Katecholo- O- metylotransferaza -Catechol-O-methyltransferase
katecholo-O-metylotransferaza | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Skróty | COMTkatecholo-O-metylotransferazy | ||||||
Identyfikatory zewnętrzne | Karty Genetyczne : [1] | ||||||
Ortologi | |||||||
Gatunek | Człowiek | Mysz | |||||
Entrez |
|
|
|||||
Zespół |
|
|
|||||
UniProt |
|
||||||
RefSeq (mRNA) |
|
|
|||||
RefSeq (białko) |
|
|
|||||
Lokalizacja (UCSC) | nie dotyczy | nie dotyczy | |||||
Wyszukiwanie w PubMed | nie dotyczy | nie dotyczy | |||||
Wikidane | |||||||
|
katecholo- O- metylotransferaza | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||||
Nr WE | 2.1.1.6 | ||||||||
Nr CAS | 9012-25-3 | ||||||||
Bazy danych | |||||||||
IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
PRIAM | profil | ||||||||
Struktury WPB | RCSB PDB PDBe Suma PDB | ||||||||
Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Catechol- O -methyltransferase ( COMT , EC 2.1.1.6 ) jest jednym z kilku enzymów , które rozkładają katecholaminy (neuroprzekaźników, takich jak dopamina , adrenaliny i noradrenaliny ), katecholoestrogeny i różnych leków i substancji o katecholu strukturę. U ludzi białko katecholo- O- metylotransferazy jest kodowane przez gen COMT . Wytwarzane są dwie izoformy COMT: rozpuszczalna forma krótka (S-COMT) i forma długa związana z błoną (MB-COMT). Ponieważ regulacja katecholamin jest osłabiona w wielu schorzeniach, kilka leków farmaceutycznych ma na celu zmianę aktywności COMT, a tym samym dostępności katecholamin. COMT został po raz pierwszy odkryty przez biochemika Juliusa Axelroda w 1957 roku.
Funkcjonować
Katecholo- O- metylotransferaza bierze udział w dezaktywacji neuroprzekaźników katecholaminowych ( dopamina , epinefryna i norepinefryna ). Enzym wprowadza do katecholamin grupę metylową , która jest przekazywana przez S-adenozylometioninę (SAM). Substratem COMT jest każdy związek o strukturze katecholowej, taki jak katecholestrogeny i flawonoidy zawierające katechol.
Lewodopa , prekursor katecholamin, jest ważnym substratem COMT. Inhibitory COMT, takie jak entakapon , chronią lewodopę przed COMT i przedłużają działanie lewodopy. Entakapon jest szeroko stosowanym lekiem pomocniczym w terapii lewodopą. W przypadku podawania z inhibitorem dekarboksylazy dopa (karbidopa lub benserazyd), lewodopa jest optymalnie oszczędzana. Ta „potrójna terapia” staje się standardem w leczeniu choroby Parkinsona .
Specyficzne reakcje katalizowane przez COMT obejmują:
- Dopamina → 3-metoksytyramina
- DOPAC → HVA ( kwas homowanilowy )
- Norepinefryna → Normetanefryna
- Epinefryna → Metanefryna
- Glikol dihydroksyfenyloetylenowy (DOPEG) → Metoksyhydroksyfenyloglikol (MOPEG)
- Kwas 3,4-dihydroksymigdałowy (DOMA) → Kwas wanililomigdałowy (VMA)
W mózgu degradacja dopaminy zależna od COMT ma szczególne znaczenie w obszarach mózgu o niskiej ekspresji presynaptycznego transportera dopaminy (DAT), takich jak kora przedczołowa . (W PFC dopamina jest również usuwana przez presynaptyczne transportery norepinefryny (NET) i degradowana przez monoaminooksydazę ). neurony i glej lub skierowane na zewnątrz błony, działające pozakomórkowo na dopaminę synaptyczną i pozasynaptyczną.
Rozpuszczalny COMT można również znaleźć pozakomórkowo, chociaż pozakomórkowy COMT odgrywa mniej znaczącą rolę w OUN niż obwodowo. Pomimo swojego znaczenia w neuronach, COMT jest w rzeczywistości wyrażany głównie w wątrobie.
Genetyka u ludzi
Białko COMT jest kodowane przez gen COMT . Gen jest powiązany z wariantami allelicznymi. Najlepiej zbadana jest Val 158 Met . Inne to rs737865 i rs165599 , które zostały przebadane, np. pod kątem powiązania z cechami osobowości , odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne i ryzyka psychozy związanego z chorobą Alzheimera . COMT był badany jako potencjalny gen w patogenezie schizofrenii; jednak metaanalizy nie wykazują związku między ryzykiem schizofrenii a szeregiem polimorfizmów, w tym Val158 Met.
Val 158 Met polimorfizm
Funkcjonalny polimorfizm pojedynczego nukleotydu (powszechny normalny wariant) genu dla katecholo- O- metylotransferazy skutkuje mutacją waliny na metioninę w pozycji 158 (Val 158 Met) rs4680 . In vitro homozygotyczny wariant Val metabolizuje dopaminę nawet czterokrotnie szybciej niż jej odpowiednik metioninowy. Jednak in vivo wariant Met ulega nadekspresji w mózgu, co skutkuje 40% spadkiem (a nie 75% spadkiem) funkcjonalnej aktywności enzymu. Niższe szybkości katabolizmu dla allelu Met skutkują wyższymi poziomami synaptycznej dopaminy po uwolnieniu neuroprzekaźnika, ostatecznie zwiększając stymulację dopaminergiczną neuronu postsynaptycznego. Biorąc pod uwagę rolę preferencyjnego COMT w przedczołowej degradacji dopaminy, Val 158 polimorfizm Met jest myśl, aby wywierać wpływ na poznaniu przez modulowanie sygnalizacji dopaminy w płatach czołowych .
Wykazano, że wariant genu wpływa na zadania poznawcze szeroko związane z funkcjami wykonawczymi , takie jak przesuwanie zestawu, hamowanie reakcji, myślenie abstrakcyjne oraz przyswajanie reguł lub struktury zadań.
Porównywalny wpływ na podobne zadania poznawcze, płaty czołowe i neuroprzekaźnik dopaminę również został powiązany ze schizofrenią . Sugerowano, że dziedziczny wariant COMT jest jednym z czynników genetycznych, które mogą predysponować do rozwoju schizofrenii w późniejszym życiu. Nowsze badania poddają w wątpliwość proponowany związek między tym genem a jakimkolwiek rzekomym przypadkowym wpływem marihuany na rozwój schizofrenii.
Stwierdzono, że niesynonimiczny polimorfizm pojedynczego nukleotydu rs4680 jest związany z obniżonym czynnikiem Skali Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) i efektywnością emocji u pacjentów ze schizofrenią . Coraz częściej uznaje się, że zmienność alleliczna w genie COMT ma również znaczenie dla przetwarzania emocjonalnego, ponieważ wydaje się, że wpływa na interakcję między regionami przedczołowymi i limbicznymi. Badania przeprowadzone w Sekcji Neurobiologii Psychozy Instytutu Psychiatrii King's College w Londynie wykazały działanie COMT zarówno u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, jak i u ich krewnych, jednak wyniki te nie zostały jak dotąd powtórzone.
Polimorfizm COMT Val 158 Met ma również plejotropowy wpływ na przetwarzanie emocji. Ponadto wykazano, że polimorfizm wpływa na oceny subiektywnego samopoczucia . Kiedy 621 kobiet zostało zmierzonych za pomocą monitorowania próbki doświadczenia , co jest podobne do oceny nastroju jako odpowiedzi na sygnał dźwiękowy, forma met/met daje podwójne subiektywne odczucie psychiczne dobrego samopoczucia z szerokiej gamy codziennych wydarzeń. Możliwość doświadczenia nagrody wzrasta wraz z liczbą alleli Met. Również wpływ odmiennego genotypu był większy w przypadku wydarzeń, które były odczuwane jako przyjemniejsze. Wielkość efektu moderacji genotypowej była dość duża: badani z genotypem Val/Val generowali prawie podobne ilości subiektywnego dobrego samopoczucia z „bardzo przyjemnego wydarzenia” jak badani Met/Met z „trochę przyjemnego wydarzenia”. Zmienność genetyczna z funkcjonalnym wpływem na ton dopaminy w korze ma silny wpływ na doświadczenie nagrody w codziennym życiu. W jednym badaniu uczestnicy z fenotypem met/met opisali wzrost pozytywnego afektu dwukrotnie wyższy w amplitudzie niż uczestnicy z fenotypem Val/Val po bardzo przyjemnych lub przyjemnych wydarzeniach.
Jeden przegląd wykazał, że osoby z Val/Val były bardziej ekstrawertyczne, bardziej poszukujące nowości i mniej neurotyczne niż osoby z allelem Met/Met.
Dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego
Dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego (TMD) nie wydaje się być klasycznym zaburzeniem genetycznym, jednak sugeruje się, że zmiany w genie kodującym COMT są odpowiedzialne za dziedziczenie predyspozycji do rozwoju TMD w ciągu życia.
Nomenklatura
COMT to nazwa nadana genowi kodującemu ten enzym. Litera O w nazwie oznacza tlen , a nie orto .
Inhibitory COMT
Inhibitory COMT obejmują entakapon , tolkapon , opikapon i nitekapon . Wszystkie z wyjątkiem nitekaponu są stosowane w leczeniu choroby Parkinsona . Ryzyko toksyczności wątroby i powiązanych zaburzeń trawienia ogranicza stosowanie tolkaponu.
Zobacz też
Dodatkowe obrazy
Bibliografia
Dalsza lektura
- U Trendelenburga (1991). „Interakcja mechanizmów transportowych i enzymów wewnątrzkomórkowych w układach metabolizujących”. Dziennik transmisji neuronowej. Suplement . 32 : 3–18. doi : 10.1007/978-3-7091-9113-2_1 . Numer ISBN 978-3-211-82239-5. PMID 2089098 .
- Zhu BT (październik 2002). „O mechanizmie patofizjologii i patogenezy homocysteiny: jednocząca hipoteza”. Histologia i histopatologia . 17 (4): 1283–91. PMID 12371153 .
- Oroszi G, Goldman D (grudzień 2004). „Alkoholizm: geny i mechanizmy” . Farmakogenomika . 5 (8): 1037–48. doi : 10.1517/14622416.5.8.1037 . PMID 15584875 .
- Fan JB, Zhang CS, Gu NF, Li XW, Sun WW, Wang HY, Feng GY, St Clair D, He L (styczeń 2005). „ Gen katechol- O- metylotransferazy Val/Met funkcjonalny polimorfizm i ryzyko schizofrenii: badanie asocjacyjne na dużą skalę plus metaanaliza”. Psychiatria Biologiczna . 57 (2): 139–44. doi : 10.1016/j.biopsych.2004.10.018 . PMID 15652872 . S2CID 23416733 .
- Tunbridge EM, Harrison PJ, Weinberger DR (lipiec 2006). „Katechol- O- metylotransferaza, poznanie i psychoza: Val 158 Met i nie tylko”. Psychiatria Biologiczna . 60 (2): 141–51. doi : 10.1016/j.biopsych.2005.10.024 . PMID 16476412 . S2CID 45705154 .
- Craddock N, Owen MJ, O'Donovan MC (maj 2006). „ Gen katecholo- O- metylotransferazy (COMT) jako kandydat do fenotypów psychiatrycznych: dowody i wnioski” . Psychiatria molekularna . 11 (5): 446–58. doi : 10.1038/sj.mp.4001808 . PMID 16505837 .
- Frank MJ, Moustafa AA, Haughey HM, Curran T, Hutchison KE (październik 2007). „Potrójna dysocjacja genetyczna ujawnia wiele ról dla dopaminy w uczeniu się przez wzmacnianie” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 104 (41): 16311-6. Kod bib : 2007PNAS..10416311F . doi : 10.1073/pnas.0706111104 . PMC 2042203 . PMID 17913879 .
- Greenberg, Gary (7 listopada 2018). „Co, jeśli efekt placebo nie jest sztuczką?”. Magazyn New York Times .
Zewnętrzne linki
- Katechol + O-metylotransferaza w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P21964 (Ludzka O-metylotransferaza katecholowa) w PDBe-KB .