Przyczyny autyzmu - Causes of autism

Ten diagram pokazuje sekcje mózgu i ich związek z autyzmem.

Wiele przyczyn autyzmu , które zostały zaproponowane, ale zrozumienie teorii przyczynowości z autyzmem innych i spektrum autyzmu zaburzeń (ASD) jest niekompletna. ASD jest złożonym stanem rozwojowym charakteryzującym się uporczywymi wyzwaniami interakcji społecznych, mowy i komunikacji niewerbalnej oraz ograniczonymi/powtarzającymi się zachowaniami. Fenotypy ASD znacznie się różnią.

Badania wskazują, że dominują czynniki genetyczne. Dziedziczność autyzmu jest jednak skomplikowany, a zazwyczaj jest jasne, które biorą udział genów. W rzadkich przypadkach autyzm jest związany z czynnikami powodującymi wady wrodzone . Zaproponowano wiele innych przyczyn.

Liczne badania epidemiologiczne nie wykazały żadnych dowodów naukowych potwierdzających związek między szczepieniami a autyzmem.

Pokrewne zaburzenia

Autyzm obejmuje nietypowy rozwój mózgu, który często ujawnia się w zachowaniu i rozwoju społecznym przed ukończeniem przez dziecko trzeciego roku życia. Może charakteryzować się upośledzeniem interakcji i komunikacji społecznej, a także ograniczonymi zainteresowaniami i stereotypowym zachowaniem, a charakterystyka jest niezależna od jakichkolwiek leżących u podstaw wad neurologicznych. Inne cechy obejmują powtarzalne zadania widoczne w zachowaniu i zainteresowaniach zmysłowych. W tym artykule użyto terminów autyzm i ASD, odpowiednio, na oznaczenie klasycznego autyzmu i szerszego rozproszenia objawów i przejawów autyzmu.

Teoria przyczynowości autyzmu jest niekompletna. Od dawna uważa się, że istnieje wspólna przyczyna charakterystycznej dla autyzmu triady objawów na poziomie genetycznym, poznawczym i nerwowym. Jednak wśród naukowców rośnie podejrzenie, że autyzm nie ma jednej przyczyny, ale jest złożonym zaburzeniem z zestawem podstawowych aspektów, które mają różne przyczyny. Postawiono hipotezę, że różne podstawowe dysfunkcje mózgu powodują typowe objawy autyzmu, podobnie jak zupełnie inne typy mózgu powodują niepełnosprawność intelektualną . Terminy autyzm lub ASD oddają szeroki zakres jego procesów w pracy. Chociaż postawiono hipotezę, że te odrębne przyczyny często współwystępują, sugerowano również, że korelacja między przyczynami została przesadzona. Liczba osób, o których wiadomo, że mają autyzm, dramatycznie wzrosła od lat 80., przynajmniej częściowo z powodu zmian w praktyce diagnostycznej. Nie wiadomo, czy częstość występowania również wzrosła.

Konsensus wśród głównych badaczy autyzmu jest taki, że dominują czynniki genetyczne. Czynniki środowiskowe, które rzekomo przyczyniają się do autyzmu lub zaostrzają jego objawy, lub które mogą być ważne do rozważenia w przyszłych badaniach, obejmują niektóre rodzaje żywności, choroby zakaźne , metale ciężkie , rozpuszczalniki , spaliny diesla , PCB , ftalany i fenole stosowane w produktach z tworzyw sztucznych , pestycydy , bromowane środki zmniejszające palność , alkohol , palenie tytoniu i nielegalne narkotyki . Wśród tych czynników szczepienia przyciągnęły wiele uwagi, ponieważ rodzice mogą po raz pierwszy zdać sobie sprawę z objawów autyzmu u swojego dziecka w czasie rutynowych szczepień, a obawy rodziców dotyczące szczepionek doprowadziły do ​​zmniejszenia liczby szczepień w dzieciństwie i rosnącego prawdopodobieństwa zachorowania na odrę. ogniska . Jednak istnieją przytłaczające dowody naukowe wykazujące brak związku przyczynowego między szczepionką przeciw odrze-śwince-różyczce (MMR) a autyzmem i nie ma naukowych dowodów na to, że środek konserwujący szczepionki tiomersal powoduje autyzm.

Genetyka

Czynniki genetyczne mogą być najważniejszą przyczyną zaburzeń ze spektrum autyzmu. Wczesne badania bliźniąt oszacowały, że dziedziczność wynosi ponad 90%, co oznacza, że ​​genetyka wyjaśnia ponad 90% tego, czy u dziecka rozwinie się autyzm. Jednak może to być przeszacowanie, ponieważ nowe badania dotyczące bliźniąt szacują dziedziczność na 60–90%. Wiele nieautystycznych bliźniaków miało trudności w uczeniu się lub problemy społeczne. W przypadku dorosłego rodzeństwa ryzyko posiadania jednej lub więcej cech szerszego fenotypu autyzmu może wynosić nawet 30%.

Jednak pomimo silnej odziedziczalności, większość przypadków ASD występuje sporadycznie, bez niedawnej historii rodzinnej. Postawiono hipotezę, że spontaniczne mutacje de novo w plemniku ojca lub komórce jajowej matki przyczyniają się do prawdopodobieństwa rozwoju autyzmu. Istnieją dwie linie dowodów na poparcie tej hipotezy. Po pierwsze, osoby z autyzmem mają znacznie obniżoną płodność, 20 razy rzadziej mają dzieci niż przeciętnie, co ogranicza utrzymywanie się mutacji w genach ASD przez wiele pokoleń w rodzinie. Po drugie, prawdopodobieństwo, że u dziecka rozwinie się autyzm, wzrasta wraz z wiekiem ojca, a mutacje w nasieniu stopniowo gromadzą się przez całe życie mężczyzny.

Pierwsze geny, które ostatecznie wykazały, że przyczyniają się do ryzyka autyzmu, odkryli na początku lat 90. naukowcy badający formy autyzmu specyficzne dla płci spowodowane mutacjami na chromosomie X. Ekspansja powtórzeń trinukleotydowych CGG w promotorze genu FMR1 u chłopców powoduje zespół łamliwego chromosomu X , a co najmniej 20% chłopców z tą mutacją wykazuje zachowania zgodne z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Mutacje, które inaktywują gen MECP2 powodują zespół Retta , który jest związany z zachowaniami autystycznymi u dziewcząt, au chłopców mutacja ta jest śmiertelna dla embrionu.

Poza tymi wczesnymi przykładami, rola mutacji de novo w ASD po raz pierwszy stała się oczywista, gdy technologie mikromacierzy DNA osiągnęły wystarczającą rozdzielczość, aby umożliwić wykrycie zmienności liczby kopii (CNV) w ludzkim genomie. CNV są ​​najczęstszym typem zmienności strukturalnej w genomie, składającym się z delecji i duplikacji DNA o wielkości od kilozasad do kilku megazasad . Analiza mikromacierzy wykazała, że CNV de novo występują ze znacznie większą częstością w sporadycznych przypadkach autyzmu w porównaniu z częstością u ich typowo rozwijającego się rodzeństwa i niespokrewnionych grup kontrolnych. Szereg badań wykazało, że CNV de novo powodujące zaburzenia genów występują około cztery razy częściej w ASD niż w grupie kontrolnej i przyczyniają się do około 5–10% przypadków. Na podstawie tych badań przewiduje się, że istnieje 130–234 loci CNV związanych z ASD. Pierwsze badanie sekwencjonowania całego genomu w celu kompleksowego skatalogowania zmienności strukturalnej de novo w znacznie wyższej rozdzielczości niż badania mikromacierzy DNA wykazało, że wskaźnik mutacji wynosi około 20% i nie jest podwyższony w przypadku autyzmu w porównaniu z grupą kontrolną rodzeństwa. Jednak warianty strukturalne u osób z autyzmem są znacznie większe i czterokrotnie bardziej podatne na zakłócenie genów, co odzwierciedla wyniki badań CNV.

Badania CNV były ściśle śledzone przez badania sekwencjonowania egzomów , które sekwencjonowały 1–2% genomu kodującego białka („ egzom ”). Badania te wykazały, że mutacje inaktywujące gen de novo zaobserwowano u około 20% osób z autyzmem, w porównaniu do 10% zdrowego rodzeństwa, co sugeruje, że etiologia ASD jest spowodowana tymi mutacjami w około 10% przypadków. Przewiduje się, że istnieje 350-450 genów, które znacznie zwiększają podatność na ASD pod wpływem inaktywacji mutacji de novo . Przewiduje się, że dalsze 12% przypadków jest spowodowanych przez białka zmieniające mutacje zmiany sensu, które zmieniają aminokwas, ale nie dezaktywują genu. Dlatego około 30% osób z autyzmem ma spontaniczną de novo dużą CNV, która usuwa lub duplikuje geny lub mutację, która zmienia kod aminokwasowy pojedynczego genu. Dalsze 5–10% przypadków dziedziczyło zmiany strukturalne w loci, o których wiadomo, że są związane z autyzmem, a te znane warianty strukturalne mogą pojawić się de novo u rodziców dzieci dotkniętych chorobą.

Dziesiątki genów i CNV zostały ostatecznie zidentyfikowane na podstawie obserwacji nawracających mutacji u różnych osób, a sugestywne dowody znaleziono dla ponad 100 innych. Organizacja Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) wyszczególnia dowody dla każdego locus genetycznego związanego z autyzmem.

Te wczesne odkrycia dotyczące genów i CNV wykazały, że cechy poznawcze i behawioralne związane z każdą z podstawowych mutacji są zmienne. Każda mutacja sama w sobie wiąże się z różnymi diagnozami klinicznymi i można ją również znaleźć u niewielkiego odsetka osób bez diagnozy klinicznej. Zatem zaburzenia genetyczne, które składają się na autyzm, nie są specyficzne dla autyzmu. Same mutacje charakteryzują się znaczną zmiennością wyników klinicznych i zazwyczaj tylko podzbiór nosicieli mutacji spełnia kryteria autyzmu. Ta zmienna ekspresja powoduje, że różne osoby z tą samą mutacją różnią się znacznie pod względem nasilenia obserwowanej konkretnej cechy.

Wnioskiem z ostatnich badań nad mutacją de novo jest to, że spektrum autyzmu rozpada się na kwanty poszczególnych zaburzeń zdefiniowanych genetycznie.

Jednym genem powiązanym z autyzmem jest SHANK2 . Mutacje w tym genie działają w sposób dominujący. Wydaje się, że mutacje w tym genie powodują hiperłączność między neuronami.

Epigenetyka

Mechanizmy epigenetyczne mogą zwiększać ryzyko autyzmu. Zmiany epigenetyczne występują nie w wyniku zmian sekwencji DNA, ale modyfikacji histonów chromosomalnych lub modyfikacji zasad DNA. Wiadomo, że na takie modyfikacje mają wpływ czynniki środowiskowe, w tym odżywianie, leki i stres psychiczny. Zainteresowanie wyrażono w regionach z nadrukiem na chromosomach 15q i 7q.

Większość danych obsługuje uwarunko- wana wielogenowo , epistatyczny modelu, co oznacza, że choroba jest spowodowana przez dwa lub więcej genów i że te geny nie oddziałuje w sposób złożony. Zidentyfikowano kilka genów, w liczbie od dwóch do piętnastu, które mogą potencjalnie przyczynić się do podatności na choroby. Jednak dokładne określenie przyczyny ASD nie zostało jeszcze odkryte i prawdopodobnie nie ma jednej genetycznej przyczyny żadnego konkretnego zestawu zaburzeń, co prowadzi wielu badaczy do przekonania, że ​​mechanizmy epigenetyczne, takie jak imprinting genomowy lub epimutacje, mogą odgrywać rolę. Główna rola.

Mechanizmy epigenetyczne mogą przyczyniać się do powstawania fenotypów choroby . Modyfikacje epigenetyczne obejmują metylację cytozyny DNA i potranslacyjne modyfikacje histonów . Mechanizmy te przyczyniają się do regulacji ekspresji genów bez zmiany sekwencji DNA i mogą podlegać wpływowi ekspozycji na czynniki środowiskowe i mogą być dziedziczone po rodzicach. Zespół Retta i zespół łamliwego chromosomu X (FXS) to zaburzenia pojedynczego genu związane z ASD z nakładającymi się objawami, które obejmują niedobór rozwoju neurologicznego, zaburzenia języka i komunikacji, trudności w interakcjach społecznych i stereotypowe gesty rąk. Często zdarza się, że u pacjenta zdiagnozowano zarówno ASD, jak i zespół Retta i/lub FXS. W patogenezie tych dwóch zaburzeń centralną rolę odgrywają epigenetyczne mechanizmy regulacyjne. Zespół Retta jest spowodowany mutacją w genie kodującym białko wiążące metyl-CpG ( MECP2 ), jeden z kluczowych epigenetycznych regulatorów ekspresji genów. MeCP2 wiąże metylowane reszty cytozyny w DNA i oddziałuje z kompleksami, które przebudowują chromatynę w struktury represyjne. Z drugiej strony, FXS jest spowodowany mutacjami, które są zarówno genetyczne, jak i epigenetyczne. Ekspansja powtórzeń CGG w nieulegającym translacji regionie 5' genów FMR1 prowadzi do podatności na wyciszanie epigenetyczne, prowadząc do utraty ekspresji genów.

Wdrukowanie genomowe może również przyczynić się do ASD. Imprinting genomowy jest kolejnym przykładem epigenetycznej regulacji ekspresji genów. W tym przypadku modyfikacja(e) epigenetyczna(e) powoduje ekspresję przez potomstwo matczynej kopii genu lub ojcowskiej kopii genu, ale nie obu. Wdrukowany gen jest wyciszany przez mechanizmy epigenetyczne. Geny kandydujące i allele podatności na autyzm są identyfikowane za pomocą kombinacji technik, w tym analizy ukierunkowanych na cały genom i podziału alleli u par rodzeństwa, przy użyciu badań asocjacyjnych i testów braku równowagi transmisji (TDT) funkcjonalnych i/lub pozycyjnych genów kandydujących oraz badania nowych i nawracających aberracji cytogenetycznych. Wyniki licznych badań pozwoliły zidentyfikować kilka regionów genomowych, o których wiadomo, że podlegają imprintingowi, genom kandydującym oraz interakcjom gen-środowisko. W szczególności chromosomy 15q i 7q wydają się być epigenetycznymi gorącymi punktami przyczyniającymi się do ASD. Również geny na chromosomie X mogą odgrywać ważną rolę, jak w zespole Retta.

Środowisko prenatalne

Ryzyko autyzmu wiąże się z kilkoma prenatalnymi czynnikami ryzyka, w tym podeszłym wiekiem obojga rodziców, cukrzycą, krwawieniem i stosowaniem leków psychiatrycznych u matki w czasie ciąży. Autyzm został powiązany z czynnikami powodującymi wady wrodzone, które działają w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od poczęcia , chociaż te przypadki są rzadkie. Jeśli matka dziecka zmaga się z chorobami lub zaburzeniami autoimmunologicznymi w czasie ciąży, może to mieć wpływ na rozwój autyzmu u dziecka. Wszystkie te czynniki mogą powodować stan zapalny lub upośledzać sygnalizację immunologiczną w taki czy inny sposób.

Procesy zakaźne

Prenatalna infekcja wirusowa została nazwana główną niegenetyczną przyczyną autyzmu. Prenatalna ekspozycja na wirus różyczki lub cytomegalii aktywuje odpowiedź immunologiczną matki i może znacznie zwiększyć ryzyko autyzmu u myszy. Zespół różyczki wrodzonej jest najbardziej przekonującą przyczyną środowiskową autyzmu. Zdarzenia immunologiczne związane z infekcją we wczesnej ciąży mogą wpływać na rozwój nerwowy bardziej niż infekcje w późnej ciąży, nie tylko w przypadku autyzmu, ale także zaburzeń psychicznych o przypuszczalnym pochodzeniu neurorozwojowym, zwłaszcza schizofrenii .

Czynniki środowiskowe

Teratogeny to czynniki środowiskowe, które powodują wady wrodzone . Niektóre czynniki, które teoretycznie powodują wady wrodzone, również zostały zasugerowane jako potencjalne czynniki ryzyka autyzmu, chociaż niewiele lub nie ma dowodów naukowych na poparcie takich twierdzeń. Należą do nich ekspozycja zarodka na kwas walproinowy , paracetamol , talidomid lub mizoprostol . Te przypadki są rzadkie. Pojawiły się również pytania, czy etanol (alkohol zbożowy) zwiększa ryzyko autyzmu, jako część płodowego zespołu alkoholowego lub wad wrodzonych związanych z alkoholem. Wydaje się, że wszystkie znane teratogeny działają w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od poczęcia i chociaż nie wyklucza to, że autyzm może zostać zapoczątkowany lub naruszony później, jest to mocny dowód na to, że autyzm pojawia się na bardzo wczesnym etapie rozwoju.

Choroby autoimmunologiczne i zapalne

Choroby zapalne i autoimmunologiczne matki mogą uszkadzać tkanki embrionalne i płodowe, pogłębiając problem genetyczny lub uszkadzając układ nerwowy.

Inne schorzenia matek

Postuluje się, że problemy z tarczycą , które prowadzą do niedoboru tyroksyny u matki w 8.–12. tygodniu ciąży, powodują zmiany w mózgu płodu prowadzące do autyzmu. Niedobory tyroksyny mogą być spowodowane niewystarczającą zawartością jodu w diecie oraz czynnikami środowiskowymi, które zakłócają jego wchłanianie lub działają przeciwko hormonom tarczycy . Możliwe czynniki środowiskowe obejmują flawonoidy w żywności, dym tytoniowy i większość herbicydów . Ta hipoteza nie została przetestowana.

Cukrzyca u matki w czasie ciąży jest istotnym czynnikiem ryzyka autyzmu; metaanaliza z 2009 r. wykazała, że cukrzyca ciążowa wiązała się z dwukrotnym wzrostem ryzyka. Przegląd z 2014 r. wykazał również, że cukrzyca matek była istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem ASD. Chociaż cukrzyca powoduje zaburzenia metaboliczne i hormonalne oraz stres oksydacyjny , nie jest znany żaden biologiczny mechanizm związku między cukrzycą ciążową a ryzykiem autyzmu.

Otyłość matek w czasie ciąży może również zwiększać ryzyko autyzmu, chociaż potrzebne są dalsze badania.

Niedożywienie matki w okresie poprzedzającym poczęcie i ciążę wpływa na rozwój układu nerwowego płodu. Ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego jest związane z ASD, zarówno u niemowląt donoszonych, jak i urodzonych przedwcześnie.

Inne w macicy

Postawiono hipotezę, że kwas foliowy przyjmowany podczas ciąży może odgrywać rolę w zmniejszaniu przypadków autyzmu poprzez modulowanie ekspresji genów poprzez mechanizm epigenetyczny . Ta hipoteza jest poparta wieloma badaniami.

Postawiono hipotezę, że stres prenatalny , polegający na ekspozycji na wydarzenia życiowe lub czynniki środowiskowe, które niepokoiją przyszłą matkę, przyczynia się do autyzmu, prawdopodobnie jako część interakcji gen-środowisko. Doniesiono, że autyzm jest związany ze stresem prenatalnym zarówno w badaniach retrospektywnych, które badały stresory, takie jak utrata pracy i niezgoda rodzinna, jak i w naturalnych eksperymentach dotyczących prenatalnej ekspozycji na burze; badania na zwierzętach wykazały, że stres prenatalny może zakłócać rozwój mózgu i wywoływać zachowania przypominające objawy autyzmu. Jednak inne badania podają w wątpliwość to powiązanie, w szczególności badania populacyjne w Anglii i Szwecji nie wykazujące związku między stresującymi wydarzeniami życiowymi a ASD.

Teoria testosteronu płodowego stawia hipotezę, że wyższy poziom testosteronu w płynie owodniowym matek popycha rozwój mózgu w kierunku lepszej zdolności widzenia wzorców i analizowania złożonych systemów, jednocześnie zmniejszając komunikację i empatię, podkreślając cechy „męskie” nad „żeńskimi” lub w terminologii teorii ES , kładąc nacisk na „systematyzowanie” nad „empatyzowanie”. W jednym z projektów opublikowano kilka raportów sugerujących, że wysoki poziom testosteronu u płodu może wywoływać zachowania istotne dla osób z autyzmem.

Opierając się częściowo na badaniach na zwierzętach, postawiono hipotezę , że diagnostyczne ultradźwięki podawane podczas ciąży zwiększają ryzyko autyzmu u dziecka. Ta hipoteza nie jest poparta niezależnie opublikowanymi badaniami, a badanie dzieci, których matki otrzymały USG, nie znalazło dowodów na szkodliwe skutki.

Niektóre badania sugerują, że narażenie matki na selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny podczas ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem autyzmu, ale pozostaje niejasne, czy istnieje między nimi związek przyczynowy. Istnieją na przykład dowody na to, że to powiązanie może być artefaktem pomieszania przez matczyną chorobę psychiczną.

Środowisko okołoporodowe

Autyzm wiąże się z niektórymi stanami okołoporodowymi i położniczymi . Przegląd czynników ryzyka z 2007 r. wykazał towarzyszące stany położnicze, które obejmowały niską masę urodzeniową i czas trwania ciąży oraz niedotlenienie podczas porodu . To powiązanie nie wykazuje związku przyczynowego. W rezultacie podstawowa przyczyna może wyjaśniać zarówno autyzm, jak i związane z nim stany. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że okołoporodowa ekspozycja na zanieczyszczenie powietrza może być czynnikiem ryzyka autyzmu, chociaż dowody te mają ograniczenia metodologiczne, w tym niewielką liczbę badań i brak kontroli pod kątem potencjalnych czynników zakłócających.

Środowisko poporodowe

Zaproponowano wiele różnych przyczyn autyzmu po urodzeniu, w tym nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe lub układu odpornościowego, alergie i narażenie dzieci na leki, infekcje, niektóre pokarmy lub metale ciężkie. Dowody na istnienie tych czynników ryzyka są niepotwierdzone i nie zostały potwierdzone przez wiarygodne badania.

Paracetamol (acetaminofen)

Sugerowano, że paracetamol może być czynnikiem ryzyka autyzmu. Badanie wykazało, że dzieci płci męskiej narażone na paracetamol przed ukończeniem 2. roku życia są związane z ryzykiem zdiagnozowania ASD.

Neurony ciała migdałowatego

Teoria ta stawia hipotezę, że wczesna awaria rozwojowa obejmująca ciało migdałowate wpływa kaskadowo na rozwój obszarów korowych, które pośredniczą w percepcji społecznej w domenie wzrokowej. Wrzecionowate powierzchni czołowej w brzusznej strumienia jest zaangażowany. Chodzi o to, że jest zaangażowana w wiedzę społeczną i poznanie społeczne, a deficyty w tej sieci są instrumentalne w wywoływaniu autyzmu.

Choroby autoimmunologiczne

Ta teoria stawia hipotezę, że autoprzeciwciała skierowane na mózg lub elementy metabolizmu mózgu mogą powodować lub zaostrzać autyzm. Jest to związane z teorią infekcji matczynej , z tym wyjątkiem, że postuluje, że efekt jest spowodowany przez własne przeciwciała danej osoby, prawdopodobnie ze względu na wyzwalacz środowiskowy po urodzeniu. Jest to również związane z kilkoma innymi hipotetycznymi przyczynami; na przykład postawiono hipotezę , że infekcja wirusowa powoduje autyzm poprzez mechanizm autoimmunologiczny.

Interakcje między układem odpornościowym a układem nerwowym rozpoczynają się na wczesnym etapie embriogenezy , a pomyślny rozwój układu nerwowego zależy od zrównoważonej odpowiedzi immunologicznej. Możliwe, że nieprawidłowa aktywność immunologiczna w krytycznych okresach neurorozwoju jest częścią mechanizmu niektórych postaci ASD. Niewielki odsetek przypadków autyzmu wiąże się z infekcją, zwykle przed urodzeniem. Wyniki badań immunologicznych były sprzeczne. Niektóre nieprawidłowości wykryto w określonych podgrupach, a niektóre z nich zostały powtórzone. Nie wiadomo, czy te nieprawidłowości mają związek z patologią autyzmu, na przykład przez infekcję lub autoimmunizację, czy też są wtórne do procesów chorobowych. Ponieważ autoprzeciwciała występują w chorobach innych niż ASD i nie zawsze są obecne w ASD, związek między zaburzeniami immunologicznymi a autyzmem pozostaje niejasny i kontrowersyjny. Przegląd systematyczny i metaanaliza z 2015 r. wykazały, że dzieci z rodzinną historią chorób autoimmunologicznych były bardziej narażone na autyzm niż dzieci bez takiej historii.

Gdy obecna jest choroba autoimmunologiczna matki, przeciwciała krążące u płodu mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu.

Połączenie żołądkowo-jelitowe

Problemy żołądkowo-jelitowe są jednym z najczęściej kojarzonych zaburzeń medycznych u osób z autyzmem. Są one powiązane z większym upośledzeniem społecznym, drażliwością, problemami z zachowaniem i snem, zaburzeniami językowymi i zmianami nastroju, więc postulowano teorię, że są to syndrom nakładania się. Badania wskazują, że zapalenie przewodu pokarmowego, alergie pokarmowe za pośrednictwem immunoglobuliny E lub komórkowe, zaburzenia związane z glutenem ( celiakia , alergia na pszenicę , nadwrażliwość na gluten bez celiakii ), nadwrażliwość trzewna, dysautonomia i refluks żołądkowo-przełykowy to mechanizmy, które prawdopodobnie łączą oba te czynniki.

Przegląd z 2016 roku stwierdza, że nieprawidłowości jelitowego układu nerwowego mogą odgrywać rolę w kilku zaburzeniach neurologicznych, w tym autyzmie. Połączenia nerwowe i układ odpornościowy są ścieżką, która może umożliwić rozprzestrzenianie się chorób powstałych w jelicie do mózgu. Przegląd z 2018 r. sugeruje, że częste powiązanie zaburzeń żołądkowo-jelitowych i autyzmu jest spowodowane nieprawidłowościami osi jelito-mózg .

Hipoteza „nieszczelnego jelita” jest popularna wśród rodziców dzieci z autyzmem. Opiera się ona na założeniu, że defekty w barierze jelitowej powodują nadmierny wzrost przepuszczalności jelit , umożliwiając przenikanie do krwi substancji obecnych w jelicie, w tym bakterii, toksyn środowiskowych i antygenów pokarmowych . Dane potwierdzające tę teorię są ograniczone i sprzeczne, ponieważ u osób z autyzmem udokumentowano zarówno zwiększoną przepuszczalność jelit, jak i normalną przepuszczalność. Badania na myszach dostarczają pewnego wsparcia dla tej teorii i sugerują znaczenie flory jelitowej , wykazując, że normalizacja bariery jelitowej była związana z poprawą niektórych zachowań podobnych do ASD. Badania na podgrupach osób z ASD wykazały obecność wysokiego poziomu w osoczu zonuliny , białka regulującego przepuszczalność otwierającą „pory” ściany jelita, a także dysbiozy jelitowej (obniżony poziom Bifidobacteria i zwiększona liczebność Akkermansia muciniphila , Escherichia coli , Clostridia i Candida (grzyby ), który promuje produkcję cytokin prozapalnych , z których wszystkie powodują nadmierną przepuszczalność jelit. Pozwala to na przejście endotoksyn bakteryjnych z jelit do krwiobiegu, stymulując komórki wątroby do wydzielania czynnika martwicy nowotworu alfa (TNFα), który moduluje przepuszczalność bariery krew-mózg . Badania na osobach z ASD wykazały, że kaskady TNFα wytwarzają cytokiny prozapalne, co prowadzi do zapalenia obwodowego i aktywacji mikrogleju w mózgu, co wskazuje na zapalenie nerwów. Ponadto wykazano , że neuroaktywne peptydy opioidowe ze strawionego pokarmu przenikają do krwioobiegu i przenikają przez barierę krew-mózg, wpływając na komórki nerwowe i powodując objawy autyzmu. (Patrz teoria dotycząca prekursorów endogennych opiatów )

Po wstępnym badaniu z 1998 r. na trojgu dzieci z ASD leczonych wlewem sekretyny, które wykazały poprawę funkcji przewodu pokarmowego i dramatyczną poprawę zachowania, wielu rodziców szukało leczenia sekretyną i szybko rozwinął się czarny rynek dla tego hormonu. Późniejsze badania wykazały, że sekretyna jest wyraźnie nieskuteczna w leczeniu autyzmu.

Teoria dotycząca endogennych prekursorów opiatów

W 1979 roku Jaak Panksepp zaproponował związek między autyzmem a opiatami, zauważając, że wstrzykiwanie niewielkich ilości opiatów młodym zwierzętom laboratoryjnym wywołuje objawy podobne do tych obserwowanych u dzieci z autyzmem. Możliwość związku między autyzmem a spożywaniem glutenu i kazeiny po raz pierwszy przedstawił Kalle Reichelt w 1991 roku.

Teoria opiatów stawia hipotezę, że autyzm jest wynikiem zaburzenia metabolicznego, w którym peptydy opioidowe, gliadorfina (znana również jako gluteomorfina) i kazomorfina , wytwarzane w wyniku metabolizmu glutenu (obecnego w pszenicy i pokrewnych zbożach) oraz kazeiny (obecnej w produktach mlecznych) przechodzą przez nieprawidłowy przepuszczalną ścianę jelita, a następnie przystąpić do wywierania wpływu na neuroprzekaźnictwo poprzez wiązanie z receptorami opioidowymi. Postulowano, że wynikający z tego nadmiar opioidów wpływa na dojrzewanie mózgu i powoduje objawy autystyczne, w tym trudności behawioralne, problemy z uwagą oraz zmiany w zdolnościach komunikacyjnych oraz funkcjonowaniu społecznym i poznawczym.

Chociaż wysokie poziomy tych opioidów są wydalane z moczem, sugeruje się, że niewielka ich część przedostaje się do mózgu, powodując zakłócenia transmisji sygnału i zakłócenia normalnej aktywności. Trzy badania wykazały, że próbki moczu osób z autyzmem wykazują zwiększone 24-godzinne wydalanie peptydów. Badanie z grupą kontrolną nie wykazało znaczących różnic w poziomach opioidów w próbkach moczu osób z autyzmem w porównaniu z grupą kontrolną. Dwa badania wykazały podwyższony poziom opioidów w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z autyzmem.

Teoria dalej stwierdza, że ​​usunięcie prekursorów opiatów z diety dziecka może dać czas na ustąpienie tych zachowań i powrót do normalnego rozwoju neurologicznego u bardzo małych dzieci. Od 2014 r. nie ma dobrych dowodów na to, że dieta bezglutenowa jest korzystna jako standardowe leczenie autyzmu. Problemy obserwowane w przeprowadzonych badaniach to podejrzenie, że dochodziło do przekroczeń diety, ponieważ uczestnicy prosili rodzeństwo i rówieśników o żywność zawierającą gluten lub kazeinę; oraz brak okresu wypłukiwania, który mógłby zmniejszyć skuteczność leczenia, jeśli peptydy glutenowe lub kazeinowe mają długotrwały efekt rezydualny, co jest szczególnie istotne w badaniach krótkotrwałych. W podgrupie osób, które mają nadwrażliwość na gluten, istnieją ograniczone dowody sugerujące, że dieta bezglutenowa może poprawić niektóre zachowania autystyczne.

Brak witaminy D

Hipoteza, że ​​niedobór witaminy D odgrywa rolę w autyzmie, jest biologicznie prawdopodobna, ale nie została zbadana. Niedobór witaminy D występuje częściej u dzieci z autyzmem niż u dzieci uważanych za zdrowe.

Ołów

Zatrucie ołowiem zostało zasugerowane jako możliwy czynnik ryzyka autyzmu, ponieważ stwierdzono, że poziom ołowiu we krwi dzieci autystycznych jest znacznie wyższy niż typowy. Nietypowe zachowania żywieniowe dzieci z autyzmem, a także nawykowe pyskowanie i pica utrudniają ustalenie, czy zwiększony poziom ołowiu jest przyczyną czy konsekwencją autyzmu.

Locus coeruleus – układ noradrenergiczny

Teoria ta stawia hipotezę, że zachowania autystyczne zależą przynajmniej częściowo od dysregulacji rozwojowej, która skutkuje upośledzeniem funkcji układu miejsca sinawegonoradrenergicznego (LC-NA). System LC-NA jest mocno zaangażowany w pobudzenie i uwagę; na przykład wiąże się to z przyswajaniem i wykorzystywaniem przez mózg wskazówek środowiskowych.

Rtęć

Teoria ta stawia hipotezę, że autyzm jest związany z zatruciem rtęcią , w oparciu o dostrzegane podobieństwo objawów i doniesienia o rtęci lub jej biomarkerach u niektórych dzieci z autyzmem. Pogląd ten zyskał niewielką popularność w środowisku naukowym, ponieważ typowe objawy zatrucia rtęcią znacznie różnią się od objawów obserwowanych w autyzmie . Głównym źródłem narażenia ludzi na rtęć organiczną jest spożywanie ryb, aw przypadku rtęci nieorganicznej amalgamaty dentystyczne . Dotychczasowe dowody na związek między autyzmem a narażeniem na rtęć po urodzeniu są pośrednie, ponieważ nie zgłoszono żadnych bezpośrednich testów i nie ma dowodów na związek między autyzmem a narażeniem na jakiekolwiek neurotoksyny po urodzeniu. Metaanaliza opublikowana w 2007 roku wykazała, że ​​nie ma związku między rtęcią a autyzmem.

Stres oksydacyjny

Teoria ta stawia hipotezę, że toksyczność i stres oksydacyjny mogą w niektórych przypadkach powodować autyzm. Dowody obejmują wpływ genetyczny na szlaki metaboliczne, zmniejszoną zdolność antyoksydacyjną, zmiany enzymatyczne i ulepszone biomarkery stresu oksydacyjnego; jednak ogólne dowody są słabsze niż w przypadku zaangażowania stresu oksydacyjnego w zaburzenia, takie jak schizofrenia . Jedna z teorii głosi, że stres uszkadza komórki Purkinjego w móżdżku po urodzeniu i możliwe jest, że zaangażowany jest glutation . Dzieci autystyczne mają niższy poziom całkowitego glutationu i wyższy poziom utlenionego glutationu. Opierając się na tej teorii, przeciwutleniacze mogą być użytecznym sposobem leczenia autyzmu.

Konstrukt społeczny

Konstrukt społeczny teoria mówi, że granica między normalnym i nienormalny jest subiektywna i arbitralna, tak autyzm nie istnieje jako obiektywny podmiot, ale tylko jako konstruktu społecznego. Dalej argumentuje, że osoby z autyzmem same mają sposób bycia, który jest częściowo skonstruowany społecznie.

Zespół Aspergera i wysokofunkcjonujący autyzm są szczególnymi celami teorii, że czynniki społeczne określają, co to znaczy być autyzmem. Teoria stawia hipotezę, że osoby z tymi diagnozami zamieszkują przypisane im tożsamości i promują ich dobre samopoczucie poprzez opór lub przywłaszczenie autystycznym przypiskom.

Lynn Waterhouse sugeruje, że autyzm został zreifikowany, ponieważ procesy społeczne nadały mu więcej rzeczywistości, niż uzasadniają to dowody naukowe.

Infekcja wirusowa

Wiele badań przedstawia dowody za i przeciw powiązaniu autyzmu z infekcją wirusową po urodzeniu. Szczury laboratoryjne zakażone wirusem choroby Borna wykazują pewne objawy podobne do objawów autyzmu, ale badania krwi dzieci autystycznych nie wykazują dowodów na zakażenie tym wirusem. Członkowie rodziny wirusów opryszczki mogą odgrywać rolę w autyzmie, ale jak dotąd dowody są niepotwierdzone. Od dawna podejrzewano, że wirusy wywołują choroby o podłożu immunologicznym, takie jak stwardnienie rozsiane, ale wykazanie bezpośredniej roli przyczynowości wirusowej w tych chorobach jest trudne, a mechanizmy, dzięki którym infekcje wirusowe mogą prowadzić do autyzmu, są spekulatywne.

Zdyskredytowane teorie

Lodówka matka

Bruno Bettelheim wierzył, że autyzm jest powiązany z traumą we wczesnym dzieciństwie, a jego praca przez dziesięciolecia miała ogromny wpływ zarówno w sferze medycznej, jak i popularnej. W swojej zdyskredytowanej teorii obwiniał matki osób z autyzmem za spowodowanie stanu ich dziecka poprzez powstrzymanie się od uczuć. Leo Kanner , który jako pierwszy opisał autyzm, zasugerował, że chłód rodziców może przyczyniać się do autyzmu. Chociaż Kanner ostatecznie odrzucił tę teorię, Bettelheim położył na nią niemal wyłączny nacisk zarówno w swoich książkach medycznych, jak i popularnych. Leczenie oparte na tych teoriach nie pomogło dzieciom z autyzmem, a po śmierci Bettelheima jego zgłoszone wskaźniki wyleczeń (około 85%) okazały się fałszywe.

Szczepionki

Badania naukowe konsekwentnie obalają związek przyczynowy między szczepieniami a autyzmem. Mimo to niektórzy rodzice uważają, że szczepienia powodują autyzm; w związku z tym opóźniają lub unikają immunizacji swoich dzieci (na przykład w ramach hipotezy „ przeładowania szczepionkami ”, zgodnie z którą podanie wielu szczepionek na raz może przeciążyć układ odpornościowy dziecka i doprowadzić do autyzmu, mimo że hipoteza ta nie ma dowodów naukowych i jest biologicznie nieprawdopodobna). Choroby takie jak odra mogą powodować poważne kalectwo, a nawet śmierć, więc ryzyko śmierci lub niepełnosprawności nieszczepionego dziecka jest wyższe niż ryzyko zaszczepionego dziecka. Pomimo dowodów medycznych, aktywizm antyszczepionkowy trwa. Rozwijająca się taktyka to „promowanie nieistotnych badań [jako] aktywnej agregacji kilku wątpliwych lub peryferyjnie powiązanych badań naukowych w celu usprawiedliwienia nauki leżącej u podstaw wątpliwego twierdzenia”.

MMR szczepionka

Szczepionka MMR jako przyczyna autyzmu jest jednym z najszerzej dyskutowanych hipotez dotyczących genezy autyzmu. Andrew Wakefielda i in. opisał badanie 12 dzieci, które miały autyzm i objawy jelitowe, w niektórych przypadkach podobno z początkiem po MMR. Chociaż artykuł, który został później wycofany przez czasopismo, stwierdził: „Nie udowodniliśmy związku między szczepionką przeciwko odrze, śwince i różyczce a opisanym zespołem”, Wakefield zasugerował jednak fałszywy pogląd podczas konferencji prasowej w 1998 r., że podawanie dzieciom szczepionek w trzech oddzielnych dawkach byłoby bezpieczniejsze niż pojedyncza dawka. Podawanie szczepionek w trzech oddzielnych dawkach nie zmniejsza ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a zwiększa możliwość zakażenia dwoma chorobami, które nie zostały uodpornione w pierwszej kolejności.

W 2004 roku dziesięciu z dwunastu współautorów Wakefielda formalnie wycofało interpretację związku przyczynowego między szczepionką MMR a autyzmem. Wycofanie nastąpiło po dochodzeniu The Sunday Times , które stwierdziło, że Wakefield „postępował nieuczciwie i nieodpowiedzialnie”. The Centers for Disease Control and Prevention , w Institute of Medicine w National Academy of Sciences i brytyjskiego National Health Service wszyscy do wniosku, że nie ma dowodów na istnienie związku pomiędzy szczepionką MMR a autyzmem.

W lutym 2010 r. The Lancet , który opublikował badanie Wakefielda, całkowicie je wycofał po tym, jak niezależny audytor stwierdził, że badanie zawiera błędy. W styczniu 2011 r. w śledztwie opublikowanym w czasopiśmie BMJ opisano badanie Wakefielda jako wynik celowego oszustwa i manipulacji danymi.

Tiomersal (thimerosal)

Być może najbardziej znana hipoteza dotycząca rtęci i autyzmu dotyczy stosowania tiomersalu , środka konserwującego, który został wycofany z większości szczepień dziecięcych w krajach rozwiniętych, w tym w USA i UE. Nie ma naukowych dowodów na związek przyczynowy między tiomersalem a autyzmem, ale obawy rodziców dotyczące związku między tiomersalem a szczepionkami doprowadziły do ​​zmniejszenia wskaźników szczepień dziecięcych i zwiększenia prawdopodobieństwa wybuchu epidemii. W 1999 r., z powodu obaw o dawki rtęci, na które narażone były niemowlęta, US Public Health Service zaleciła usunięcie tiomersalu ze szczepionek dla dzieci, a do 2002 r. szczepionka przeciw grypie była jedyną szczepionką dla dzieci zawierającą więcej niż śladowe ilości tiomersalu. Mimo to wskaźniki autyzmu nie zmniejszyły się po usunięciu tiomersalu w Stanach Zjednoczonych lub innych krajach, które również usunęły tiomersal ze swoich szczepionek dla dzieci.

Związek przyczynowy między tiomersalem a autyzmem został odrzucony przez międzynarodowe organizacje naukowe i medyczne , w tym American Medical Association , American Academy of Pediatrics , American College of Medical Toxicology , Canadian Pediatric Society , US National Academy of Sciences , Food Administracji Leków , Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom , Światowej Organizacji Zdrowia , Kanadyjskiej Agencji Zdrowia Publicznego oraz Europejskiej Agencji Leków .

Zobacz też

Bibliografia