dietylostilbestrol - Diethylstilbestrol

dietylostilbestrol
dietylostilbestrol.svg
Kulka cząsteczki dietylostilbestrolu.png
Dane kliniczne
Inne nazwy DES; stylboestrol; stylbestrol; ( E )-11,12-dietylo-4,13-stilbenodiol
AHFS / Drugs.com Micromedex Szczegółowe informacje dla konsumentów

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , dopochwowo , miejscowo , dożylnie , domięśniowo (jako ester )
Klasa leków Estrogen niesteroidowy
Kod ATC
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność Dobrze się wchłania
Wiązanie białek >95%
Metabolizm Hydroksylacja , utlenianie , glukuronidacja
Metabolity ( Z , Z )-Dienestrol
Paroksypropion
Glukuronidy
Okres półtrwania eliminacji 24 godziny
Wydalanie Mocz , kał
Identyfikatory
  • 4,4' - [(3 E ) -heks-3-eno-3,4-diylo] difenol
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.253 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 18 H 20 O 2
Masa cząsteczkowa 268,356  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • Oc2ccc(/C(=C(/c1ccc(O)cc1)CC)CC)cc2
  • InChI=1S/C18H20O2/c1-3-17(13-5-9-15(19)10-6-13)18(4-2)14-7-11-16(20)12-8-14/ h5-12,19-20H,3-4H2,1-2H3/b18-17+ sprawdzaćTak
  • Klucz: RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Dietylostilbestrol ( DES ), znany również jako stilbestrol lub stilboestrol , jest niesteroidowym lekiem estrogenowym , który jest obecnie rzadko stosowany. W przeszłości był powszechnie stosowany do różnych wskazań, w tym ciąży wsparcia dla kobiet z wywiadem nawracających poronień , terapii hormonalnej na objawy menopauzy i Niedobór estrogenów u kobiet, leczenie raka prostaty u mężczyzn i raka piersi u kobiet, a Inne zastosowania. Do 2007 roku był stosowany tylko w leczeniu raka prostaty i raka piersi. W 2011 roku, Hoover i współpracownicy poinformował o niekorzystnych skutków zdrowotnych związanych z DES, w tym bezpłodność , poronienia , ciąży pozamacicznej , stanu przedrzucawkowego , porodu przedwczesnego , urodzenia martwego dziecka , zgonu niemowląt , menopauzy przed 45 roku życia, raka piersi, raka szyjki macicy i raka pochwy . W 2020 strony GoodRx i Walgreens nie wymieniają dietylostilbestrolu. Chociaż najczęściej przyjmowany jest doustnie , DES był dostępny również do stosowania innymi drogami , na przykład dopochwowo , miejscowo i w zastrzykach .

DES jest estrogen , lub agonistów z receptorami estrogenów The biologicznym celem estrogenów, takich jak estradiol . Jest syntetycznym i niesteroidowym estrogenem z grupy stylbestrolu i różni się od naturalnego estrogenu estradiolu pod wieloma względami. W porównaniu do estradiolu, DES znacznie poprawił biodostępność przy przyjmowaniu doustnym, jest bardziej odporny na metabolizm i wykazuje stosunkowo zwiększone działanie w niektórych częściach ciała, takich jak wątroba i macica . Różnice te powodują, że DES ma zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepów krwi , problemów sercowo-naczyniowych i pewnych innych działań niepożądanych.

DES odkryto w 1938 r. i wprowadzono do użytku medycznego w 1939 r. Od około 1940 do 1971 r. lek podawano kobietom w ciąży w błędnym przekonaniu, że zmniejszy ryzyko powikłań i poronień ciąży. W 1971 roku wykazano, że DES powoduje raka jasnokomórkowego , rzadkiego guza pochwy , u dziewcząt i kobiet, które miały kontakt z tym lekiem w macicy . United States Food and Drug Administration następnie wycofał zgodę DES w leczeniu kobiet w ciąży. Dalsze badania wykazały, że DES może również powodować szereg poważnych niepożądanych powikłań medycznych w ciągu życia osób narażonych.

Amerykański Narodowy Instytut Raka zaleca kobietom urodzonym przez matki, które przeszły DES, aby regularnie poddawały się specjalnym badaniom lekarskim w celu zbadania powikłań wynikających z przyjmowania leków. Osoby, które były narażone na DES podczas ciąży ich matek, są powszechnie określane jako „córki DES” i „synowie DES”. Od czasu odkrycia toksycznych skutków DES, w dużej mierze zaprzestano go i obecnie w większości nie jest już sprzedawany.

Zastosowania medyczne

DES był używany w przeszłości w następujących wskazaniach:

DES stosowano w dawce 0,2 do 0,5 mg/dobę w hormonalnej terapii menopauzalnej .

Zainteresowanie zastosowaniem DES w leczeniu raka prostaty u mężczyzn trwa do dziś. Jednakże zaleca się stosowanie bioidentycznych estrogenów pozajelitowych, takich jak fosforan poliestradiolu, na korzyść syntetycznych estrogenów doustnych, takich jak DES, ze względu na znacznie mniejsze ryzyko toksyczności sercowo-naczyniowej. Oprócz raka prostaty, zainteresowanie stosowaniem DES w leczeniu raka piersi u kobiet utrzymuje się również do dziś. Jednak, podobnie jak w przypadku raka prostaty, pojawiły się argumenty za zastosowaniem bioidentycznych estrogenów, takich jak estradiol, zamiast DES w raku piersi.

Doustny DES w dawce 0,25 do 0,5 mg/dzień jest skuteczny w leczeniu uderzeń gorąca u mężczyzn poddawanych terapii deprywacji androgenów z powodu raka prostaty.

Skutki uboczne

Przy dawkach powyżej 1 mg/dobę DES wiąże się z wysokim odsetkiem działań niepożądanych, w tym nudności , wymiotów , dyskomfortu w jamie brzusznej , bólu głowy i wzdęć (częstość występowania 15–50%).

Zmiany piersi i feminizacja

Pigmentacja z piersi areolae są często bardzo ciemne, prawie czarne z terapią DES. Pigmentacja występująca w przypadku syntetycznych estrogenów, takich jak DES, jest znacznie większa niż w przypadku naturalnych estrogenów, takich jak estradiol . Mechanizm różnicy nie jest znany. Stwierdzono, że progestageny, takie jak kapronian hydroksyprogesteronu, zmniejszają przebarwienia brodawek sutkowych wywołane przez terapię wysokimi dawkami estrogenów.

U mężczyzn leczonych nim z powodu raka prostaty, DES powoduje wysokie wskaźniki ginekomastii (rozwój piersi) od 41 do 77%.

Zakrzepy krwi i problemy sercowo-naczyniowe

W badaniach nad DES jako formą wysokodawkowej terapii estrogenowej u mężczyzn z rakiem prostaty powiązano go ze znaczną chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo- naczyniowych . Ryzyko jest zależne od dawki. Dawka 5 mg/dzień DES wiąże się z 36-procentowym wzrostem zgonów niezwiązanych z nowotworem (głównie sercowo-naczyniowych). Ponadto częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosi do 15% . Dawka 3 mg/dobę DES wiąże się z częstością występowania choroby zakrzepowo-zatorowej od 9,6 do 17%, z częstością powikłań sercowo-naczyniowych 33,3%. Niższa dawka 1 mg/dzień DES wiąże się ze wskaźnikiem zgonów z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych wynoszącym 14,8% (w porównaniu do 8,3% dla samej orchidektomii ).

Inne skutki długoterminowe

DES wiąże się z różnymi długoterminowymi działaniami niepożądanymi, takimi jak zwiększone ryzyko

u kobiet, które były nią leczone w czasie ciąży i/lub u ich potomstwa.

Kompleksowe badanie zwierząt w 1993 roku znalazłem mnóstwo dotyczące działań niepożądanych z Des takie jak (ale nie tylko)

Badania na gryzoniach ujawniają nowotwory i nieprawidłowości żeńskich dróg rodnych sięgające pokolenia F2 oraz istnieją dowody na niekorzystne skutki, takie jak nieregularne cykle menstruacyjne u wnuków matek z DES. Ponadto dowody wskazują również na efekty międzypokoleniowe u synów z pokolenia F2, takie jak spodziectwo . Obecnie jednak zakres efektów transgeneracyjnych DES u ludzi nie jest w pełni zrozumiały.

Przedawkować

DES oceniano w przeszłości w badaniach klinicznych w bardzo wysokich dawkach, od 1500 do 5000 mg/dobę.

Farmakologia

Farmakodynamika

Aktywność estrogenna

DES jest estrogenem ; w szczególności jest bardzo silnym, pełnym agonistą obu receptorów estrogenowych (ER). Ma około 468% i 295% wartości powinowactwa z estradiolem w ERα i ERβ odpowiednio. Jednakże WE 50 wartości 0,18 nM i 0,06 nM DES do ERα i ERβ odpowiednio donoszono, co sugeruje, pomimo jego powinowactwo do obu receptorów, kilkukrotne korzystnie do aktywacji ERβ nad ERα . Oprócz ER jądrowych DES jest agonistą o sprzężonego z białkiem G receptora estrogenowego (GPER), chociaż ze stosunkowo niskim powinowactwem (~ 1000 nM). DES wywołuje wszystkie te same efekty biologiczne, które przypisuje się naturalnym estrogenom, takim jak estradiol. Obejmuje to wpływ na macicę , pochwę , gruczoły sutkowe , przysadkę mózgową i inne tkanki .

Dawka 1 mg/dzień DES jest w przybliżeniu równoważna dawce 50 µg/dzień etynyloestradiolu pod względem ogólnoustrojowej siły estrogenowej. Podobnie jak etynyloestradiol , DES wykazuje wyraźny i nieproporcjonalnie silny wpływ na syntezę białek wątrobowych . Podczas gdy jego ogólnoustrojowa siła działania estrogenowego była około 3,8-krotnie większa niż estropipatu (siarczan piperazyny estronu), który ma podobną siłę do mikronizowanego estradiolu , wątrobowa siła estrogenna DES była 28-krotnie większa niż estropipatu (lub około 7,5-krotnie silniejsza dawki o równoważnym ogólnoustrojowym działaniu estrogenowym).

DES ma co najmniej trzy mechanizmy działania w leczeniu raka prostaty u mężczyzn. Hamuje produkcję androgenów w gonadach, a tym samym poziomy krążących androgenów ze względu na jego działanie antygonadotropowe ; stymuluje wątroby SHBG produkcji (SHBG), zwiększając przez to poziomy SHBG w obiegu i zmniejszenie frakcji wolnej testosteron i dihydrotestosteron (DHT) w obiegu ; i może mieć bezpośrednie działanie cytotoksyczne w jądrach i gruczole krokowym . Stwierdzono również, że DES zmniejsza syntezę DNA w dużych dawkach.

DES to długo działający estrogen, z retencją jądrową około 24 godzin.

Względne potencje doustne estrogenów
Estrogen HF VE UCa FSH LH HDL - C SHBG CBG AGT Wątroba
Estradiol 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Estrone ? ? ? 0,3 0,3 ? ? ? ? ?
Estriol 0,3 0,3 0,1 0,3 0,3 0,2 ? ? ? 0,67
Siarczan estronu ? 0,9 0,9 0,8–0,9 0,9 0,5 0,9 0,5–0,7 1,4–1,5 0,56–1,7
Skoniugowane estrogeny 1.2 1,5 2,0 1,1–1,3 1,0 1,5 3,0–3,2 1,3-1,5 5.0 1,3-4,5
Siarczan ekwiliny ? ? 1,0 ? ? 6,0 7,5 6,0 7,5 ?
Etynyloestradiol 120 150 400 60–150 100 400 500–600 500–600 350 2,9–5,0
dietylostilbestrol ? ? ? 2,9–3,4 ? ? 26-28 25–37 20 5,7–7,5
Źródła i przypisy
Uwagi: Wartości są stosunkami, z estradiolem jako standardem (tj. 1,0). Skróty: HF = ulga kliniczna uderzeń gorąca . VE = zwiększona proliferacja na nabłonku pochwy . UCa = spadek UCa . FSH = Tłumienie poziomów FSH . LH = Tłumienie poziomów LH . HDL - C , SHBG , CBG i AGT = Wzrost poziomu tych białek wątroby w surowicy . Wątroba = Stosunek efektów estrogenowych w wątrobie do ogólnych/ogólnoustrojowych efektów estrogenowych (uderzenia gorąca/ gonadotropiny ). Źródła: Zobacz szablon.
Moce estrogenów doustnych
Pogarszać Dawkowanie do określonych zastosowań (zwykle mg)
ETD EPD MSD MSD OID TSD
Estradiol (niemikronowy) 30 ≥120–300 120 6 - -
Estradiol (zmikronizowany) 6-12 60–80 14–42 1-2 >5 >8
walerianian estradiolu 6-12 60–80 14–42 1-2 - >8
Benzoesan estradiolu - 60–140 - - - -
Estriol ≥20 120–150 28–126 1–6 >5 -
Bursztynian estriolu - 140–150 28–126 2–6 - -
Siarczan estronu 12 60 42 2 - -
Skoniugowane estrogeny 5-12 60–80 8,4–25 0,625–1,25 >3,75 7,5
Etynyloestradiol 200 μg 1-2 280 μg 20-40 μg 100 μg 100 μg
Mestranol 300 μg 1,5–3,0 300-600 μg 25-30 μg >80 μg -
Quinestrol 300 μg 2–4 500 μg 25-50 μg - -
Metyloestradiol - 2 - - - -
dietylostilbestrol 2,5 20-30 11 0,5-2,0 >5 3
dipropionian DES - 15-30 - - - -
Dienestrol 5 30-40 42 0,5–4,0 - -
Dioctan dienestrolu 3–5 30-60 - - - -
Heksestrol - 70–110 - - - -
Chlorotrianizen - >100 - - >48 -
metallenestryl - 400 - - - -
Źródła i przypisy:
Potencja pozajelitowa i czas trwania niesteroidowych estrogenów
Estrogen Formularz Główne nazwy marek EPD (14 dni) Czas trwania
dietylostilbestrol (DES) Roztwór olejowy Metestrol 20 mg 1 mg 2–3 dni; 3 mg ≈ 3 dni
Dipropionian dietylostilbestrolu Roztwór olejowy Cyrena B 12,5–15 mg 2,5 mg ≈ 5 dni
Zawiesina wodna ? 5 mg ? mg = 21–28 dni
Dimestrol ( eter dimetylowy DES ) Roztwór olejowy Depot-Cyren, Depot-Oestromon, Retalon Retard 20-40 mg ?
Fosfestrol ( DES difosforan) a Roztwór wodny Honvan ? <1 dzień
Dioctan dienestrolu Zawiesina wodna Zawiesina Farmacyrol-Kristall 50 mg ?
Dipropionian heksestrolu Roztwór olejowy Hormoestrol, Retalon Oleosum 25 mg ?
Difosforan heksestolu a Roztwór wodny Cytostesin, Pharmestrin, Retalon Aquosum ? Bardzo krótki
Uwaga: Wszystko przez wstrzyknięcie domięśniowe, chyba że zaznaczono inaczej. Przypisy: a = Przez wstrzyknięcie dożylne . Źródła: Zobacz szablon.

Efekty antygonadotropowe

Poziom testosteronu bez leczenia i z różnymi estrogenami u mężczyzn z rakiem prostaty. Oznaczenia wykonano za pomocą wczesnego testu radioimmunologicznego (RIA). Źródłem był Shearer i in. (1973).
Poziom testosteronu z placebo i 0,2 do 5 mg dietylostilbestrolu (DES) przez 6 miesięcy u mężczyzn z rakiem prostaty. Oznaczenia wykonano metodą radioimmunologiczną (RIA). Źródłem był Kent i in. (1973).

Ze względu na aktywność estrogenową DES ma działanie antygonadotropowe . Oznacza to, że wywiera ujemnego sprzężenia zwrotnego na podwzgórze-przysadka-gonady osi (HPG osi) hamuje wydzielanie z gonadotropinami , hormonu luteinizującego (LH) i hormon folikulotropowy (FSH), oraz hamuje hormon płciowy produkcji jak gamety produkcja lub dojrzewanie w gonadach . Badanie hamowania owulacji u kobiet wykazało, że 5 mg/dzień doustnego DES było skuteczne w 92%, przy czym owulacja występowała tylko w jednym cyklu. DES konsekwentnie obniża poziom testosteronu u mężczyzn do zakresu kastracji (<50 ng/dl) w ciągu 1 do 2 tygodni przy dawkach 3 mg/dzień i wyższych. Odwrotnie, dawka 1 mg/dzień DES nie jest w stanie całkowicie obniżyć poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego u mężczyzn, który zamiast tego często stabilizuje się na poziomie nieco powyżej poziomu kastracyjnego (>50 ng/dl). Jednak doniesiono również, że 1 mg/dzień DES powoduje około 50% zmniejszenie poziomu testosteronu, aczkolwiek z dużą zmiennością międzyosobniczą . Mówi się, że dawki DES mniejsze niż 1 mg/dzień nie mają wpływu na poziom testosteronu. Stwierdzono jednak, że dodanie „ekstremalnie niskiej” dawki 0,1 mg/dzień DES do octanu cyproteronu powoduje synergistyczny efekt antygonadotropowy i obniża poziom testosteronu do poziomu kastracji u mężczyzn. DES w dawce 3 mg/dzień ma podobną supresję testosteronu do dawki 300 mg/dzień, co sugeruje, że supresjonowanie poziomu testosteronu jest maksymalne przy 3 mg/dzień.

Inne czynności

Oprócz ER, badanie in vitro wykazało, że DES wykazuje również aktywność, aczkolwiek stosunkowo słabą, na wiele innych receptorów hormonów steroidowych . Podczas gdy badanie wykazało EC 50 Wartości 0,18 nM i 0,06 nM DES dla ERα i ERβ odpowiednio lek wykazały znaczące glukokortykoidów aktywność przy stężeniu 1 uM, że przewyższał 0,1 nM deksametazon , jak również znaczący antagonizm z receptory androgenowe , progesteronowe i mineralokortykoidowe (odpowiednio 75%, 85% i 50% hamowania stymulacji kontroli pozytywnej, wszystkie w stężeniu 1 μM). Wykazał również około 25% zahamowanie aktywacji PPARγ i LXRα przy stężeniu 10 μM. Badacze stwierdzili, że zgodnie z ich najlepszą wiedzą jako pierwsi zgłosili takie działania DES i wysunęli hipotezę, że działania te mogą mieć związek z klinicznymi skutkami DES, na przykład w raku prostaty (zwłaszcza w którym szczególnie wysokie stosowane są dawki DES). Zauważyli jednak również, że znaczenie tych działań wymaga dalszych badań na modelach zwierzęcych w dawkach istotnych farmakologicznie .

DES został zidentyfikowany jako antagonista wszystkich trzech izotypów receptorów związanych z estrogenem (ERR), ERRα , ERRβ i ERRγ . Połowa maksymalnej inhibicji występuje przy stężeniu około 1 μM.

Farmakokinetyka

DES jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym . Przy dawce doustnej 1 mg/dzień DES poziom DES w osoczu 20 godzin po podaniu ostatniej dawki wahał się od 0,9 do 1,9 ng/ml (3,4 do 7,1 nmol/l). Wydaje się, że podjęzykowe podawanie DES ma mniej więcej taką samą siłę estrogenową jak doustnego DES u kobiet. Wewnątrzmaciczny DES był badany w leczeniu hipoplazji macicy . Uważa się, że DES po podaniu doustnym ma około 17 do 50% klinicznej siły estrogenowej DES w postaci wstrzyknięcia.

Okres półtrwania w dystrybucji DES wynosi 80 minut. Nie wykazuje powinowactwa do SHBG ani globuliny wiążącej kortykosteroidy , a zatem nie wiąże się z tymi białkami w krążeniu. Białka osocza DES jest większa niż 95%.

Hydroksylacji z pierścieni aromatycznych DES i późniejszego sprzęgania tych etylu łańcuchów bocznych stanowi 80 do 90% dez metabolizmu , podczas utleniania stanowi pozostałe 10 do 20%, a dominują reakcje sprzęgania. Koniugacja DES polega na glukuronizacji , podczas gdy utlenianie obejmuje odwodornienie do ( Z , Z )-dienestrolu . Wiadomo również, że lek wytwarza paroksypropion jako metabolit . DES wytwarza przejściowe chinonopodobne , reaktywne związki pośrednie, które powodują uszkodzenia komórkowe i genetyczne , co może pomóc w wyjaśnieniu znanych rakotwórczych skutków DES u ludzi. Jednak inne badania wskazują, że toksyczne efekty DES mogą być po prostu spowodowane nadmierną aktywacją ER. W przeciwieństwie do estradiolu , grupy hydroksylowe DES nie ulegają utlenieniu do ekwiwalentu podobnego do estronu .

Okres półtrwania DES w fazie eliminacji wynosi 24 godziny. Metabolity DES są wydalane z moczem i kałem .

Chemia

Struktury chemiczne estradiolu i DES. Zwróć uwagę na zachowanie dwóch grup hydroksylowych w DES i podobną odległość między nimi w stosunku do estradiolu, co jest godne uwagi, gdy uważa się, że DES odkryto przypadkowo.

DES należy do stilbestrol (4,4'-dihydroksy stilbenu ) grupy związków. Jest to niesteroidowe otwarty pierścień analog z niesteroidowego estrogenu estradiolu . DES można przygotować z anetolu , który również jest słabo estrogenny. Anetol był odmetylowany do formy anol a anol następnie spontanicznie ulegać dimeryzacji w dianol i hexestrol , DES następnie syntetyzowany poprzez modyfikacje strukturalne w hexestrol. Jak wykazała krystalografia rentgenowska , wymiary cząsteczkowe DES są prawie identyczne z wymiarami estradiolu, szczególnie w odniesieniu do odległości między końcowymi grupami hydroksylowymi .

Historia

Synteza

DES został po raz pierwszy zsyntetyzowany na początku 1938 roku przez Leona Golberga, wówczas absolwenta Sir Roberta Robinsona w Dyson Perrins Laboratory na Uniwersytecie Oksfordzkim . Badania Golberga opierały się na pracy Wilfrida Lawsona z Instytutu Biochemii Courtauld (kierowanego przez Sir Edwarda Charlesa Doddsa w Middlesex Hospital Medical School, obecnie będącej częścią University College London ). Sprawozdanie z jego syntezy zostało opublikowane w Nature 5 lutego 1938 roku.

Badania DES były finansowane przez brytyjską Radę Badań Medycznych (MRC) , która prowadziła politykę przeciwko patentowaniu leków wykrytych przy użyciu środków publicznych. Ponieważ nie został opatentowany, DES został wyprodukowany przez ponad 200 firm farmaceutycznych i chemicznych na całym świecie.

Zastosowanie kliniczne

DES został po raz pierwszy wprowadzony na rynek do użytku medycznego w 1939 roku. Został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) 19 września 1941 roku w tabletkach do 5 mg dla czterech wskazań: rzeżączkowe zapalenie pochwy , zanikowe zapalenie pochwy , objawy menopauzy i powstrzymywanie laktacji po porodzie, aby zapobiec obrzękowi piersi. Wskazanie na rzeżączkowe zapalenie pochwy zostało wycofane, gdy antybiotyk penicylina stał się dostępny. Od samego początku lek był bardzo kontrowersyjny.

W 1941 roku Charles Huggins i Clarence Hodges z University of Chicago odkryli, że benzoesan estradiolu i DES są pierwszymi skutecznymi lekami w leczeniu przerzutowego raka prostaty . DES był pierwszym lekiem przeciwnowotworowym.

Orchiektomia lub DES lub oba były standardowym początkowym leczeniem objawowego zaawansowanego raka prostaty przez ponad 40 lat, aż do chwili, gdy agonista GnRH, leuprorelina, okazał się mieć skuteczność podobną do DES bez wpływu estrogenowego i został zatwierdzony w 1985 roku.

Od lat 40. do późnych lat 80. DES był zatwierdzony przez FDA jako estrogenowa terapia zastępcza w stanach niedoboru estrogenów, takich jak dysgenezja jajników , przedwczesna niewydolność jajników i po usunięciu jajników .

W latach czterdziestych DES był stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi, aby zapobiec niepożądanym wynikom ciąży u kobiet po poronieniu w wywiadzie. 1 lipca 1947 roku FDA zatwierdziła stosowanie DES w tym wskazaniu. Pierwszą taką zgodę uzyskała firma Bristol-Myers Squibb , pozwalająca na stosowanie 25 mg (a później 100 mg) tabletek DES w czasie ciąży. Aprobaty zostały przyznane innym firmom farmaceutycznym jeszcze w tym samym roku. Zalecany schemat leczenia rozpoczynał się od 5 mg dziennie w siódmym i ósmym tygodniu ciąży (od pierwszego dnia ostatniej miesiączki), zwiększał co drugi tydzień o 5 mg dziennie do 14 tygodnia, a następnie zwiększał co tydzień o 5 mg na dobę. dzień od 25 mg dziennie w 15. tygodniu do 125 mg dziennie w 35. tygodniu ciąży. DES był pierwotnie uważany za skuteczny i bezpieczny zarówno dla kobiety w ciąży, jak i rozwijającego się dziecka. Był agresywnie sprzedawany i rutynowo przepisywany. Sprzedaż osiągnęła szczyt w 1953 roku.

We wczesnych latach pięćdziesiątych w podwójnie ślepej próbie klinicznej na Uniwersytecie w Chicago oceniano wyniki ciąży u kobiet, które zostały przydzielone do otrzymywania lub nieotrzymywania DES. Badanie nie wykazało korzyści z przyjmowania DES podczas ciąży; niekorzystne wyniki ciąży nie uległy zmniejszeniu u kobiet, którym podawano DES. Pod koniec lat sześćdziesiątych sześć z siedmiu wiodących podręczników położnictwa twierdziło, że DES jest nieskuteczny w zapobieganiu poronieniu.

Pomimo braku dowodów na poparcie stosowania DES w celu zapobiegania niepożądanym wynikom ciąży, DES nadal podawano kobietom w ciąży do lat 60. XX wieku. W 1971 r. raport opublikowany w New England Journal of Medicine wykazał prawdopodobny związek między DES a gruczolakorakiem jasnokomórkowym pochwy u dziewcząt i młodych kobiet, które miały kontakt z tym lekiem w macicy . Później w tym samym roku FDA wysłała Biuletyn Leków FDA do wszystkich amerykańskich lekarzy, odradzając stosowanie DES u kobiet w ciąży. FDA usunęła również zapobieganie poronieniom jako wskazanie do stosowania DES i dodała ciążę jako przeciwwskazanie do stosowania DES. 5 lutego 1975 r. FDA nakazała wycofanie tabletek 25 mg i 100 mg DES z dniem 18 lutego 1975 r. Liczba osób narażonych na DES w czasie ciąży lub w macicy w okresie 1940-1971 jest nieznana, ale może być aż 2 miliony w Stanach Zjednoczonych. DES był również używany w innych krajach, przede wszystkim we Francji, Holandii i Wielkiej Brytanii.

Od lat pięćdziesiątych do początku lat siedemdziesiątych DES był przepisywany dziewczętom przed okresem dojrzewania, aby rozpocząć dojrzewanie, a tym samym zatrzymać wzrost poprzez zamknięcie płytek wzrostowych w kościach. Pomimo wyraźnego związku z rakiem, lekarze nadal zalecali hormon na „nadmierny wzrost”.

W 1960 roku DES okazał się skuteczniejszy niż androgeny w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. DES był hormonalnym leczeniem z wyboru w zaawansowanym raku piersi u kobiet po menopauzie do 1977 roku, kiedy FDA zatwierdziła tamoksyfen , selektywny modulator receptora estrogenowego o skuteczności podobnej do DES, ale z mniejszymi skutkami ubocznymi.

Kilka źródeł z literatury medycznej w latach 1970 i 1980 wskazują, że DES był używany jako składnik terapii hormonalnej dla transpłciowych kobiet .

W 1973 r., próbując ograniczyć pozarejestracyjne stosowanie DES jako środka antykoncepcyjnego po stosunku (który stał się powszechny w wielu uniwersyteckich służbach zdrowia po opublikowaniu wpływowego badania w 1971 r. w JAMA ) do sytuacji nagłych, takich jak gwałt, Biuletyn Leków FDA została wysłana do wszystkich amerykańskich lekarzy i farmaceutów, którzy powiedzieli, że FDA zatwierdziła, w ograniczonych warunkach, antykoncepcję DES po stosunku.

W 1975 roku FDA oświadczyła, że ​​w rzeczywistości nie udzieliła (i nigdy nie wydała) zgody żadnemu producentowi na sprzedaż DES jako środka antykoncepcyjnego po stosunku, ale zatwierdzi to wskazanie w sytuacjach nagłych, takich jak gwałt lub kazirodztwo, jeśli producent zapewni oznakowanie pacjenta i specjalne opakowania, jak określono w ostatecznych przepisach FDA opublikowanych w 1975 roku. Aby zniechęcić do stosowania DES poza etykietą jako środka antykoncepcyjnego po stosunku, FDA w 1975 roku wycofała z rynku tabletki DES 25 mg i nakazała etykietowanie niższych dawek (5 mg i niższych ) DES nadal zatwierdzony dla innych wskazań zmieniony na: „Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany jako środek antykoncepcyjny po stosunku” drukowanymi drukowanymi literami w pierwszym wierszu lekarza przepisującego ulotkę informacyjną oraz w widocznym i widocznym miejscu pojemnika i etykieta kartonowa. W latach osiemdziesiątych, pozarejestracyjne stosowanie schematu Yuzpe pewnych regularnych złożonych doustnych pigułek antykoncepcyjnych zastąpiło pozarejestracyjne stosowanie DES jako środka antykoncepcyjnego po stosunku.

W 1978 roku FDA usunęła tłumienie laktacji poporodowej, aby zapobiec obrzękowi piersi z zatwierdzonych wskazań do stosowania DES i innych estrogenów. W latach 90. jedynymi zatwierdzonymi wskazaniami do DES były leczenie zaawansowanego raka prostaty oraz leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. Ostatni pozostały amerykański producent DES, Eli Lilly , przestał go produkować i sprzedawać w 1997 roku.

Sprawy sądowe

W latach 70. negatywny rozgłos wokół odkrycia długofalowych skutków DES spowodował ogromną falę procesów sądowych w Stanach Zjednoczonych przeciwko jego producentom. Są zakończył się orientacyjny 1980 decyzją Sądu Najwyższego Kalifornii , Sindell p. Abbott Laboratories , w którym sąd nałożył obalenia domniemanie, o odpowiedzialności udział w rynku na wszystkich producentów DES, proporcjonalnie do ich udziału w rynku w tym czasie lek konsumowane przez matkę konkretnego powoda.

53 córki DES złożyły pozew w sądzie federalnym w Bostonie, twierdząc, że ich rak piersi był wynikiem przepisania DES ich matkom podczas ciąży z nimi. Ich sprawy przetrwały rozprawę Dauberta . W 2013 r. siostry Fecho, które wszczęły postępowanie sądowe dotyczące raka piersi/DES, zgodziły się na nieujawnioną kwotę ugody w drugim dniu procesu. Pozostali stronnicy otrzymali różne ugody.

Grupa rzecznicza DES Action USA pomogła zapewnić informacje i wsparcie osobom narażonym na DES, zaangażowanym w procesy sądowe.

Społeczeństwo i kultura

Alan Turing , przełomowy kryptograf, twórca informatyki i programowalnych komputerów, który również zaproponował rzeczywisty teoretyczny model morfogenezy biologicznej , został zmuszony do tego leku, aby wywołać kastrację chemiczną jako karne „leczenie” zachowań homoseksualnych, krótko przed tym zmarł w niejasnych okolicznościach.

James Herriot opisuje przypadek dotyczący leczenia guza z komórek Sertoliego jądra u małego psa w swojej książce z 1974 r. Wszystkie rzeczy jasne i piękne . Herriot zdecydował się przepisać wysoką dawkę nowego leku Stilboestrol na powracającego guza, z zabawnym skutkiem ubocznym, że samiec stał się „atrakcyjny dla innych psów płci męskiej”, który przez kilka tygodni śledził teriera po wiosce. Herriot komentuje w swojej historii, że wiedział: „Podobno nowy lek ma działanie feminizujące, ale na pewno nie w takim stopniu”.

Zastosowanie weterynaryjne

Nietrzymanie moczu

DES jest bardzo skuteczny w leczeniu nietrzymania moczu u kobiet, którego przyczyną jest słaba kontrola zwieraczy. Jest nadal dostępny w aptekach mieszających, a w niskiej (1 mg) dawce nie ma właściwości rakotwórczych, które były tak problematyczne u ludzi. Zazwyczaj podaje się go raz dziennie przez siedem do dziesięciu dni, a następnie raz w tygodniu w razie potrzeby.

Promocja wzrostu zwierząt gospodarskich

Największe zastosowanie DES było w przemyśle hodowlanym, stosowanego do poprawy konwersji paszy w wołowinie i drobiu. W latach 60. DES był używany jako hormon wzrostu w przemyśle wołowiny i drobiu. Później odkryto, że powoduje raka w 1971 roku, ale nie został wycofany aż do 1979 roku. Chociaż odkryto, że DES jest szkodliwy dla ludzi, jego stosowanie w weterynarii nie zostało natychmiast wstrzymane. Od 2011 r. DES był nadal używany jako stymulator wzrostu u zwierząt lądowych lub ryb w niektórych częściach świata, w tym w Chinach.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki