Ataksja Friedreicha - Friedreich's ataxia
Ataksja Friedreicha | |
---|---|
Inne nazwy | Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, FRDA, FA |
Frataksyna | |
Specjalność | Neurologia |
Objawy | Brak koordynacji, problemy z równowagą, zaburzenia chodu |
Komplikacje | Kardiomiopatia , skolioza , cukrzyca |
Zwykły początek | 5–20 lat |
Czas trwania | Długoterminowy |
Powoduje | Genetyczny |
Metoda diagnostyczna | Historia medyczna i badanie fizykalne |
Leczenie | Fizykoterapia |
Rokowanie | Skrócona średnia długość życia |
Częstotliwość | 1 na 50 000 (Stany Zjednoczone) |
Ataksja Friedreicha ( FRDA lub FA ) jest autosomalną recesywną chorobą genetyczną, która powoduje trudności w chodzeniu, utratę czucia w rękach i nogach oraz upośledzenie mowy, które z czasem się pogarsza. Objawy zwykle zaczynają się między 5 a 20 rokiem życia. Wiele z nich rozwija kardiomiopatię przerostową i wymaga pomocy w poruszaniu się, takiej jak laska, chodzik lub wózek inwalidzki u nastolatków. W miarę postępu choroby niektóre dotknięte nią osoby tracą wzrok i słuch. Inne powikłania mogą obejmować skoliozę i cukrzycę .
Choroba jest spowodowana mutacjami w genie FXN na chromosomie 9 , który wytwarza białko zwane frataksyną . W FRDA komórki wytwarzają mniej frataksyny. Zwyrodnienie z tkanki nerwowej w rdzeniu kręgowym powoduje ataksja ; szczególnie dotknięte są neurony czuciowe niezbędne do kierowania ruchem mięśni rąk i nóg poprzez połączenia z móżdżkiem . Rdzeń kręgowy staje się cieńszy, a komórki nerwowe tracą część osłonki mielinowej .
Nie jest znane żadne skuteczne leczenie, ale kilka terapii jest w fazie prób. FRDA skraca oczekiwaną długość życia z powodu chorób serca, ale niektórzy ludzie mogą dożyć 60 lat lub starszych.
FRDA dotyka jedną na 50 000 osób w Stanach Zjednoczonych i jest najczęstszą dziedziczną ataksją. Stawki są najwyższe u osób pochodzenia zachodnioeuropejskiego. Choroba nosi imię niemieckiego lekarza Nikolausa Friedreicha , który po raz pierwszy opisał go w latach 60. XIX wieku.
Objawy
Objawy zwykle zaczynają się między 5 a 15 rokiem życia, ale w przypadku FRDA o późnym początku mogą wystąpić po 25 roku życia. Objawy są szerokie, ale konsekwentnie obejmują ataksję chodu i kończyn, dyzartrię i utratę odruchów kończyn dolnych.
Klasyczne objawy
Występuje pewna zmienność częstotliwości, początku i progresji objawów. Wszystkie osoby z FRDA rozwijają objawy neurologiczne , w tym dyzartrię i utratę odruchów kończyn dolnych, a ponad 90% ma ataksję. Problemy z sercem są bardzo częste w przypadku FRDA o wczesnym początku. Większość osób ma problemy z sercem, takie jak powiększenie serca , symetryczny przerost , szmery serca , migotanie przedsionków , tachykardia , kardiomiopatia przerostowa i zaburzenia przewodzenia . Skolioza występuje w około 60%. 7% osób z FRDA ma również cukrzycę, a cukrzyca ma niekorzystny wpływ na osoby z FA, zwłaszcza te, które wykazują objawy w młodym wieku.
Inne objawy
U osób żyjących z FRDA od dłuższego czasu mogą wystąpić inne komplikacje. 36,8% doświadcza zmniejszonej ostrości wzroku, która może być postępująca i może prowadzić do funkcjonalnej ślepoty. Ubytek słuchu występuje w około 10,9% przypadków. Niektórzy pacjenci zgłaszają objawy pęcherza i jelit. Zaawansowane stadia choroby związane są z tachyarytmiami nadkomorowymi , najczęściej z migotaniem przedsionków .
Inne późniejsze stadium objawy mogą obejmować, móżdżku skutki, takie jak oczopląs , szybko saccadic ruchów gałek ocznych, dysmetria i utratę koordynacji ( truncal ataksja i depcząc chodu ). Objawy mogą obejmować kolumnę grzbietową, takie jak utrata czucia wibracji i czucia proprioceptywnego .
Postępująca utrata koordynacji i siły mięśni prowadzi do stałego korzystania z wózka inwalidzkiego. Większość młodych ludzi, u których zdiagnozowano FRDA, wymaga pomocy w poruszaniu się, takich jak laska, chodzik lub wózek inwalidzki do wczesnych lat 20. Choroba postępuje, z coraz większym chwiejnym lub potykającym się chodem i częstymi upadkami. W trzeciej dekadzie osoby dotknięte chorobą tracą zdolność stania lub chodzenia bez pomocy i potrzebują wózka inwalidzkiego do poruszania się.
Przypadki wczesnego początku
Wśród przypadków o wczesnym początku częściej występują objawy nieneurologiczne, takie jak skolioza , wyżłobienie jamy ustnej , kardiomiopatia i cukrzyca.
Genetyka
FRDA to autosomalne recesywne zaburzenie, które atakuje gen ( FXN ) na chromosomie 9, który wytwarza ważne białko zwane frataksyną.
W 96% przypadków zmutowany gen FXN ma 90-1300 ekspansji powtórzeń trinukleotydowych GAA w intronie 1 obu alleli . Ta ekspansja powoduje zmiany epigenetyczne i tworzenie heterochromatyny w pobliżu powtórzenia. Długość krótszego powtórzenia GAA jest skorelowana z wiekiem zachorowania i ciężkością choroby. Powstawanie heterochromatyny skutkuje zmniejszoną transkrypcją genu i niskim poziomem frataksyny. Osoby z FDRA mogą mieć 5-35% białka frataksyny w porównaniu do osób zdrowych. Heterozygotyczni nosiciele zmutowanego genu FXN mają o 50% niższy poziom frataksyny, ale ten spadek nie wystarcza do wywołania objawów.
W około 4% przypadków choroba jest spowodowana mutacją punktową ( missensense , nonsens lub intronic ) z ekspansją jednego allelu i mutacją punktową w drugim. Mutacja punktowa zmiany sensu może mieć łagodniejsze objawy. W zależności od mutacji punktowej komórki mogą nie wytwarzać frataksyny, niefunkcjonalnej frataksyny lub frataksyny, która nie jest prawidłowo zlokalizowana w mitochondriach.
Patofizjologia
FRDA wpływa na układ nerwowy, serce, trzustkę i inne układy.
Zwyrodnienie tkanki nerwowej w rdzeniu kręgowym powoduje ataksję. Szczególnie dotknięte są neurony czuciowe niezbędne do kierowania ruchem mięśni rąk i nóg poprzez połączenia z móżdżkiem. Choroba atakuje przede wszystkim rdzeń kręgowy i nerwy obwodowe .
Rdzeń kręgowy staje się cieńszy, a komórki nerwowe tracą część osłonki mielinowej . Średnica rdzenia kręgowego jest mniejsza niż u osób zdrowych, głównie z powodu mniejszych zwojów korzeni grzbietowych. Te neurony ruchowe rdzenia kręgowego wpływa w mniejszym stopniu niż neuronów czuciowych. W nerwach obwodowych dochodzi do utraty dużych mielinowanych włókien czuciowych.
FRDA ma również wpływ na struktury mózgu, w szczególności jądro zębate móżdżku. W sercu często dochodzi do zwłóknienia iz czasem rozwija się przerost lewej komory i jej poszerzenie.
Frataksyna
Dokładna rola frataksyny pozostaje niejasna. Frataxin wspomaga syntezę białek żelazowo-siarkowych w łańcuchu transportu elektronów w celu wytworzenia adenozynotrójfosforanu , cząsteczki energii niezbędnej do wykonywania funkcji metabolicznych w komórkach. Reguluje również transfer żelaza w mitochondriach, dostarczając odpowiednią ilość reaktywnych form tlenu (ROS) w celu utrzymania prawidłowych procesów. Jednym ze skutków niedoboru frataksyny jest przeładowanie mitochondriów żelazem, które uszkadza wiele białek z powodu wpływu na metabolizm komórkowy.
Bez frataksyny energia w mitochondriach spada, a nadmiar żelaza wytwarza dodatkowe ROS, co prowadzi do dalszego uszkodzenia komórek. Niski poziom frataksyny prowadzi do niewystarczającej biosyntezy klastrów żelazo-siarka, które są wymagane do mitochondrialnego transportu elektronów i montażu funkcjonalnej akonitazy i dysmetabolizmu żelaza w całej komórce.
Diagnoza
Trudności w równowadze, utrata propriocepcji, brak odruchów i objawy innych problemów neurologicznych to typowe objawy badania fizykalnego. Testy diagnostyczne są wykonywane w celu potwierdzenia badania fizykalnego, takiego jak elektromiogram , badania przewodnictwa nerwowego , elektrokardiogram , echokardiogram , badania krwi pod kątem podwyższonego poziomu glukozy i witaminy E oraz skany, takie jak prześwietlenie rentgenowskie w przypadku skoliozy. Skany MRI i CT mózgu i rdzenia kręgowego są wykonywane, aby wykluczyć inne schorzenia neurologiczne. Na koniec przeprowadza się test genetyczny w celu potwierdzenia.
Inne diagnozy mogą obejmować Charcota-Marie-Tootha typu 1 i 2 , ataksję z niedoborem witaminy E , ataksję ataksję okoruchową typu 1 i 2 oraz inne ataksje o wczesnym początku .
Kierownictwo
Fizjoterapeuci odgrywają kluczową rolę w edukacji na temat prawidłowej postawy, użycia mięśni oraz identyfikacji i unikania cech, które nasilają spastyczność, takich jak obcisłe ubranie, źle dostosowane wózki inwalidzkie, ból i infekcje.
Rehabilitacja
Fizjoterapia zazwyczaj obejmuje intensywny trening koordynacji ruchowej, równowagi i stabilizacji w celu zachowania przyrostów. Włączono ćwiczenia wzmacniające o niskiej intensywności, aby utrzymać funkcjonalne wykorzystanie kończyn górnych i dolnych. Ćwiczenia rozciągające i rozluźniające mięśnie mogą być przepisane, aby pomóc w opanowaniu spastyczności i zapobieganiu deformacjom. Inne cele fizjoterapii obejmują zwiększenie niezależności przenoszenia i poruszania się, wzmocnienie mięśni, zwiększenie odporności fizycznej, strategia „bezpiecznego upadku”, nauka korzystania z pomocy ruchowych, nauka zmniejszania wydatku energetycznego organizmu i rozwijanie określonych wzorców oddychania. Terapia mowy może poprawić jakość głosu.
Urządzenia
Dobrze dopasowane ortezy mogą promować prawidłową postawę, wspierać prawidłowe ustawienie stawów, stabilizować stawy podczas chodzenia, poprawiać zakres ruchu i chodu, zmniejszać spastyczność oraz zapobiegać deformacjom stóp i skoliozie.
Funkcjonalne urządzenia do stymulacji elektrycznej lub przezskórnej stymulacji nerwów mogą złagodzić objawy.
W miarę postępu ataksji mogą być wymagane urządzenia wspomagające, takie jak laska, chodzik lub wózek inwalidzki, aby zapewnić mobilność i niezależność. Stojącej ramy może zmniejszyć wtórnych powikłań długotrwałego stosowania na wózku.
Leki i chirurgia
Nieprawidłowości serca można kontrolować za pomocą inhibitorów ACE , takich jak enalapryl , ramipryl , lizynopryl lub trandolapril , czasami stosowanych w połączeniu z beta- adrenolitykami . Osoby dotknięte chorobą, które mają również objawową zastoinową niewydolność serca, mogą otrzymać eplerenon lub digoksynę, aby utrzymać nieprawidłowości w pracy serca pod kontrolą.
Operacja może skorygować deformacje spowodowane nieprawidłowym napięciem mięśni. Wkręty i pręty tytanowe umieszczone w kręgosłupie zapobiegają lub spowalniają postęp skoliozy. Operacja wydłużenia ścięgna Achillesa może poprawić niezależność i mobilność w celu złagodzenia deformacji końskiej . Automatyczny wszczepialny kardiowerter-defibrylator można wszczepić po ciężkiej niewydolności serca.
Rokowanie
Choroba rozwija się różnie u różnych osób. Ogólnie rzecz biorąc, osoby zdiagnozowane w młodszym wieku lub z dłuższymi ekspansjami trojaczków GAA mają zwykle poważniejsze objawy.
Zastoinowa niewydolność serca i nieprawidłowe rytmy serca są głównymi przyczynami śmierci, ale osoby z mniejszą liczbą objawów mogą dożyć 60 lat lub starszych.
Epidemiologia
FRDA dotyka populacje indoeuropejskie. Rzadko występuje u mieszkańców Azji Wschodniej, mieszkańców Afryki Subsaharyjskiej i rdzennych Amerykanów. FRDA jest najczęściej występującą dziedziczną ataksją, dotykającą około 1 na 40 000 osób pochodzenia europejskiego. Mężczyźni i kobiety są dotknięci w równym stopniu. Szacunkowa częstość występowania przewoźników wynosi 1:100. W badaniu Europejczyków z lat 1990-1996 obliczono, że wskaźnik zapadalności wynosił 2,8:100 000. Częstość występowania FRDA w Japonii wynosi 1:1 000 000.
FRDA ma ten sam wzór, co haplogrupa R1b . Haplogrupa R1b to najczęściej występująca linia ojcowska w Europie Zachodniej. FRDA i Haplogrupa R1b są bardziej powszechne w północnej Hiszpanii, Irlandii i Francji, rzadko w Rosji i Skandynawii, i podążają gradientem przez środkową i wschodnią Europę. Populacja niosąca chorobę przeszła przez wąskie gardło populacyjne w regionie francusko-kantabryjskim podczas ostatniej epoki lodowcowej.
Historia
Nazwa schorzenia pochodzi od nazwiska niemieckiego patologa i neurologa z lat 60. XIX wieku , Nikolausa Friedreicha . Friedreich zgłosił chorobę w 1863 roku na Uniwersytecie w Heidelbergu . Dalsze obserwacje pojawiły się w artykule z 1876 roku.
Frantz Fanon napisał swoją pracę medyczną o FRDA w 1951 roku.
W kanadyjskim badaniu z 1984 r. wykryto 40 przypadków jednej wspólnej pary przodków, która przybyła do Nowej Francji w 1634 r.
FRDA została po raz pierwszy połączona z ekspansją powtórzeń GAA na chromosomie 9 w 1996 roku.
Badania
Trwają aktywne badania nad znalezieniem leczenia. Pacjenci mogą zapisać się do rejestru, aby ułatwić rekrutację do badań klinicznych. Friedreich's Ataxia Global Patient Registry to jedyny na świecie rejestr pacjentów z ataksją Friedreicha, który charakteryzuje objawy i określa tempo progresji choroby. Friedreich's Ataxia App to jedyna globalna aplikacja społecznościowa, która umożliwia nowatorskie formy badań.
Od maja 2021 r. badania są kontynuowane następującymi ścieżkami.
Popraw funkcję mitochondriów i zmniejsz stres oksydacyjny
- Firma Reata Pharmaceuticals opracowała RTA 408 ( Omaveloxolone lub Omav) w celu ukierunkowania aktywacji czynnika transkrypcyjnego Nrf2 . Nrf2 jest obniżony w komórkach FRDA.
- PTC-743 (dawniej EPI-743) jest rozwijany przez PTC Therapeutics . PTC-743 jest para-benzochinonem i celuje w enzym dehydrogenazy NAD(P)H (chinon 1) (NQO1) w celu zwiększenia biosyntezy glutationu .
- Retrotope postępuje RT001 . RT001 to deuterowany syntetyczny homolog linoleinianu etylu, niezbędnego wielonienasyconego kwasu tłuszczowego omega-6 , który jest jednym z głównych składników błon lipidowych , szczególnie w mitochondriach . Uszkodzeń utleniania może być zmniejszone, jeśli wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w lipidach były bardziej sztywne i mniej wrażliwe na utlenianie, przez zastąpienie wodoru, węgla i ciężki izotopów wodoru deuterem .
Modulacja szlaków metabolicznych kontrolowanych przez frataksynę
- Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa poziom frataksyny w komórkach FRDA, modelach mysich i ludziach. DMF wykazał 85% wzrost ekspresji frataksyny w ciągu 3 miesięcy w stwardnieniu rozsianym .
Zamienniki lub stabilizatory frataksyny
- Mimetyki EPO to dostępne doustnie imitacje peptydów erytropoetyny . Są to drobnocząsteczkowe agonisty receptora erytropoetyny przeznaczone do aktywacji ochronnego tkankowo receptora erytropoetyny.
- Etrawiryna , lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV, została wykryta podczas badania przesiewowego zmiany pozycji leku w celu zwiększenia poziomu frataksyny w komórkach obwodowych. Fratagene Therapeutics opracowuje małą cząsteczkę zwaną RNF126, która hamuje enzym rozkładający frataksynę.
Zwiększenie ekspresji genu frataksyny
- Resweratrol może poprawić funkcję mitochondriów.
- Nikotynamid (witamina B3) okazał się skuteczny w przedklinicznych modelach FRDA i dobrze tolerowany.
- RNA -na podejście może unsilence gen FXN i zwiększenie ekspresji frataxin. Niekodujący RNA ( ncRNA ) może być odpowiedzialny za kierowanie zlokalizowanym wyciszaniem epigenetycznym genu FXN.
- Wykazano, że dostarczanie genu FXN za pośrednictwem lentiwirusa zwiększa ekspresję frataksyny i zapobiega uszkodzeniom DNA w ludzkich i mysich fibroblastach .
- CRISPR Therapeutics otrzymał grant od Friedreich's Ataxia Research Alliance na zbadanie edycji genów jako potencjalnego leczenia choroby w 2017 roku.
Społeczeństwo i kultura
The Cake Eaters to niezależny dramat z 2007 roku, w którym występuje Kristen Stewart jako młoda kobieta z FRDA.
The Ataxian to dokument, który opowiada historię Kyle'a Bryanta , sportowca z FRDA, który pokonuje długodystansowy wyścig rowerowy adaptacyjnym „trójkołowcem”, aby zebrać pieniądze na badania.
Dynah Haubert przemawiała na Narodowej Konwencji Demokratów w 2016 roku o wspieraniu niepełnosprawnych Amerykanów.
Geraint Williams jest sportowcem dotkniętym FRDA, znanym ze wspinania się na Kilimandżaro na adaptacyjnym wózku inwalidzkim.
Shobhika Kalra jest aktywistką FRDA, która w 2018 roku pomogła zbudować ponad 1000 ramp dla wózków inwalidzkich w Zjednoczonych Emiratach Arabskich, aby do 2020 roku Dubaj był w pełni przyjazny dla wózków inwalidzkich.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
Klasyfikacja | |
---|---|
Zasoby zewnętrzne |