GABRB2 - GABRB2
GABA beta-2 podjednostek jest białka u ludzi jest kodowany przez GABRB2 genu . Łączy się z innymi podjednostkami, tworząc jonotropowe receptory GABAA. Układ GABA (kwasu γ-aminomasłowego) jest głównym układem hamującym w mózgu, a jego dominujący podtyp receptora GABAA składa się z podjednostek α1, β2 i γ2 o stechiometrii 2:2:1, co stanowi 43% wszystkich Receptory GABAA. Alternatywny splicing genu GABRB2 prowadzi do co najmniej czterech izoform, mianowicie. β2-długie (β2L) i β2-krótkie (β2S, β2S1 i β2S2). Alternatywnie splicowane warianty wykazywały podobne, ale nie identyczne właściwości elektrofizjologiczne. GABRB2 jest poddawany selekcji pozytywnej i wiadomo, że jest zarówno alternatywnym splicingiem, jak i hotspotem rekombinacji; jest regulowany przez regulację epigenetyczną, w tym imprinting oraz metylację genu i promotora. GABRB2 jest powiązany z wieloma zaburzeniami neuropsychiatrycznymi i wykazuje zmienioną ekspresję w raku.
Struktura
GABRB2 koduje podjednostkę receptora GABAA beta-2. Jest silnie wyrażany w mózgu z dominacją istoty szarej. U ludzi znajduje się na chromosomie 5q34, z 11 eksonami i 10 intronami obejmującymi ponad 260 kpz, a region promotora o długości od 1000 pz powyżej do 689 pz poniżej eksonu 1. Alternatywne składanie produktu genu daje co najmniej cztery izoformy , mianowicie. β2-długie (β2L), β2-krótkie (β2S) i dwie dodatkowe krótkie izoformy β2S1 i β2S2. Te izoformy, złożone odpowiednio z 512, 474, 313 i 372 aminokwasów, wykazują odmienne właściwości elektrofizjologiczne. U myszy, odpowiadający gen Gabrb2 na chromosomie 11A5 zawiera 12 eksonów i 11 intronów, a dwie izoformy β2L i β2S z alternatywnego składania składały się odpowiednio z 512 i 474 aminokwasów. Podjednostka β-2 jest składnikiem bramkowanych ligandem receptorów chlorkowych GABAA, które należą do nadrodziny Cys-loop. Podobnie jak wszystkie podjednostki z tej rodziny, składa się z zewnątrzkomórkowej domeny N-końcowej zawierającej pętlę Cys z 13 aminokwasów, cztery domeny obejmujące błonę (TM1-4) z dużą pętlą wewnątrzkomórkową między TM3 i TM4 oraz zewnątrzkomórkową C -domena terminala. Pięć podjednostek z różnych rodzin (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ, ρ1-3) łączy się, tworząc heteropentameryczny receptor GABAA. TM2 z każdej podjednostki uczestniczy w tworzeniu poru jonowego receptora, a α2β2γ2 jest głównym podtypem w mózgu, który stanowi 43% wszystkich receptorów GABAA.
Rozporządzenie
Fosforylacja jest ważnym mechanizmem modulacji funkcji receptora GABAA. GABRB2 zawiera sekwencję konsensusową dla zależnej od kalmoduliny kinazy białkowej II w eksonie 10, która jest wyrażana tylko przez β2L. W rezultacie, po powtarzającej się stymulacji, receptory GABAA zawierające izoformę β2L są bardziej podatne na wyczerpanie niż te zawierające krótkie izoformy. W związku z tym, zubożenie ATP zmniejsza hamujące przekazywanie układu GABAergicznego z powodu przechodzenia receptorów GABAA przez β2. Ponieważ to podsumowanie spowodowane obecnością β2L doprowadziłoby do lepszego utrzymywania działań sprzyjających przetrwaniu, takich jak polowanie i zbieranie pożywienia w obliczu pozbawienia energii, można je wybrać jako ewolucyjną przewagę nad krótszymi izoformami. Wiele linii dowodów potwierdziło epigenetyczną regulację ekspresji genu GABRB2 poprzez metylację i imprinting. Poziom ekspresji mRNA GABRB2 zmieniał się w zależności od genotypów linii zarodkowej oraz płci rodzica zgodnie z procesem imprintingu.
Funkcjonować
GABRB2 jest silnie wyrażany w mózgu, gdzie odgrywa główną rolę. W niedojrzałym mózgu receptory GABAA uczestniczą w przekaźnictwie pobudzającym, co jest ważne dla synaptogenezy, neurogenezy i tworzenia układu glutaminianergicznego. W dojrzałym mózgu receptory GABAA spełniają swoją konwencjonalną rolę hamującą, przy czym podjednostki β2 uczestniczą w niektórych z najszybszych transmisji hamujących, które zapobiegają nadpobudliwości, regulują reakcję na stres osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, a także sygnały bólowe za pośrednictwem wzgórze. Ponadto GABRB2 jest powiązany z funkcjami poznawczymi, regulacją energii, percepcją czasu i utrzymaniem eferentnych zakończeń synaptycznych w dojrzałym uchu.
Znaczenie kliniczne
GABRB2 wiąże się ze spektrum zaburzeń neuropsychiatrycznych i manifestacją zróżnicowanej ekspresji genów między tkankami nowotworowymi i nienowotworowymi.
Zaburzenia psychiczne
Schizofrenia
Polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w GABRB2 były po raz pierwszy związane ze schizofrenią (SCZ) u Chińczyków Han, a następnie potwierdzone u pacjentów z SCZ z Niemiec, Portugalii i Japonii. Co więcej, ich znaczące powiązania zostały rozszerzone na funkcje poznawcze, psychozę i wywołaną neuroleptykami późną dyskinezę u schizofreników. Nawracające zmiany liczby kopii (CNVs) w GABRB2 były również związane ze schizofrenią. Ekspresja GABRB2 była obniżona w sposób genotypowy i zależny od wieku, przy czym obniżony stosunek β2L/β2S u schizofreników służył jako kluczowy wyznacznik odpowiedzi funkcji receptora na stan energetyczny. W SCZ zmieniono regulację jego ekspresji przez metylację i imprinting, a także N-glikozylację podjednostki β2. Fakt, że GABRB2 jest zarówno gorącym punktem rekombinacji, jak i podlega pozytywnej selekcji, może być ważnym czynnikiem w powszechnym występowaniu SCZ. Myszy Gabrb2 z nokautem wykazywały zachowania podobne do schizofrenii, w tym deficyt hamowania przedimpulsowego i zachowania antyspołeczne, które zostały złagodzone przez antypsychotyczny risperidon, silnie wspierając propozycję opartą na pośmiertnych mózgach SCZ, że GABRB2 stanowi kluczowy czynnik genetyczny w etiologii SCZ.
Inne zaburzenia psychiczne
GABRB2 był istotnie związany z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, z zależnym od genotypu spadkiem poziomu mRNA GABRB2 słabszym niż obserwowany w SCZ. W dużej depresji ekspresja genów podjednostek GABAA była zmieniona, a ekspresja GABRB2 była znacząco obniżona w przedniej korze zakrętu obręczy, w mózgach pacjentów po śmierci. Ekspresja GABRB2 była znacznie zwiększona w grupie zaburzeń związanych z grami internetowymi, a GABRB2 był docelowym celem dla dwóch krążących mikroRNA, mianowicie. hsa-miR-26b-5p i hsa-miR-652-3p, które były znacznie obniżone u tych osób. Sugerowano, że układ GABAergiczny jest czynnikiem fizjopatologii przedmiesiączkowego zaburzenia dysforycznego (PMDD). Poziomy GABA uległy zmianie w mózgu pacjentów z PMDD. Dwie wysoce powtarzające się zmiany liczby kopii w GABRB2 były związane z PMDD u pacjentów chińskich i niemieckich, dostarczając tym samym możliwego wyjaśnienia części złożonych objawów psychologicznych PMDD.
Uzależnienie od narkotyków
SNP w GABRB2 były istotnie związane z uzależnieniem od alkoholu i spożyciem w populacjach południowo-zachodnich rdzennych Amerykanów, Finlandii, Szkocji i Sidney. Przewlekłe podawanie alkoholu indukowało wzrost ekspresji Gabrb2 w modelu szczurzym. a czas snu uległ skróceniu u myszy z nokautem Gabrb2. SNP w GABRB2 były istotnie związane z uzależnieniem od heroiny u badanych Afroamerykanów. Haplotypy w GABRB2 dały istotny związek z uzależnieniem od heroiny w populacji chińskiej.
Zaburzenia neurologiczne
Padaczka
Liczne mutacje de novo w GABRB2 były związane z encefalopatią padaczkową u niemowląt i we wczesnym dzieciństwie (IECEE). Również SNP w GABRB2 były istotnie związane z padaczką w populacji północnoindyjskiej. Co więcej, myszy z nokautem Gabrb2 wykazywały padaczkę audiogenną, co dodatkowo potwierdziło udział GABRB2 w etiologii padaczki.
Zaburzenia ze spektrum autyzmu
Gęstość receptorów GABAA wykazała znaczne zmniejszenie autystycznych mózgów. a SNPs w GABRB2 były istotnie związane z autyzmem. Patogenne mutacje de novo w genie GABRB2 przyczyniają się do fizjopatologii zespołu Retta. Poziom ekspresji podjednostki β2 mRNA został poddany znacznej regulacji w górę w mysim modelu zespołu Retta
Zaburzenia neurodegeneracyjne
W chorobie Alzheimera (AD) odnotowano niedobory w układzie GABergicznym i obniżone poziomy GABA. SNP w pobliżu GABRB2 był związany z AD. Dwa SNP w GABRB2 były istotnie związane z ryzykiem otępienia czołowo-skroniowego (FTD), a GABRB2 był regulowany w dół w systemie komórkowym FTD i mysim modelu tauopatii.
Nowotwór
Klasyfikatory genomowe, w tym GABRB2, mogą prawidłowo rozróżniać guzki złośliwe i łagodne. i GABRB2 sam lub w połączeniu z innymi genami prawidłowo rozróżnia nowotwory złośliwe i łagodne. GABRB2 był podwyższony i hipometylowany w raku brodawkowatym tarczycy. Obniżenie GABRB2 nasiliło apoptotyczną śmierć komórek i zmniejszyło proliferację, migrację i inwazyjność komórek raka tarczycy. GABRB2 był podwyższony w raku kory nadnerczy i raku gruczołu ślinowego, ale obniżony u pacjentów z rakiem jelita grubego, guzami mózgu, rakiem jasnokomórkowym nerki i rakiem płuc
Implikacje terapeutyczne
Receptory GABAA zawierające podjednostkę β2 są bardziej wrażliwe na GABA. Reszty tyrozyny i proliny w pętli Cys tej podjednostki były ważnymi elementami w wiązaniu i odpowiedzi na GABA, a podjednostka pośredniczyła również w wiązaniu receptora alkoholu i środków znieczulających, przeciwdrgawkowej aktywności loreklezolu, odpowiedzi hipotermicznej na etomidat, a także uspokajające działanie zarówno etomidatu, jak i loreklezolu. Został zidentyfikowany jako cel dla endokannabinoidu 2-arachidonyloglicerolu, a ekspresja Gabrb2 była podwyższona przez lek przeciwpadaczkowy, qingyangshenylycosides, a obniżona przez oksykodon opioidowy. role w hamującej sygnalizacji w mózgu.
Zobacz też
Bibliografia
Linki zewnętrzne
- GABRB2+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P47870 (podjednostka receptora kwasu gamma-aminomasłowego beta-2) w PDBe-KB .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .