Cytokina -Cytokine

Animacja medyczna 3D nadal pokazująca wydzielanie cytokin

Cytokiny to szeroka i luźna kategoria małych białek (~ 5–25 kDa ) ważnych w sygnalizacji komórkowej . Cytokiny są peptydami i nie mogą przekroczyć dwuwarstwy lipidowej komórek, aby dostać się do cytoplazmy . Wykazano, że cytokiny biorą udział w sygnalizacji autokrynnej , parakrynnej i endokrynnej jako czynniki immunomodulujące .

Cytokiny obejmują chemokiny , interferony , interleukiny , limfokiny i czynniki martwicy nowotworu , ale generalnie nie hormony ani czynniki wzrostu (pomimo pewnego nakładania się terminologii ). Cytokiny są wytwarzane przez szeroką gamę komórek, w tym komórki odpornościowe, takie jak makrofagi , limfocyty B , limfocyty T i komórki tuczne , a także komórki śródbłonka , fibroblasty i różne komórki zrębu ; dana cytokina może być wytwarzana przez więcej niż jeden typ komórek. Działają poprzez receptory na powierzchni komórki i są szczególnie ważne w układzie odpornościowym ; cytokiny modulują równowagę między humoralną i komórkową odpowiedzią immunologiczną oraz regulują dojrzewanie, wzrost i reakcję poszczególnych populacji komórek. Niektóre cytokiny wzmacniają lub hamują działanie innych cytokin w złożony sposób. Różnią się od hormonów , które są również ważnymi cząsteczkami sygnalizacji komórkowej. Hormony krążą w wyższych stężeniach i są zwykle wytwarzane przez określone rodzaje komórek. Cytokiny są ważne w zdrowiu i chorobie, szczególnie w odpowiedziach immunologicznych gospodarza na infekcje , stany zapalne , urazy , posocznicę , raka i reprodukcję.

Słowo to pochodzi z języka starożytnej Grecji : cyto , z greckiego κύτος, kytos , „jama, komórka” + kines , z greckiego κίνησις, kinēsis , „ruch”.

Odkrycie

Interferon-alfa, interferon typu I , został zidentyfikowany w 1957 roku jako białko zakłócające replikację wirusa. Działanie interferonu gamma (jedynego członka klasy interferonu typu II ) opisano w 1965 roku; był to pierwszy zidentyfikowany mediator pochodzący z limfocytów . Czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) został zidentyfikowany jednocześnie w 1966 roku przez Johna Davida i Barry'ego Blooma.

W 1969 roku Dudley Dumonde zaproponował termin „limfokina” do opisania białek wydzielanych z limfocytów, a później białka pochodzące z makrofagów i monocytów w hodowli nazwano „monokinami”. W 1974 patolog Stanley Cohen, MD (nie mylić z laureatem Nagrody Nobla ) opublikował artykuł opisujący wytwarzanie MIF w zainfekowanej wirusem błonie omoczniowej i komórkach nerki, wykazując, że jego produkcja nie ogranicza się do komórek odpornościowych. Doprowadziło to do jego propozycji terminu cytokina. Ogawa opisał wcześnie działające czynniki wzrostu, pośrednio działające czynniki wzrostu i późno działające czynniki wzrostu.

Różnica w porównaniu z hormonami

Klasyczne hormony krążą w roztworach wodnych w stężeniach nanomolowych ( 10-9 M) , które zwykle różnią się o mniej niż jeden rząd wielkości . W przeciwieństwie do tego, niektóre cytokiny (takie jak IL-6 ) krążą w stężeniach pikomolowych (10-12 M ), które mogą wzrosnąć nawet 1000 razy podczas urazu lub infekcji . Powszechne rozmieszczenie komórkowych źródeł cytokin może być cechą odróżniającą je od hormonów. Praktycznie wszystkie komórki jądrzaste, ale zwłaszcza komórki endo/nabłonkowe i rezydujące makrofagi (wiele w pobliżu granicy ze środowiskiem zewnętrznym) są silnymi producentami IL-1 , IL-6 i TNF-α . Natomiast klasyczne hormony, takie jak insulina , są wydzielane przez oddzielne gruczoły , takie jak trzustka . Obecna terminologia odnosi się do cytokin jako środków immunomodulujących .

Czynnikiem przyczyniającym się do trudności w odróżnieniu cytokin od hormonów jest to, że niektóre efekty immunomodulacyjne cytokin są układowe ( tj . wpływają na cały organizm), a nie miejscowe. Na przykład, aby dokładnie wykorzystać terminologię dotyczącą hormonów, cytokiny mogą mieć charakter autokrynny lub parakrynny , a chemotaksja , chemokineza i wydzielanie wewnętrzne jako pirogeny . Zasadniczo cytokiny nie ograniczają się do ich statusu immunomodulacyjnego jako cząsteczek.

Skalowalna grafika wektorowa ścieżek transdukcji sygnału
Cytokiny zazwyczaj aktywują systemy drugiego przekaźnika, takie jak szlaki JAK-STAT, jak pokazano po lewej stronie diagramu. I odwrotnie, hormony zazwyczaj aktywują różne szlaki sygnałowe, takie jak receptory sprzężone z białkiem G, widoczne na górze rysunku.

Nomenklatura

Cytokiny zostały sklasyfikowane jako limfokiny , interleukiny i chemokiny , w oparciu o ich przypuszczalną funkcję, komórkę wydzielniczą lub cel działania. Ponieważ cytokiny charakteryzują się znaczną redundancją i plejotropizmem , takie rozróżnienia, dopuszczające wyjątki, są przestarzałe.

  • Termin interleukina był początkowo używany przez naukowców w odniesieniu do tych cytokin, których przypuszczalnym celem są głównie krwinki białe (leukocyty). Jest obecnie używany głównie do oznaczania nowszych cząsteczek cytokin i ma niewielki związek z ich przypuszczalną funkcją. Zdecydowana większość z nich jest wytwarzana przez komórki pomocnicze T.
  • Limfokiny : produkowane przez limfocyty
  • Monokiny : produkowane wyłącznie przez monocyty
  • Interferony : zaangażowane w reakcje przeciwwirusowe
  • Czynniki stymulujące tworzenie kolonii : wspierają wzrost komórek w pożywkach półstałych
  • Chemokiny : pośredniczą w chemoatrakcji ( chemotaksji ) między komórkami.

Klasyfikacja

Strukturalny

Jednorodność strukturalna umożliwiła częściowe rozróżnienie cytokin, które nie wykazują znacznego stopnia redundancji, dzięki czemu można je podzielić na cztery typy:

Funkcjonalny

Klasyfikacja, która okazuje się bardziej użyteczna w praktyce klinicznej i eksperymentalnej poza biologią strukturalną, dzieli cytokiny immunologiczne na te, które wzmacniają komórkową odpowiedź immunologiczną typu 1 (TNFα, IFN-γ itp.) oraz te, które wzmacniają odpowiedź przeciwciał typu 2 (TGF -β, IL-4 , IL-10, IL-13 itd.). Głównym przedmiotem zainteresowania było to, że cytokiny w jednym z tych dwóch podzbiorów mają tendencję do hamowania działania tych w drugim. Dysregulacja tej tendencji jest przedmiotem intensywnych badań pod kątem jej możliwej roli w patogenezie chorób autoimmunologicznych . Kilka cytokin zapalnych jest indukowanych przez stres oksydacyjny . Fakt, że same cytokiny wyzwalają uwalnianie innych cytokin, a także prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego, czyni je ważnymi w przewlekłym zapaleniu , a także innych odpowiedziach immunologicznych, takich jak gorączka i białka ostrej fazy wątroby (IL-1,6,12, IFN-a). Cytokiny odgrywają również rolę w szlakach przeciwzapalnych i są możliwym sposobem leczenia bólu patologicznego spowodowanego stanem zapalnym lub uszkodzeniem nerwów obwodowych. Istnieją zarówno cytokiny prozapalne, jak i przeciwzapalne , które regulują ten szlak.

Receptory

W ostatnich latach receptory cytokin zaczęły wymagać uwagi większej liczby badaczy niż same cytokiny, częściowo ze względu na ich niezwykłe właściwości, a częściowo dlatego, że niedobór receptorów cytokin został teraz bezpośrednio powiązany z pewnymi wyniszczającymi stanami niedoboru odporności. W związku z tym, a także dlatego, że redundancja i pleomorfizm cytokin są w rzeczywistości konsekwencją ich homologicznych receptorów, wielu autorytetów uważa, że ​​klasyfikacja receptorów cytokin byłaby bardziej użyteczna klinicznie i eksperymentalnie.

Dlatego podjęto próbę klasyfikacji receptorów cytokin w oparciu o ich trójwymiarową strukturę. Taka klasyfikacja, choć pozornie kłopotliwa, zapewnia kilka unikalnych perspektyw dla atrakcyjnych celów farmakoterapeutycznych.

  • Nadrodzina immunoglobulin (Ig) , które są wszechobecne w kilku komórkach i tkankach ciała kręgowców i mają wspólną homologię strukturalną z immunoglobulinami ( przeciwciałami ), cząsteczkami adhezji komórkowej , a nawet niektórymi cytokinami. Przykłady: typy receptorów IL-1.
  • Rodzina hemopoetycznych czynników wzrostu (typ 1), której członkowie mają pewne zachowane motywy w zewnątrzkomórkowej domenie aminokwasowej . Receptor IL-2 należy do tego łańcucha, którego niedobór łańcucha γ (wspólny dla kilku innych cytokin) jest bezpośrednio odpowiedzialny za sprzężoną z chromosomem X postać ciężkiego złożonego niedoboru odporności ( X -SCID ).
  • Rodzina interferonów (typ 2), której członkami są receptory dla IFN β i γ.
  • Rodzina czynników martwicy nowotworu (TNF) (typ 3), której członkowie dzielą wspólną zewnątrzkomórkową domenę wiążącą bogatą w cysteinę i obejmuje kilka innych niecytokinowych ligandów , takich jak CD40 , CD27 i CD30 , poza ligandami, od których pochodzi nazwa rodziny.
  • Rodzina siedmiu helis transbłonowych , wszechobecny typ receptora w królestwie zwierząt. Wszystkie receptory sprzężone z białkiem G (dla hormonów i neuroprzekaźników) należą do tej rodziny. Receptory chemokin, z których dwa działają jako białka wiążące HIV ( CD4 i CCR5 ), również należą do tej rodziny.
  • Rodzina receptorów interleukiny-17 (IL-17R), która wykazuje niewielką homologię z jakąkolwiek inną rodziną receptorów cytokin. Zachowane motywy strukturalne między członkami tej rodziny obejmują: zewnątrzkomórkową domenę podobną do fibronektyny III, domenę transbłonową i domenę cytoplazmatyczną SERIF. Znani członkowie tej rodziny to: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD i IL-17RE.

Efekty komórkowe

Każda cytokina ma pasujący receptor na powierzchni komórki . Kolejne kaskady sygnalizacji wewnątrzkomórkowej zmieniają następnie funkcje komórki. Może to obejmować regulację w górę i/lub regulację w dół kilku genów i ich czynników transkrypcyjnych , co skutkuje wytwarzaniem innych cytokin, wzrostem liczby receptorów powierzchniowych dla innych cząsteczek lub tłumieniem ich własnego efektu poprzez hamowanie sprzężenia zwrotnego . Wpływ określonej cytokiny na daną komórkę zależy od cytokiny, jej obfitości pozakomórkowej, obecności i obfitości komplementarnego receptora na powierzchni komórki oraz dalszych sygnałów aktywowanych przez wiązanie receptora; te dwa ostatnie czynniki mogą się różnić w zależności od typu komórki. Cytokiny charakteryzują się znaczną redundancją, ponieważ wydaje się, że wiele cytokin ma podobne funkcje. Wydaje się paradoksem, że cytokiny wiążące się z przeciwciałami mają silniejszy efekt immunologiczny niż sama cytokina. Może to prowadzić do niższych dawek terapeutycznych.

Wykazano, że cytokiny zapalne powodują zależne od IL-10 hamowanie ekspansji i funkcji komórek T poprzez regulację w górę poziomów PD-1 na monocytach, co prowadzi do produkcji IL-10 przez monocyty po związaniu PD-1 przez PD -L. Działania niepożądane cytokin charakteryzują się miejscowym stanem zapalnym i/lub owrzodzeniem w miejscu wstrzyknięcia. Czasami takie reakcje obserwuje się w postaci bardziej rozległych wykwitów grudkowych .

Role w zdrowiu i chorobie

Cytokiny biorą udział w kilku procesach rozwojowych podczas rozwoju embrionalnego . Cytokiny są uwalniane z blastocysty , a także ulegają ekspresji w endometrium i odgrywają kluczową rolę w etapach wylęgania się strefy i implantacji . Cytokiny są kluczowe dla zwalczania infekcji i innych odpowiedzi immunologicznych. Mogą jednak ulec rozregulowaniu i patologii w stanach zapalnych , urazach, posocznicy i udarze krwotocznym . Rozregulowane wydzielanie cytokin w starszej populacji może prowadzić do stanów zapalnych i czynić te osoby bardziej podatnymi na choroby związane z wiekiem, takie jak choroby neurodegeneracyjne i cukrzyca typu 2.

Niekorzystne skutki

Niekorzystne skutki cytokin powiązano z wieloma stanami chorobowymi i schorzeniami, począwszy od schizofrenii , dużej depresji i choroby Alzheimera, a skończywszy na raku . Limfocyty T regulatorowe ( Treg ) i pokrewne cytokiny są skutecznie zaangażowane w proces ucieczki immunologicznej nowotworu i funkcjonalnie hamują odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi. Białko forkhead box 3 ( Foxp3 ) jako czynnik transkrypcyjny jest niezbędnym markerem molekularnym komórek Treg . Polimorfizm Foxp3 (rs3761548) może być zaangażowany w progresję raka, takiego jak rak żołądka , poprzez wpływ na funkcję Treg i wydzielanie cytokin immunomodulujących, takich jak IL-10 , IL-35 i TGF-β . Normalna integralność tkanki jest zachowana dzięki interakcjom sprzężenia zwrotnego między różnymi typami komórek, w których pośredniczą cząsteczki adhezyjne i wydzielane cytokiny; zakłócenie normalnych mechanizmów sprzężenia zwrotnego w raku zagraża integralności tkanki.

Nadmierne wydzielanie cytokin może wywołać niebezpieczny syndrom burzy cytokinowej . Burze cytokin mogły być przyczyną poważnych zdarzeń niepożądanych podczas badania klinicznego TGN1412 . Podejrzewa się również, że burze cytokin były główną przyczyną śmierci w pandemii „hiszpańskiej grypy” w 1918 r . Zgony były bardziej obciążone w przypadku osób ze zdrowym układem odpornościowym, ze względu na ich zdolność do wytwarzania silniejszych odpowiedzi immunologicznych, z dramatycznym wzrostem poziomu cytokin. Innym przykładem burzy cytokinowej jest ostre zapalenie trzustki . Cytokiny są integralną częścią i biorą udział we wszystkich kątach kaskady, co powoduje zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i niewydolność wielonarządową związaną z tą katastrofą w jamie brzusznej. Podczas pandemii COVID-19 niektóre zgony z powodu COVID-19 można przypisać burzom uwalniania cytokin. Aktualne dane sugerują, że burze cytokinowe mogą być źródłem rozległych uszkodzeń tkanki płucnej i dysfunkcji krzepnięcia w zakażeniach COVID-19 .

Zastosowanie medyczne jako leki

Niektóre cytokiny zostały opracowane jako białkowe środki terapeutyczne przy użyciu technologii rekombinacji DNA . Rekombinowane cytokiny używane jako leki od 2014 roku obejmują:

Zobacz też

Notatki

  1. ^ Saito wyjaśnia, że ​​„wiele dowodów sugeruje, że cytokiny i chemokiny odgrywają bardzo ważną rolę w reprodukcji, tj.
  2. ^ Chen wyjaśnia regulacyjną aktywność LIF w zarodkach ludzkich i mysich: „Podsumowując, ludzkie zarodki przedimplantacyjne wyrażają mRNA LIF i LIF-R. Ekspresja tych transkryptów wskazuje, że zarodki przedimplantacyjne mogą reagować na LIF pochodzące z otaczającego środowiska lub z samych zarodków i pełniąc swoją funkcję w sposób parakrynny lub autokrynny”.(719)

Bibliografia

Linki zewnętrzne