Zanik dentatorobralno-pallidolujsowski - Dentatorubral–pallidoluysian atrophy

Atrofia zębowo-pallidolujzyjska
Zanik zębowo-pallidolujsowski jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący.
Specjalność	Neurologia

Zanik Dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA) jest autosomalnym dominującym zwyrodnieniem rdzeniowo-móżdżkowym spowodowanym ekspansją powtórzeń CAG kodujących ciąg poliglutaminowy w białku atrofiny-1 . Jest również znany jako zespół rzeki Haw i choroba Naito-Oyanagi . Chociaż ten stan został prawdopodobnie po raz pierwszy opisany przez Smitha i in. w 1958 r. i kilka sporadycznych przypadków odnotowano w krajach zachodnich, to zaburzenie wydaje się być bardzo rzadkie, z wyjątkiem Japonii.

Istnieje co najmniej osiem chorób neurodegeneracyjnych, które są spowodowane przez wydłużone powtórzenia CAG kodujące odcinki poliglutaminy (poliQ) (patrz: Choroba powtórzeń trinukleotydowych ). Rozszerzone powtórzenia CAG powodują niekorzystną mutację wzmocnienia funkcji w produktach genów. Spośród tych chorób DRPLA jest najbardziej podobna do choroby Huntingtona .

Symptomy i objawy

DRPLA może mieć początek w wieku młodzieńczym (<20 lat), wcześnie w wieku dorosłym (20-40 lat) lub w późnym wieku dorosłym (>40 lat). DRPLA o późnym początku w wieku dorosłym charakteryzuje się ataksją , choreoatetozą i demencją . DRPLA o wczesnym początku w wieku dorosłym obejmuje również drgawki i mioklonie . DRPLA o początku młodzieńczym objawia się ataksją i objawami zgodnymi z postępującą padaczką miokloniczną (mioklonie, wiele rodzajów napadów i otępienie). Inne opisane objawy to dystonia szyjna , autyzm zwyrodnieniowy śródbłonka rogówki i oporny na operację obturacyjny bezdech senny .

Genetyka

Genom ludzki zawiera dwa atrofiny genów; DRPLA skorelowano z ekspansją regionu poliglutaminowego genu atrofiny -1 na chromosomie 12p13.3. Normalna liczba powtórzeń CAG w genie atrofiny -1 wynosi 7–34, osoby dotknięte chorobą wykazują 49–93 powtórzeń. DRPLA wykazuje przewidywanie (wcześniejszy wiek zachorowania dla kolejnych pokoleń) i odwrotną korelację między wielkością powiększonych powtórzeń CAG a wiekiem wystąpienia objawów. Zakażenie ojcowskie powoduje silniejsze przewidywanie (26-29 lat) niż zarażenie matczyne (14-15 lat).

Atrofina-1

Atrofina-1 (ATN1) koduje hydrofilowe białko o długości 1184 aminokwasów z kilkoma powtarzającymi się motywami, w tym regionem bogatym w serynę, traktem poliglutaminowym o zmiennej długości, traktem poliprolinowym oraz regionem naprzemiennych reszt kwasowych i zasadowych. Zawiera przypuszczalny sygnał lokalizacji jądrowej na N-końcu białka i przypuszczalny sygnał eksportu jądrowego na C-końcu . ATN1 jest wszechobecnie eksprymowany we wszystkich tkankach, ale jest rozszczepiany proteolitycznie w komórkach neuronalnych. Funkcja ATN1 nie jest jasna, jednak uważa się, że jest on korepresorem transkrypcji. ATN1 i atrofina-2 mogą ulegać koimmunoprecypitacji, co wskazuje, że mogą pełnić razem pewne funkcje w kompleksie molekularnym. Atrofina-1 może być białkiem zbędnym lub nadmiarowym, ponieważ myszy wyhodowane z allelem zerowym dla atrofiny-1 dają żywotne i płodne potomstwo i nie wykazują kompensacyjnej regulacji w górę atrofiny-2.

Modele myszy transgenicznych

Udało się wygenerować mysie modele DRPLA, które wykazują taką samą niestabilność międzypokoleniową i ciężki fenotyp jak ludzka DRPLA. Myszy Schilling wyrażają pełnej długości ludzką atrofinę-1 z 65 powtórzeniami CAG pod transkrypcyjną kontrolą promotora mysiego białka prionowego. Myszy wykazywały postępującą ataksję, drżenie, nieprawidłowe ruchy, drgawki i przedwczesną śmierć. Podobnie jak w ludzkim mózgu, wykazano akumulację jąder i uwidoczniono sporadyczne NII, ale NII nie wybarwiały się pod kątem ubikwityny i nie zaobserwowano utraty neuronów. Myszy Sato posiadały pojedynczą kopię pełnej długości ludzkiej atrofiny-1 z 76 lub 129 powtórzeniami CAG. Hemizygotyczne transgeniczne potomstwo myszy Q129 wykazywało objawy podobne do DRPLA typu młodzieńczego, takie jak mioklonie i drgawki. Ponownie odnotowano atrofię neuronów, ale bez utraty neuronów (aż do śmierci). Rozlana akumulacja w jądrach rozpoczęła się 4 dnia po urodzeniu, a tworzenie ubikwitynowanego NII było wykrywalne w wieku 9 tygodni. Nie znaleziono ciałek PML związanych z NIIs, które były morfologicznie nieznacznie zmienione w porównaniu z tymi obserwowanymi w ludzkich komórkach nerwowych.

Patologia

DRPLA charakteryzuje się wyraźną, uogólnioną atrofią mózgu i akumulacją atrofiny-1 z rozszerzonymi odcinkami glutaminy . Zmutowane białka atrofiny -1 zostały znalezione w neuronalnych inkluzjach wewnątrzjądrowych (NII) i rozproszone w jądrach neuronalnych. Chociaż rola NII (patologicznych lub ochronnych) jest niejasna, rozproszona akumulacja zmutowanego białka jest uważana za toksyczną.

Zanik mózgu

W mózgu i rdzeniu kręgowym dochodzi do znacznej redukcji tkanki OUN , przy czym masa mózgu pacjentów z DRPLA często wynosi mniej niż 1000g. W regionach, w których nie ma wyraźnego zubożenia neuronów, odnotowuje się atrofię neuropila . Pallidus gałka (większe niż boczne segmentów środkowej) i podwzgórza jądro wykazać spójnego utratę neuronów i astrocytów gliozę . Jądro zębate przedstawia ubytek neuronów z pozostałych neuronów wykazujących grumose zanikowe zwyrodnienie. Generalnie, zwyrodnienie pallidoluysowskie jest cięższe niż zwyrodnienie zębowo-udowe w wieku młodzieńczym, a odwrotna sytuacja ma miejsce w późnym wieku dorosłym.

Transgeniczne myszy DRPLA wykazywały szereg nieprawidłowości neuronalnych, w tym zmniejszenie liczby i wielkości kolców dendrytycznych, a także obszaru perikaryi i średnicy dendrytów . Morfologia i gęstość kręgosłupa zostały powiązane z funkcjami uczenia się i pamięci, a także z padaczką . Krótkie kolce obserwowane u myszy DRPLA różnią się morfologicznie od cienkich i grzybowatych kolców obserwowanych u myszy Huntingtona .

Analiza morfometryczna mózgów myszy DRPLA wykazała utratę normalnego odstępu między mikrotubulami w aksonach neuronalnych. W mikrotubule były stosunkowo zagęszczony, co sugeruje zaburzenia w transporcie białka mogą odgrywać rolę w degeneracji neuronów. U ludzi atrofina-1 oddziałuje z IRSp53, który oddziałuje z GTPazami Rho w celu regulacji organizacji cytoszkieletu aktynowego i szlaków regulujących lamellipodia i filopodia .

Neuronowe wtrącenia wewnątrzjądrowe

NII nie dotyczą wyłącznie DRPLA; zostały znalezione w różnych chorobach neurodegeneracyjnych. W DRPLA, NIIs wykazano zarówno w neuronach, jak i komórkach glejowych w prążkowiu , jądrach mostu , dolnej oliwce , korze móżdżku i jądrze zębatym , chociaż częstość występowania neuronów z NII jest niska, około 1-3%.

W DRPLA NII są sferycznymi, eozynofilowymi strukturami o różnej wielkości. Nie są one związane z błoną i składają się zarówno ze struktur ziarnistych, jak i nitkowatych. Są ubikwitynowane i mogą być sparowane lub w formie dubletu w jądrze.

NII są immunopozytywne wobec kilku czynników transkrypcyjnych, takich jak białko wiążące TATA (TBP), czynnik związany z TBP (TAF _II 130), Sp1 , białko wiążące element reagujący na obóz ( CREB ) i białko wiążące CREB (CBP). Zaproponowano, że rekrutacja czynników transkrypcyjnych do NII może indukować nieprawidłowości transkrypcyjne, które przyczyniają się do postępującej degeneracji neuronów. Wykazano, że inne zaburzenia poliQ , takie jak ataksja Huntingtona i ataksja rdzeniowo-móżdżkowa (typy 3 i 7), sekwestrują niektóre z tych samych czynników transkrypcyjnych. To, że różne produkty genów sekwestrują te same czynniki transkrypcyjne, może przyczyniać się do nakładania się objawów genetycznie różnych chorób.

Wykazano również, że NII zmieniają rozkład struktur wewnątrzjądrowych, takich jak ciała jądrowe białka białaczki promielocytowej (PML). Chociaż rola ciał PML jest niejasna, uważa się, że biorą one udział w apoptozie . W neuronach z NII ciała PML u pacjentów z DRPLA tworzą otoczkę lub pierścień wokół ubikwitynowanego rdzenia. Wykazano, że w podobnych chorobach poliQ powiązanie tej otoczki PML jest zależne od wielkości, a większe NII są ujemne dla PML. Doprowadziło to do powstania dwóch modeli, jednego, w którym ciała PML reprezentują miejsca powstawania NII, a drugiego, w którym ciała PML biorą udział w degradacji i proteolizie NII.

Filementous, atrofiny 1 dodatniej, wtrącenia są obserwowano wyłącznie w cytoplazmie do jądra zębatego , które są bardzo podobne do tych wtrąceń obserwowanych w neuronach motorycznych w stwardnieniu zanikowym bocznym .

Rozproszona akumulacja w jądrach

W DRPLA rozlana akumulacja zmutowanego ATN1 występuje znacznie bardziej intensywnie niż tworzenie NII. Zasięg i częstotliwość neuronów wykazujących rozproszone nagromadzenie jąder zmienia się w zależności od długości powtórzeń CAG. Uważa się, że rozlane nagromadzenie w jądrze przyczynia się do takich objawów klinicznych, jak otępienie i epilepsja .

ATN1 zawiera zarówno sekwencję lokalizacji jądrowej, jak i sekwencję eksportu jądrowego. Rozszczepienie ATN1 do N-końcowego fragmentu uwalnia ATN1 od jego jądrowego sygnału eksportowego i koncentruje go w jądrze. Wykazano, że zwiększone stężenia jądrowe w teście transfekcji zwiększają toksyczność komórkową.

Zarówno w postaci młodzieńczej, jak i dorosłej, regiony, w których ponad 40% neuronów stało się immunoreaktywnych wobec 1C2 ( przeciwciało monoklonalne przeciwko rozciągniętym odcinkom poliglutaminowym), obejmowały: jądro podstawne Meynerta, duże neurony prążkowiowe, gałka blada , jądro podwzgórzowe , śródwzgórze jądro , boczny korpus kolankowe , okoruchowy jądro , czerwony pierścień , istoty czarnej , jądra trójdzielnego silnika , jądro raphes Biatorbagy , jądra mostu , przedsionkowy jądro , niższy oliwek i móżdżku jądro zębate . Typ młodzieńczy wykazuje również reaktywność w korze mózgowej , obszarze CA1 hipokampa i siatkowatej formacji pnia mózgu. Jądra zawierające nagromadzenie zmutowanej atrofiny-1 są zdeformowane przez wgniecenia błony jądrowej.

Diagnoza

Rozpoznanie DRPLA opiera się na pozytywnym wywiadzie rodzinnym, wynikach klinicznych i badaniach genetycznych . Historia rodzinna może być trudna do uzyskania, jeśli krewny został błędnie zdiagnozowany, zmarł młodo lub doświadczył późnego wystąpienia objawów.

Inne choroby w diagnostyce różnicowej DRPLA o początku w wieku dorosłym obejmują ataksję Huntingtona i ataksję rdzeniowo-móżdżkową . W przypadku choroby młodzieńczej należy rozważyć rodzinną samoistną mioklonie i padaczkę (FEME), Laforę , Unverricht-Lundborg , dystrofię neuroaksonalną, chorobę Gauchera , sialidozę i galaktosialidozę .

Kierownictwo

W celu ilościowego określenia stopnia zaawansowania choroby zaleca się wykonanie MRI , EEG i badań neuropsychologicznych. Napady drgawkowe leczy się lekami przeciwdrgawkowymi, a zaburzenia psychiczne lekami psychotropowymi. Zalecono również fizjoterapię w celu utrzymania funkcji w miarę postępu choroby oraz terapię zajęciową, aby skoncentrować się na czynnościach życia codziennego, poradach dla opiekunów i adaptacji do środowiska.

Epidemiologia

Uważa się, że częstość występowania DRPLA w populacji japońskiej wynosi 2-7 na 1 000 000. DRPLA jest obserwowany stosunkowo rzadziej w innych populacjach etnicznych, a analiza normalnych alleli ATN1 wykazała, że ​​długości powtórzeń CAG większe niż 17 są znacznie częstsze w populacji japońskiej.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja	D OMIM : 125370 MeSH : D020191 DiseasesDB : 32909
Zasoby zewnętrzne	GeneReviews : DRPLA