych. Częstość występowania na całym świecie szacuje się na 1 na 40 000 do 1 na 100 000 osób.

Kierunki badań

Otwarte badanie kliniczne fazy II badające wykorzystanie czerwonych krwinek (erytrocytów) obciążonych fosforanem sodowym deksametazonu wykazało, że to leczenie złagodziło objawy i wydaje się być dobrze tolerowane. W leczeniu tym wykorzystuje się unikalny system dostarczania leku, wykorzystując własne czerwone krwinki pacjenta jako nośnik dostarczania leku.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne