Ataksja epizodyczna - Episodic ataxia

ataksja epizodyczna
Specjalność Mutacje kanałów jonowych układu nerwowego ( Chanopatie )

Ataksja epizodyczna ( EA ) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem charakteryzującym się sporadycznymi atakami ataksji (ciężka dyskoordynacja) z lub bez miokymii (ciągły ruch mięśni). Rozpoznawanych jest siedem typów, ale większość należy do dwóch uznanych podmiotów. Ataksja może być wywołana stresem psychicznym lub przerażeniem lub dużym wysiłkiem, w tym ćwiczeniami. Objawy mogą pojawić się po raz pierwszy w okresie niemowlęcym. Istnieje co najmniej sześć loci dla EA, z których 4 to znane geny. Niektórzy pacjenci z EA mają również migrenę lub postępujące zaburzenia zwyrodnieniowe móżdżku, objawiające się rodzinną migreną połowiczą lub ataksją rdzeniowo-móżdżkową . Niektórzy pacjenci reagują na acetazolamid, podczas gdy inni nie.

Symptomy i objawy

Zazwyczaj ataksja epizodyczna objawia się atakami ataksji wywołanej przerażeniem, stresem lub wysiłkiem. Niektórzy pacjenci mają również ciągłe drżenie różnych grup ruchowych, znane jako miokymia . Inni pacjenci mają oczopląs , zawroty głowy , szumy uszne , podwójne widzenie lub drgawki .

Przyczyna

Różne objawy EA są spowodowane dysfunkcją różnych obszarów. Ataksja, najczęstszy objaw, jest spowodowana niewypałem komórek Purkinjego w móżdżku . Wynika to albo z bezpośredniego nieprawidłowego funkcjonowania tych komórek, jak w EA2, albo z niewłaściwej regulacji tych komórek, jak w EA1. Napady są prawdopodobnie spowodowane zmienionym odpalaniem neuronów hipokampa (z tego powodu myszy zerowe KCNA1 mają napady).

Patofizjologia

EA1: KCNA1

Rycina 1. Schematyczna struktura K V 1.1 z epizodycznymi mutacjami ataksji typu 1 zaznaczonymi na czerwono.

Ataksja epizodyczna typu 1 (EA1) charakteryzuje się atakami uogólnionej ataksji wywołanej emocjami lub stresem, z miokimią zarówno w trakcie, jak i pomiędzy atakami. Zaburzenie to jest również znane jako ataksja epizodyczna z miokimią (EAM), dziedziczna ataksja napadowa z neuromiotonią i zespołem Isaacsa-Mertensa. Początek EA1 występuje od wczesnego dzieciństwa do okresu dojrzewania i utrzymuje się przez całe życie pacjenta. Ataki trwają od sekund do minut. Za ten podtyp ataksji epizodycznej odpowiedzialne są mutacje genu KCNA1 , który koduje bramkowany napięciem kanał potasowy K V 1.1. K V 1.1 jest silnie eksprymowany w komórkach koszykowych i interneuronach, które tworzą synapsy GABAergiczne na komórkach Purkinjego . Kanały wspomagają fazę repolaryzacji potencjałów czynnościowych, wpływając w ten sposób na wejście hamujące do komórek Purkiniego, a tym samym na całą moc wyjściową motoryczną z móżdżku . EA1 jest przykładem synaptopatii . Obecnie istnieje 17 mutacji K V 1.1 związanych z EA1, Tabela 1 i Figura 1. 15 z tych mutacji przynajmniej częściowo scharakteryzowano w testach elektrofizjologicznych opartych na hodowli komórkowej , przy czym 14 z tych 15 mutacji wykazało drastyczne zmiany w funkcji kanałów. Jak opisano w Tabeli 1, a najbardziej znanych EA1 związane mutacje powodują drastyczne zmniejszenie ilości prądu do K V 1.1 kanałów. Co więcej, kanały te mają tendencję do aktywowania się przy bardziej dodatnich potencjałach i wolniejszych szybkościach, wykazanych odpowiednio przez dodatnie przesunięcia w ich wartościach V½ i wolniejsze stałe czasowe aktywacji τ. Ponadto niektóre z tych mutacji wytwarzają kanały, które dezaktywują się szybciej (dezaktywacja τ), co również skutkowałoby zmniejszeniem prądu przez te kanały. Podczas gdy te biofizyczne zmiany właściwości kanałów prawdopodobnie leżą u podstaw spadku prądu obserwowanego w eksperymentach, wiele mutacji wydaje się również skutkować nieprawidłowym sfałdowaniem lub innym nieprawidłowym kierowaniem kanałów, co prawdopodobnie jest główną przyczyną dysfunkcji i patogenezy choroby. Zakłada się, choć jeszcze nie udowodniono, że spadek prądu pośredniczonego przez K V 1.1 prowadzi do przedłużenia potencjałów czynnościowych w interneuronach i komórkach koszykowych. Ponieważ kanały te są ważne w regulacji aktywności komórek Purkinjego, prawdopodobne jest, że skutkuje to zwiększonym i nieprawidłowym wejściem hamującym do komórek Purkinjego, a tym samym zakłóceniem odpalania komórek Purkinjego i produkcji móżdżku.

Tabela 1. Mutacje w KCNA1 związane z ataksją epizodyczną typu 1
Mutacja Pozycja Aktualna amplituda
(% typu dzikiego) 		Aktywacja Dezaktywacja (τ) Inne Bibliografia
V½ τ
V174F S1 7,6% 25mV dodatni Bez zmian Bez zmian , , ,
I177N S1 5,9% 60mV dodatni Wolniej Szybciej Krótszy średni czas otwarcia i mniejsza przewodność pojedynczego kanału ,
F184C S1 15,1% 24mV dodatni Wolniej Wolniej Mniej kanałów na membranie , , ,
T226A S2 5% 15mV dodatni Wolniej Wolniej ,
T226M S2 5% 15mV dodatni Wolniej Wolniej ,
T226R S2 3% ? ? ?
R239S S2 0% Nie dotyczy Nie dotyczy Nie dotyczy Niewłaściwy handel , ,
A242P S2 10% 4mV Ujemny Wolniej Wolniej
P244H S2-3 Bez zmian Bez zmian Bez zmian Bez zmian
F249I S2-3 1% Bez zmian Bez zmian Wolniej Niewłaściwy handel , ,
G311S S3-4 22,9% 30mV dodatni Bez zmian Bez zmian
E325D S5 7,7% 52,4 mV dodatni Szybciej Szybciej Upośledzone tłumaczenie lub stabilność , , , , ,
L329I S5 ? ? ? ?
S342I S5 ? ? ? ?
V404I S6 Bez zmian 12mV dodatni Wolniej Wolniej ,
V408A C-koniec 68% Bez zmian Szybciej Szybciej Krótszy średni czas otwarty, coraz większe sIPSC u myszy , , , , , , ,
R417X C-koniec 2% 9mV dodatni Wolniej Szybciej Nieprawidłowe fałdowanie i tworzenie błoniastych agregatów ,
Amplituda prądu odnosi się do natężenia prądu płynącego przez kanały zmutowane w porównaniu z kanałami typu dzikiego w hodowli komórkowej lub testach oocytów. Aktywacja V½ to potencjał, przy którym populacja kanałów jest w połowie maksymalnie aktywowana, a towarzyszący τ jest stałą czasową aktywacji populacji. Dezaktywacja τ jest podobna do aktywacji, odwołując się zamiast tego do stałej czasowej zamknięcia populacji. sIPSC to spontaniczne hamujące prądy postsynaptyczne. Komórki z czerwonym tle wskazują, że właściwość ta będzie powodować zmniejszenie k v 1.1 prądu podczas gdy komórki z zielonym tle wskazują zwiększony prąd przepływa przez ten kanał.

EA2: CACNA1A

Rysunek 2. Schematyczna struktura Ca V 2.1 z epizodycznymi mutacjami ataksji typu 2 zaznaczonymi na czerwono.

Epizodyczna ataksja typu 2 (EA2) charakteryzuje się napadami ataksji reagującymi na acetazolamid z migreną lub bez. Pacjenci z EA2 mogą również wykazywać postępujący zanik móżdżku, oczopląs , zawroty głowy, zaburzenia widzenia i dyzartrię. Objawy te trwają od godzin do dni, w przeciwieństwie do EA1, który trwa od sekund do minut. Atakom może towarzyszyć zwiększona częstość akcji serca i ciśnienie krwi, drżenie od umiarkowanego do silnego oraz jąkanie. Podobnie jak EA1, ataki mogą być spowodowane ćwiczeniami, stresem emocjonalnym/pobudzeniem, stresem fizycznym lub upałem (przegrzana temperatura ciała), ale także kawą i alkoholem . EA2 jest spowodowany mutacjami w CACNA1A , który koduje kanał wapniowy Ca V 2.1 typu P/Q bramkowany napięciem , a także jest genem odpowiedzialnym za wywoływanie ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 6 i rodzinnej migreny połowiczej typu 1. EA2 jest również określana jako ataksja epizodyczna z oczopląsem, dziedziczna napadowa móżdżek, rodzinna ataksja napadowa i dziedziczna napadowa ataksja móżdżkowa reagująca na acetazolamid (AHPCA). Obecnie istnieje 19 mutacji związanych z EA2, chociaż tylko 3 zostały scharakteryzowane elektrofizjologicznie, tabela 2 i ryc. 2. Spośród nich wszystkie powodują zmniejszenie natężenia prądu przez te kanały. Zakłada się, że inne mutacje, zwłaszcza splicing i mutacje przesunięcia ramki odczytu, również powodują drastyczny spadek prądów Ca V 2.1, chociaż może to nie dotyczyć wszystkich mutacji. CACNA1A jest silnie wyrażane w komórkach Purkinjego w móżdżku , gdzie bierze udział w sprzęganiu potencjały czynnościowe z uwalnianiem neuroprzekaźnika. Oczekuje się zatem, że zmniejszenie wnikania Ca 2+ przez kanały Ca V 2.1 spowoduje zmniejszoną wydajność z komórek Purkinjego, nawet jeśli będą one odpalać z odpowiednią szybkością. Chypiąca się mysz jest szeroko stosowanym modelem do badania EA2, ponieważ na początku lat sześćdziesiątych rozwinęła spontaniczną homologiczną mutację w Cacna1a. Alternatywnie, niektóre mutacje CACNA1A, takie jak te obserwowane w rodzinnej hemiplegicznej migrenie typu 1, powodują zwiększone wejście Ca2 +, a tym samym nieprawidłowe uwalnianie przekaźnika. Może to również skutkować ekscytotoksycznością, jaka może wystąpić w niektórych przypadkach ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 6 .

Tabela 2. Mutacje w CACNA1A związane z ataksją epizodyczną typu 2
Mutacja Pozycja Efekt Znaki móżdżkowe Bibliografia
H253Y D1-pory ? tak
C271Y * D1-pory Zmniejszony maksymalny prąd z powodu niestabilności białka tak
G293R * D1-pory Zmniejszony maksymalny prąd z powodu niestabilności białka tak ,
F624LfsX657 D2S5 ? tak
Q681RfsX780 D2-pory ? tak
S753fsX780 D2S6 ? tak
P1266LfsX1293 D3S1 ? tak ,
R1278X D3S1-2 ? tak
F1391LfsX1429 D3S5 ? tak
Y1443X D3-pory ? tak
F1490K D3S6 Brak prądu, choć wyrażony tak
R1546X D4S1 ? tak
A1593_Y1594delinsD D4S2 ? tak
R1661H D4S4 ? tak
R1664Q * D4S4 ? tak
E1756K D4-pory ? tak
Łączenie Intron 11 ? tak
Łączenie Intron 26 ? tak
Łączenie Intron 28 ? tak
*
 Zdiagnozowana również jako ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 6

EA3: 1q42

Ataksja epizodyczna typu 3 (EA3) jest podobna do EA1, ale często objawia się również szumami usznymi i zawrotami głowy . Pacjenci zazwyczaj zgłaszają się z atakami ataksji trwającymi krócej niż 30 minut i występującymi raz lub dwa razy dziennie. Podczas ataków mają również zawroty głowy, nudności, wymioty, szum w uszach i podwójne widzenie . Atakom tym towarzyszą czasem bóle głowy i wywoływane stresem, zmęczeniem, ruchem i pobudzeniem po śnie. Ataki zwykle zaczynają się we wczesnym dzieciństwie i trwają przez całe życie pacjentów. Podawanie acetazolamidu okazało się skuteczne u niektórych pacjentów. Ponieważ EA3 jest niezwykle rzadki, obecnie nie jest znany gen sprawczy. Locus dla tego zaburzenia został zmapowany na długim ramieniu chromosomu 1 (1q42).

EA4

Znana również jako okresowa ataksja przedsionkowo-móżdżkowa, ataksja epizodyczna typu 4 (EA4) jest niezwykle rzadką postacią ataksji epizodycznej, którą można odróżnić od innych form przez pojawienie się w trzecim do szóstym pokoleniu życia, zaburzenia płynnego prowadzenia i oczopląs wywołany spojrzeniem. Pacjenci zgłaszają się również z zawrotami głowy i ataksją. Istnieją tylko dwie znane rodziny z EA4, obie znajdują się w Karolinie Północnej . Locus dla EA4 jest nieznany.

EA5: CACNB4

Istnieją dwie znane rodziny ataksji epizodycznej typu 5 (EA5).

U tych pacjentów może występować nakładający się fenotyp ataksji i napadów podobnych do młodzieńczej padaczki mioklonicznej . W rzeczywistości młodzieńcza padaczka miokloniczna i EA5 są allelami i wytwarzają białka o podobnej dysfunkcji.

Pacjenci z czystym EA5 mają nawracające epizody ataksji z zawrotami głowy. Między atakami mają oczopląs i dyzartrię . Pacjenci ci odpowiadają na acetazolamid .

Zarówno padaczka miokloniczną młodzieńcza i EA5 jest wynikiem mutacji w CACNB4 , gen, który koduje kanał wapniowy p 4 podjednostkę. Ta podjednostka łączy się z podjednostkami α i wytwarza kanały, które powoli dezaktywują się po otwarciu.

Pacjenci EA5 mają mutację z cysteiny na fenyloalaninę w pozycji 104.

W ten sposób uzyskuje się kanały o 30% większym prądzie niż typu dzikiego.

Ponieważ ta podjednostka jest wyrażana w móżdżku , przyjmuje się, że taki zwiększony prąd skutkuje nadpobudliwością neuronów

Kodująca i niekodująca zmienność ludzkiego genu podjednostki beta4 kanału wapniowego CACNB4 u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną i epizodyczną ataksją.

EA6: SLC1A3

Ataksja epizodyczna typu 6 (EA6) jest rzadką postacią ataksji epizodycznej, zidentyfikowaną początkowo u 10-letniego chłopca, u którego po raz pierwszy wystąpiły 30-minutowe napady obniżonego napięcia mięśniowego w okresie niemowlęcym. Jako małe dziecko wymagał „terapii równowagi”, aby pomóc w chodzeniu i miał wiele ataków ataksji, każdy oddzielony od siebie miesiącami lub latami. Ataki te były wywoływane przez gorączkę. Ma zanik móżdżku i napady podkliniczne. Podczas późniejszych ataków miał również zniekształcenia lewej półpola, ataksję, niewyraźną mowę, a następnie ból głowy. Po zapisaniu się do szkoły rozwinęły się u niego napady rytmicznego szarpania rękami z towarzyszącym splątaniem, które również trwały około 30 minut. Wielokrotnie prezentował również migreny. Ten pacjent jest nosicielem substytucji proliny na argininę w piątym transbłonowym segmencie genu SLC1A3 . Gen ten koduje białko transportera aminokwasów pobudzających 1 (EAAT1), które jest odpowiedzialne za wychwyt glutaminianu . W testach na kulturach komórkowych ta mutacja powoduje drastyczne zmniejszenie wychwytu glutaminianu w sposób dominujący negatywny. Jest to prawdopodobnie spowodowane zmniejszoną syntezą lub stabilnością białka. Ponieważ białko to jest silnie eksprymowane w pniu mózgu i móżdżku , prawdopodobne jest, że mutacja ta powoduje ekscytotoksyczność i/lub nadpobudliwość prowadzącą do ataksji i drgawek. Mutacje w EAAT1 (GLAST) zostały następnie zidentyfikowane w rodzinie z epizodyczną ataksją.

Diagnoza

Leczenie

W zależności od podtypu wielu pacjentów uważa, że terapia acetazolamidem jest przydatna w zapobieganiu atakom. W niektórych przypadkach uporczywe ataki powodują skrócenie ścięgna, co wymaga operacji.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne