Katecholo- O- metylotransferaza -Catechol-O-methyltransferase

Degradacja noradrenaliny. W zielonych ramkach przedstawiono katecholo- O- metylotransferazę.

Catechol- O -methyltransferase ( COMT , EC 2.1.1.6 ) jest jednym z kilku enzymów , które rozkładają katecholaminy (neuroprzekaźników, takich jak dopamina , adrenaliny i noradrenaliny ), katecholoestrogeny i różnych leków i substancji o katecholu strukturę. U ludzi białko katecholo- O- metylotransferazy jest kodowane przez gen COMT . Wytwarzane są dwie izoformy COMT: rozpuszczalna forma krótka (S-COMT) i forma długa związana z błoną (MB-COMT). Ponieważ regulacja katecholamin jest osłabiona w wielu schorzeniach, kilka leków farmaceutycznych ma na celu zmianę aktywności COMT, a tym samym dostępności katecholamin. COMT został po raz pierwszy odkryty przez biochemika Juliusa Axelroda w 1957 roku.

Funkcjonować

Katecholo- O- metylotransferaza bierze udział w dezaktywacji neuroprzekaźników katecholaminowych ( dopamina , epinefryna i norepinefryna ). Enzym wprowadza do katecholamin grupę metylową , która jest przekazywana przez S-adenozylometioninę (SAM). Substratem COMT jest każdy związek o strukturze katecholowej, taki jak katecholestrogeny i flawonoidy zawierające katechol.

Lewodopa , prekursor katecholamin, jest ważnym substratem COMT. Inhibitory COMT, takie jak entakapon , chronią lewodopę przed COMT i przedłużają działanie lewodopy. Entakapon jest szeroko stosowanym lekiem pomocniczym w terapii lewodopą. W przypadku podawania z inhibitorem dekarboksylazy dopa (karbidopa lub benserazyd), lewodopa jest optymalnie oszczędzana. Ta „potrójna terapia” staje się standardem w leczeniu choroby Parkinsona .

Specyficzne reakcje katalizowane przez COMT obejmują:

• Dopamina → 3-metoksytyramina
• DOPAC → HVA ( kwas homowanilowy )
• Norepinefryna → Normetanefryna
• Epinefryna → Metanefryna
• Glikol dihydroksyfenyloetylenowy (DOPEG) → Metoksyhydroksyfenyloglikol (MOPEG)
• Kwas 3,4-dihydroksymigdałowy (DOMA) → Kwas wanililomigdałowy (VMA)

W mózgu degradacja dopaminy zależna od COMT ma szczególne znaczenie w obszarach mózgu o niskiej ekspresji presynaptycznego transportera dopaminy (DAT), takich jak kora przedczołowa . (W PFC dopamina jest również usuwana przez presynaptyczne transportery norepinefryny (NET) i degradowana przez monoaminooksydazę ). neurony i glej lub skierowane na zewnątrz błony, działające pozakomórkowo na dopaminę synaptyczną i pozasynaptyczną.

Rozpuszczalny COMT można również znaleźć pozakomórkowo, chociaż pozakomórkowy COMT odgrywa mniej znaczącą rolę w OUN niż obwodowo. Pomimo swojego znaczenia w neuronach, COMT jest w rzeczywistości wyrażany głównie w wątrobie.

Genetyka u ludzi

Białko COMT jest kodowane przez gen COMT . Gen jest powiązany z wariantami allelicznymi. Najlepiej zbadana jest Val ¹⁵⁸ Met . Inne to rs737865 i rs165599 , które zostały przebadane, np. pod kątem powiązania z cechami osobowości , odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne i ryzyka psychozy związanego z chorobą Alzheimera . COMT był badany jako potencjalny gen w patogenezie schizofrenii; jednak metaanalizy nie wykazują związku między ryzykiem schizofrenii a szeregiem polimorfizmów, w tym ^Val158 Met.

Val ¹⁵⁸ Met polimorfizm

Funkcjonalny polimorfizm pojedynczego nukleotydu (powszechny normalny wariant) genu dla katecholo- O- metylotransferazy skutkuje mutacją waliny na metioninę w pozycji 158 (Val ¹⁵⁸ Met) rs4680 . In vitro homozygotyczny wariant Val metabolizuje dopaminę nawet czterokrotnie szybciej niż jej odpowiednik metioninowy. Jednak in vivo wariant Met ulega nadekspresji w mózgu, co skutkuje 40% spadkiem (a nie 75% spadkiem) funkcjonalnej aktywności enzymu. Niższe szybkości katabolizmu dla allelu Met skutkują wyższymi poziomami synaptycznej dopaminy po uwolnieniu neuroprzekaźnika, ostatecznie zwiększając stymulację dopaminergiczną neuronu postsynaptycznego. Biorąc pod uwagę rolę preferencyjnego COMT w przedczołowej degradacji dopaminy, Val ¹⁵⁸ polimorfizm Met jest myśl, aby wywierać wpływ na poznaniu przez modulowanie sygnalizacji dopaminy w płatach czołowych .

Wykazano, że wariant genu wpływa na zadania poznawcze szeroko związane z funkcjami wykonawczymi , takie jak przesuwanie zestawu, hamowanie reakcji, myślenie abstrakcyjne oraz przyswajanie reguł lub struktury zadań.

Porównywalny wpływ na podobne zadania poznawcze, płaty czołowe i neuroprzekaźnik dopaminę również został powiązany ze schizofrenią . Sugerowano, że dziedziczny wariant COMT jest jednym z czynników genetycznych, które mogą predysponować do rozwoju schizofrenii w późniejszym życiu. Nowsze badania poddają w wątpliwość proponowany związek między tym genem a jakimkolwiek rzekomym przypadkowym wpływem marihuany na rozwój schizofrenii.

Stwierdzono, że niesynonimiczny polimorfizm pojedynczego nukleotydu rs4680 jest związany z obniżonym czynnikiem Skali Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) i efektywnością emocji u pacjentów ze schizofrenią . Coraz częściej uznaje się, że zmienność alleliczna w genie COMT ma również znaczenie dla przetwarzania emocjonalnego, ponieważ wydaje się, że wpływa na interakcję między regionami przedczołowymi i limbicznymi. Badania przeprowadzone w Sekcji Neurobiologii Psychozy Instytutu Psychiatrii King's College w Londynie wykazały działanie COMT zarówno u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, jak i u ich krewnych, jednak wyniki te nie zostały jak dotąd powtórzone.

Polimorfizm COMT Val ¹⁵⁸ Met ma również plejotropowy wpływ na przetwarzanie emocji. Ponadto wykazano, że polimorfizm wpływa na oceny subiektywnego samopoczucia . Kiedy 621 kobiet zostało zmierzonych za pomocą monitorowania próbki doświadczenia , co jest podobne do oceny nastroju jako odpowiedzi na sygnał dźwiękowy, forma met/met daje podwójne subiektywne odczucie psychiczne dobrego samopoczucia z szerokiej gamy codziennych wydarzeń. Możliwość doświadczenia nagrody wzrasta wraz z liczbą alleli Met. Również wpływ odmiennego genotypu był większy w przypadku wydarzeń, które były odczuwane jako przyjemniejsze. Wielkość efektu moderacji genotypowej była dość duża: badani z genotypem Val/Val generowali prawie podobne ilości subiektywnego dobrego samopoczucia z „bardzo przyjemnego wydarzenia” jak badani Met/Met z „trochę przyjemnego wydarzenia”. Zmienność genetyczna z funkcjonalnym wpływem na ton dopaminy w korze ma silny wpływ na doświadczenie nagrody w codziennym życiu. W jednym badaniu uczestnicy z fenotypem met/met opisali wzrost pozytywnego afektu dwukrotnie wyższy w amplitudzie niż uczestnicy z fenotypem Val/Val po bardzo przyjemnych lub przyjemnych wydarzeniach.

Jeden przegląd wykazał, że osoby z Val/Val były bardziej ekstrawertyczne, bardziej poszukujące nowości i mniej neurotyczne niż osoby z allelem Met/Met.

Dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego

Dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego (TMD) nie wydaje się być klasycznym zaburzeniem genetycznym, jednak sugeruje się, że zmiany w genie kodującym COMT są odpowiedzialne za dziedziczenie predyspozycji do rozwoju TMD w ciągu życia.

Nomenklatura

COMT to nazwa nadana genowi kodującemu ten enzym. Litera O w nazwie oznacza tlen , a nie orto .

Inhibitory COMT

Inhibitory COMT obejmują entakapon , tolkapon , opikapon i nitekapon . Wszystkie z wyjątkiem nitekaponu są stosowane w leczeniu choroby Parkinsona . Ryzyko toksyczności wątroby i powiązanych zaburzeń trawienia ogranicza stosowanie tolkaponu.

Zobacz też

• Dopamina
• Schizofrenia
• O- metylotransferaza

Dodatkowe obrazy

Bibliografia

Dalsza lektura

• Greenberg, Gary (7 listopada 2018). „Co, jeśli efekt placebo nie jest sztuczką?”. Magazyn New York Times .

Zewnętrzne linki

• Katechol + O-metylotransferaza w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P21964 (Ludzka O-metylotransferaza katecholowa) w PDBe-KB .