Białko związane ze śmiercią 6 - Death-associated protein 6
Białko 6 związane ze śmiercią, znane również jako Daxx, jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen DAXX .
Funkcjonować
Daxx, białko związane z domeną śmierci , zostało po raz pierwszy odkryte poprzez interakcję cytoplazmatyczną z klasycznym receptorem śmierci Fas . Jest powiązana z heterochromatyną i PML-NB (ciała jądrowe białaczki promielocytowej) i bierze udział w wielu procesach jądrowych, w tym w regulacji transkrypcji i cyklu komórkowego .
Gen ten koduje wielofunkcyjne białko, które znajduje się w wielu miejscach w jądrze i cytoplazmie . Daxx służy jako chaperon histonowy specyficzny dla H3.3, oddziałując z dimerem H3.3/H4. Oddziałuje z wieloma różnymi białkami, takimi jak antygen apoptozy Fas, białko C centromeru i homolog 1 wirusa erytroblastozy wirusa erytroblastozy czynnika transkrypcyjnego ( ETS1 ). W jądrze zakodowane białko działa jako silny represor transkrypcji, który wiąże się z sumoilowanymi czynnikami transkrypcyjnymi. Jego represję można złagodzić przez sekwestrację tego białka do ciałek jąder lub jąderek białaczki promielocytowej . Białko to łączy się również z centromerami w fazie G2 . W cytoplazmie, kodowane białko może pełnić funkcję regulowania apoptozy. Lokalizacja subkomórkowa i funkcja tego białka są modulowane przez modyfikacje potranslacyjne, w tym sumoilację , fosforylację i poliubikwitynację.
Struktura i lokalizacja
Daxx ulega jednolitej ekspresji w całym organizmie, z wyjątkiem jąder i grasicy , które charakteryzują się szczególnie wysoką ekspresją białka. Na poziomie komórki Daxx znajduje się w cytoplazmie , oddziałując z receptorem Fas lub innymi cząsteczkami cytoplazmatycznymi, a także w jądrze , gdzie oddziałuje z niektórymi strukturami podjądrowymi. Znanych jest kilka dodatkowych białek wchodzących w interakcje, ale nie zawsze jest możliwe zrozumienie specyficznej funkcji i znaczenia tej interakcji.
Jądrowy
Gdy PML-NB są nieobecne lub zakłócone, Daxx ulega delokalizacji i apoptoza nie występuje. To oddziaływanie zostało zademonstrowane, gdy komórki zniszczone przez PML-NB potraktowano i Daxx przeniesiono z PML-NB. ATRX , centromerowy składnik heterochromatynowy znajduje się w tej samej lokalizacji co Daxx. To partnerstwo występuje głównie w fazie S cyklu komórkowego. Brak ekspresji Daxx prowadzi do nieprawidłowego działania fazy S i tworzenia komórek z dwoma jądrami. Inny składnik centromerowy, CENP-C, wiąże się z Daxx podczas interfazy . Chociaż początkowo mówiono, że Daxx jest „białkiem śmierci”, sugeruje się, że kojarzenie ze składnikami centromerowymi prowadzi do innej funkcji Daxx.
Cytoplazmatyczna i błonowa
Stymulacja receptora Fas powoduje translokację Daxx z jądra do cytoplazmy. W wyniku rozpadu glukozy powstają reaktywne formy tlenu ( ROS ). Indukują one translokację pozakomórkowego Daxx do cytoplazmy po połączeniu z ASK1 (kinaza regulująca sygnał apoptozy1). Innym mechanizmem egzogennego importu Daxx jest CRM1 . Ten mechanizm transportu jest zależny od fosforylacji. Niemniej jednak nie wiadomo, czy bodźce receptora Fas lub nadekspresja ASK1 są spowodowane eksportem za pośrednictwem ROS lub CRM1.
Rola w apoptozie
Fas wywołany
Po stymulacji Fas, Daxx jest aktywowany i odgrywa swoją rolę białka proapoptotycznego w aktywacji szlaku c-JUN-N-Terminal Kinase ( JNK ). Ten szlak normalnie reguluje śmierć komórek wywołaną stresem. Jest również niezbędna do rozwoju układu nerwowego poprzez zaprogramowaną śmierć komórki. Prawdziwy proces apoptotyczny rozpoczyna się po aktywacji tego szlaku. Daxx nie aktywuje samego JNK, ale raczej poprzedzającą kinazę kinazy JNK ASK1 . Odkryto również pewien rodzaj pozytywnego systemu sprzężenia zwrotnego; JNK aktywuje HIPK2 , co oznacza translokację jądrowego Daxx do cytoplazmy. Z kolei Daxx aktywuje ASK1.
Regulowany TGF-β
TGF-β reguluje szereg różnych procesów rozwojowych komórek, w tym wzrost, różnicowanie, proliferację i śmierć komórki. Daxx oddziałuje z receptorem TGF-β typu II poprzez wiązanie domeny C-końcowej białka. Gdy komórkę traktuje się TGF-β, HIPK2 , kinaza jądrowa, fosforyluje Daxx, a aktywowany Daxx z kolei aktywuje szlak JNK (patrz rysunek „Ścieżka Daxx”).
Różne mechanizmy
Rozkład glukozy wytwarza ROS, co prowadzi do produkcji i relokalizacji Daxx, aktywując z kolei szlak JNK. Innym induktorem produkcji Daxx jest ekspozycja na promieniowanie UV. ASK1 zostanie przetransportowany do jądra, gdy do leczenia komórki zastosuje się promieniowanie UV. Nadal nie wiadomo, czy ASK1 wiąże Daxx z powodu napromieniowania UV. Inną ważną właściwością Daxx dotyczącą śmierci komórkowej jest związek z PML-NB. Wykazano, że Daxx łączy się z Pml tylko wtedy, gdy jest wystawiony na wysoki stres oksydacyjny lub promieniowanie UV. Inne badanie wykazało utratę funkcji proapoptotycznej Daxx w przypadku mutanta bez Pml.
Funkcja antyapoptotyczna
Dość zaskakującą właściwością Daxx jest jego funkcja antyapoptotyczna. Kiedy Daxx nie ulegał ekspresji lub nie był zaburzony podczas rozwoju embrionalnego, skutkowało to śmiertelnością we wczesnym stadium. Inne badania wykazały, że brak genu Daxx powoduje wyższy wskaźnik apoptozy w embrionalnych komórkach macierzystych . Dopiero gdy Daxx był związany z Pml, tempo apoptozy było wyższe, co sugeruje, że związany z nim cytoplazmatyczny Daxx pełni rolę cząsteczki antyapoptotycznej.
Inne funkcje
Wszechobecność Daxx w jądrze komórkowym sugeruje, że białko może również działać jako czynnik transkrypcyjny . Chociaż nie zawiera znanych domen wiążących DNA , Daxx może oddziaływać i tłumić kilka czynników transkrypcyjnych, takich jak p53 , p73 i NF-κB . Białka inne niż czynniki transkrypcyjne są również blokowane lub hamowane przez Daxx, takie jak regulator szlaku TGF-β , Smad4 , nadający Daxx główną rolę w sygnalizacji TGF-β.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Salomoni P, Khelifi AF (2006). „Daxx: białko śmierci czy przeżycia?”. Trendy Biol komórki . 16 (2): 97-104. doi : 10.1016/j.tcb.2005.12.002 . PMID 16406523 .
- Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (1997). „Daxx, nowe białko wiążące Fas, które aktywuje JNK i apoptozę” . Komórka . 89 (7): 1067–76. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . PMC 2989411 . PMID 9215629 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). „Budowa i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej na końcu 5'”. Gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Ishov AM, Sotnikov AG, Negorev D, Vladimirova OV, Neff N, Kamitani T, Yeh ET, Strauss JF, Maul GG (1999). „PML ma kluczowe znaczenie dla tworzenia ND10 i rekrutuje oddziałujące z PML białko daxx do tej struktury jądrowej po zmodyfikowaniu przez SUMO-1” . J. Cell Biol . 147 (2): 221-34. doi : 10.1083/jcb.147.2.221 . PMC 2174231 . PMID 10525530 .
- Li H, Leo C, Zhu J, Wu X, O'Neil J, Park EJ, Chen JD (2000). „Sekwestracja i hamowanie represji transkrypcyjnej, w której pośredniczy Daxx przez PML” . Mol. Komórka. Biol . 20 (5): 1784–96. doi : 10.1128/MCB.20.5.1784-1796.2000 . PMC 85360 . PMID 10669754 .
- Zhong S, Salomoni P, Ronchetti S, Guo A, Ruggero D, Pandolfi PP (2000). „Białko białaczki promielocytowej (PML) i Daxx uczestniczą w nowym szlaku jądrowym apoptozy” . J. Eksp. Med . 191 (4): 631–40. doi : 10.1084/jem.191.4.631 . PMC 2195846 . PMID 10684855 .
- Li R, Pei H, Watson DK, Papas TS (2000). „EAP1/Daxx oddziałuje z ETS1 i hamuje transkrypcyjną aktywację docelowych genów ETS1” . Onkogen . 19 (6): 745–53. doi : 10.1038/sj.onc.1203385 . PMID 10698492 .
- Charette SJ, Lavoie JN, Lambert H, Landry J (2000). „Hamowanie apoptozy za pośrednictwem Daxx przez białko szoku cieplnego 27” . Mol. Komórka. Biol . 20 (20): 7602–12. doi : 10.1128/MCB.20.20.7602-7612.2000 . PMC 86317 . PMID 11003656 .
- Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (2001). „Apoptoza indukowana TGF-beta odbywa się za pośrednictwem białka adaptorowego Daxx, które ułatwia aktywację JNK”. Nat. Biol komórki . 3 (8): 708–14. doi : 10.1038/35087019 . PMID 11483955 . S2CID 20435808 .
- Morozov WM, Gavrilova EV, Ogryzko WW, Ishov AM (2012). „Dualistyczna funkcja Daxx w heterochromatynie centromerowej i pericentromerowej w warunkach normalnych i stresowych” . Jądro . 3 (3): 276–85. doi : 10.4161/nucl.20180 . PMC 3414404 . PMID 22572957 .
Zewnętrzne linki
- DAXX+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- PDBe-KB zawiera przegląd wszystkich informacji o strukturze dostępnych w PDB dla białka związanego z domeną śmierci człowieka 6
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .