Glikoliza - Glycolysis
 |
Glikolizy jest szlak metaboliczny , który przekształca glukozę C 6 H 12 O 6 , w kwas pirogronowy , CH 3 COCOOH. Energia swobodna uwalniane w tym procesie jest stosowany do wytworzenia cząsteczki o wysokiej energii, trifosforan adenozyny (ATP) i zredukowane dinukleotydowych nikotynamido-adeninowego (NADH). Glikoliza to sekwencja dziesięciu reakcji katalizowanych przez enzymy .
Glikoliza to szlak metaboliczny, który nie wymaga tlenu. Powszechne występowanie glikolizy u innych gatunków wskazuje, że jest to pradawny szlak metaboliczny. W istocie reakcje tworzące glikolizy i jego równoległe ścieżki, w szlaku pentozo-fosforanu , występują w warunkach beztlenowych tych archaiku oceanach, również w nieobecności enzymów, katalizowanej przez metal.
W większości organizmów glikoliza zachodzi w płynnej części komórek, cytozolu . Najczęstszym typem glikolizy jest szlak Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) , który został odkryty przez Gustava Embdena , Otto Meyerhofa i Jakuba Karola Parnasa . Glikoliza odnosi się również do innych szlaków, takich jak szlak Entnera-Doudoroffa oraz różne szlaki heterofermentacyjne i homofermentacyjne. Jednak dyskusja tutaj ograniczy się do ścieżki Embden–Meyerhof–Parnas.
Szlak glikolizy można podzielić na dwie fazy:
- Faza inwestycji – w której zużywa się ATP
- Faza plonu – w której produkowane jest więcej ATP niż pierwotnie zużywane
Przegląd
Ogólna reakcja glikolizy to:
Użycie symboli w tym równaniu sprawia, że wydaje się ono niezrównoważone w odniesieniu do atomów tlenu, atomów wodoru i ładunków. Równowagę atomową utrzymują dwie grupy fosforanowe (P i ):
- Każdy istnieje w postaci anionu wodorofosforanowego (HPO 4 2- ), dysocjując, aby wnieść 2 H + ogółem
- Każdy z nich uwalnia atom tlenu, gdy wiąże się z cząsteczką difosforanu adenozyny (ADP), przyczyniając się w sumie do 2 O
Opłaty są równoważone różnicą między ADP i ATP. W środowisku komórkowym wszystkie trzy grupy hydroksylowe ADP dysocjują na −O − i H + , dając ADP 3- , a jon ten ma tendencję do istnienia w wiązaniu jonowym z Mg 2+ , dając ADPMg − . ATP zachowuje się identycznie, z wyjątkiem tego, że ma cztery grupy hydroksylowe, co daje ATPMg 2- . Gdy te różnice wraz z rzeczywistymi ładunkami na dwóch grupach fosforanowych są rozpatrywane razem, ładunki netto -4 z każdej strony są zrównoważone.
W przypadku prostych fermentacji metabolizm jednej cząsteczki glukozy do dwóch cząsteczek pirogronianu daje wydajność netto dwóch cząsteczek ATP. Większość komórek przeprowadzi następnie dalsze reakcje, aby „zwrócić” wykorzystany NAD + i wyprodukować końcowy produkt w postaci etanolu lub kwasu mlekowego . Wiele bakterii wykorzystuje związki nieorganiczne jako akceptory wodoru do regeneracji NAD + .
Komórki wykonujące oddychanie tlenowe syntetyzują znacznie więcej ATP, ale nie w ramach glikolizy. Te dalsze reakcje tlenowe wykorzystują pirogronian i NADH + H + z glikolizy. Eukariotyczne oddychanie tlenowe wytwarza około 34 dodatkowych cząsteczek ATP na każdą cząsteczkę glukozy, jednak większość z nich jest wytwarzana przez mechanizm znacznie różniący się od fosforylacji na poziomie substratu w glikolizie.
Niższe wytwarzanie energii na glukozę w oddychaniu beztlenowym w porównaniu z oddychaniem tlenowym skutkuje większym przepływem przez szlak w warunkach niedotlenienia (niskiej zawartości tlenu), o ile nie zostaną znalezione alternatywne źródła substratów utleniających się beztlenowo, takich jak kwasy tłuszczowe.
| Metabolizm powszechnych cukrów prostych , w tym glikoliza, glukoneogeneza , glikogeneza i glikogenoliza |
|---|
 |
Historia
Ścieżka glikolizy, jaką znamy dzisiaj, zajęła prawie 100 lat, aby w pełni wyjaśnić. Aby zrozumieć całą ścieżkę, potrzebne były połączone wyniki wielu mniejszych eksperymentów.
Pierwsze kroki w zrozumieniu glikolizy rozpoczęto w XIX wieku w przemyśle winiarskim. Ze względów ekonomicznych francuski przemysł winiarski starał się zbadać, dlaczego wino czasami staje się niesmaczne, zamiast fermentować w alkohol. Francuski naukowiec Louis Pasteur badał tę kwestię w latach pięćdziesiątych XIX wieku, a wyniki jego eksperymentów rozpoczęły długą drogę do wyjaśnienia szlaku glikolizy. Jego doświadczenia wykazały, że fermentacja zachodzi pod wpływem żywych mikroorganizmów , drożdży, a zużycie glukozy przez drożdże zmniejszyło się w tlenowych warunkach fermentacji w porównaniu do warunków beztlenowych ( efekt Pasteura ).
Wgląd w składowe etapy glikolizy zapewniły eksperymenty z fermentacją bezkomórkową, przeprowadzone przez Eduarda Buchnera w latach 90. XIX wieku. Buchner wykazał, że konwersja glukozy do etanolu była możliwa przy użyciu nieożywionego ekstraktu drożdży, dzięki działaniu enzymów zawartych w ekstrakcie. Ten eksperyment nie tylko zrewolucjonizował biochemię, ale także umożliwił późniejszym naukowcom analizę tego szlaku w bardziej kontrolowanych warunkach laboratoryjnych. W serii eksperymentów (1905-1911) naukowcy Arthur Harden i William Young odkryli więcej fragmentów glikolizy. Odkryli regulacyjny wpływ ATP na spożycie glukozy podczas fermentacji alkoholowej. Rzucili również światło na rolę jednego związku jako pośrednika glikolizy: 1,6-bisfosforanu fruktozy.
Wyjaśnienie 1,6-bisfosforanu fruktozy przeprowadzono przez pomiar CO 2 poziomy gdy sok z drożdży inkubowano z glukozy. Produkcja CO 2 gwałtownie wzrosła, a następnie zwolniła. Harden i Young zauważyli, że proces ten zostanie wznowiony, jeśli do mieszaniny zostanie dodany nieorganiczny fosforan (Pi). Harden i Young wywnioskowali, że w wyniku tego procesu powstają organiczne estry fosforanowe, a dalsze eksperymenty pozwoliły im na ekstrakcję difosforanu fruktozy (F-1,6-DP).
Arthur Harden i William Young wraz z Nickiem Sheppardem ustalili w drugim eksperymencie, że wrażliwa na ciepło frakcja subkomórkowa o wysokiej masie cząsteczkowej (enzymy) i niewrażliwa na ciepło frakcja cytoplazmy o niskiej masie cząsteczkowej (ADP, ATP i NAD + i inne kofaktory ) są wymagane razem, aby fermentacja mogła przebiegać. Ten eksperyment rozpoczął się od obserwacji, że dializowany (oczyszczony) sok drożdżowy nie może fermentować ani nawet tworzyć fosforanu cukru. Ta mieszanina została uratowana przez dodanie niedializowanego ekstraktu drożdżowego, który został ugotowany. Gotowanie ekstraktu drożdżowego powoduje, że wszystkie białka stają się nieaktywne (ponieważ je denaturuje). Zdolność gotowanego ekstraktu i dializowanego soku do zakończenia fermentacji sugeruje, że kofaktory miały charakter niebiałkowy.
W latach dwudziestych Otto Meyerhof był w stanie połączyć ze sobą niektóre z wielu pojedynczych fragmentów glikolizy odkrytych przez Buchnera, Hardena i Younga. Meyerhof i jego zespół byli w stanie wyekstrahować różne enzymy glikolityczne z tkanki mięśniowej i połączyć je, aby sztucznie stworzyć ścieżkę od glikogenu do kwasu mlekowego.
W jednym z artykułów Meyerhof i naukowiec Renate Junowicz-Kockolaty zbadali reakcję, która powoduje rozszczepienie 1,6-difosforanu fruktozy na dwa fosforany triozy. Wcześniejsze prace sugerowały, że rozszczepienie nastąpiło za pośrednictwem 1,3-difosfogliceraldehydu oraz enzymu utleniającego i kozymazy. Meyerhoff i Junowicz stwierdzili, że na stałą równowagi dla reakcji izomerazy i aldozy nie miały wpływu fosforany nieorganiczne ani żadne inne kozymazy lub enzymy utleniające. Następnie usunęli aldehyd difosfoglicerynowy jako możliwy związek pośredni w glikolizie.
Mając wszystkie te fragmenty dostępne w latach 30. XX wieku, Gustav Embden zaproponował szczegółowy, krok po kroku zarys tego szlaku, który obecnie znamy jako glikolizę. Największe trudności w określeniu zawiłości szlaku spowodowane były bardzo krótkim czasem życia i niskimi stężeniami w stanie stacjonarnym półproduktów szybkich reakcji glikolitycznych. W latach czterdziestych Meyerhof, Embden i wielu innych biochemików w końcu rozwiązało zagadkę glikolizy. Zrozumienie izolowanego szlaku zostało poszerzone w kolejnych dziesięcioleciach, aby uwzględnić dalsze szczegóły jego regulacji i integracji z innymi szlakami metabolicznymi.
Sekwencja reakcji
Podsumowanie reakcji
Faza przygotowawcza
Pierwsze pięć etapów glikolizy uważa się za fazę przygotowawczą (lub inwestycyjną), ponieważ zużywają one energię do przekształcenia glukozy w dwa trójwęglowe fosforany cukrów ( G3P ).
|
||||||||||||||||||||
Pierwszym krokiem jest fosforylacja glukozy przez rodzinę enzymów zwanych heksokinazami, tworząc glukozo-6-fosforan (G6P). Ta reakcja zużywa ATP, ale działa w celu utrzymania niskiego stężenia glukozy, promując ciągły transport glukozy do komórki przez transportery błony komórkowej. Dodatkowo blokuje wyciek glukozy – w komórce brakuje transporterów dla G6P, a swobodna dyfuzja z komórki jest uniemożliwiona ze względu na naładowany charakter G6P. Glukoza może alternatywnie powstawać z fosforolizy lub hydrolizy wewnątrzkomórkowej skrobi lub glikogenu.
W zwierząt An izoenzym z heksokinazy zwany glukokinazy stosowany jest również w wątrobie, który ma znacznie niższe powinowactwo do glukozy (K m w pobliżu normalnego glikemii) i różni się właściwościami regulacyjnymi. Różne powinowactwo substratów i naprzemienna regulacja tego enzymu są odzwierciedleniem roli wątroby w utrzymywaniu poziomu cukru we krwi.
Kofaktory: Mg 2+
|
||||||||||||||||||||
G6P jest następnie przekształcany w fruktozo-6-fosforan (F6P) przez izomerazę glukozo-fosforanową . Fruktoza może również wejść na szlak glikolityczny poprzez fosforylację w tym momencie.
Zmiana struktury to izomeryzacja, w której G6P został przekształcony w F6P. Do przebiegu reakcji potrzebny jest enzym, izomeraza fosfoglukozy. Ta reakcja jest swobodnie odwracalna w normalnych warunkach komórkowych. Jednak często jest to napędzane do przodu ze względu na niskie stężenie F6P, które jest stale zużywane podczas następnego etapu glikolizy. W warunkach wysokiego stężenia F6P reakcja ta łatwo przebiega w odwrotnej kolejności. Zjawisko to można wyjaśnić za pomocą Zasady Le Chateliera . Izomeryzacja do ketocukru jest konieczna do stabilizacji karboanionów w czwartym etapie reakcji (poniżej).
|
||||||||||||||||||||
Wydatek energetyczny innego ATP w tym etapie jest uzasadniony na 2 sposoby: Proces glikolityczny (do tego etapu) staje się nieodwracalny, a dostarczona energia destabilizuje cząsteczkę. Ponieważ reakcja katalizowana przez fosfofruktokinazę 1 (PFK-1) jest sprzężona z hydrolizą ATP (etap korzystny energetycznie), jest w zasadzie nieodwracalna, a do odwrotnej konwersji podczas glukoneogenezy należy zastosować inny szlak . To sprawia, że reakcja jest kluczowym punktem regulacyjnym (patrz poniżej). Jest to również krok ograniczający szybkość.
Co więcej, drugie zdarzenie fosforylacji jest konieczne, aby umożliwić utworzenie dwóch naładowanych grup (a nie tylko jednej) w kolejnym etapie glikolizy, zapewniając zapobieganie swobodnej dyfuzji substratów z komórki.
Ta sama reakcja może być również katalizowana przez fosfofruktokinazę zależną od pirofosforanu ( PFP lub PPi-PFK ), którą można znaleźć w większości roślin, niektórych bakteriach, archeach i protistach, ale nie u zwierząt. Enzym ten wykorzystuje pirofosforan (PPi) jako donor fosforanu zamiast ATP. Jest to reakcja odwracalna, zwiększająca elastyczność metabolizmu glikolitycznego. Rzadszy wariant enzymu PFK zależny od ADP został zidentyfikowany u gatunków archeonów.
Kofaktory: Mg 2+
|
||||||||||||||||||||||||||
Destabilizacja cząsteczki w poprzedniej reakcji umożliwia rozszczepienie pierścienia heksozowego przez aldolazę na dwa cukry triozowe: fosforan dihydroksyacetonu (ketoza) i 3-fosforan aldehydu glicerynowego (aldoza). Istnieją dwie klasy aldolaz: aldolazy klasy I, obecne w zwierzętach i roślinach oraz aldolazy klasy II, obecne w grzybach i bakteriach; te dwie klasy wykorzystują różne mechanizmy rozszczepiania pierścienia ketozy.
Elektrony zdelokalizowane w rozszczepieniu wiązania węgiel-węgiel asocjują z grupą alkoholową. Powstały karboanion jest stabilizowany strukturą samego karboanionu poprzez rozkład ładunku rezonansowego i obecność naładowanej grupy protetycznej jonu.
|
||||||||||||||||||||
Izomeraza triozofosforanowa szybko przekształca fosforan dihydroksyacetonu z 3-fosforanem aldehydu glicerynowego ( GADP ), który przechodzi dalej w glikolizę. Jest to korzystne, ponieważ kieruje fosforan dihydroksyacetonu tą samą ścieżką co 3-fosforan aldehydu glicerynowego, upraszczając regulację.
Faza spłaty
Druga połowa glikolizy jest znana jako faza wypłaty, charakteryzująca się zyskiem netto bogatych w energię cząsteczek ATP i NADH. Ponieważ glukoza prowadzi do dwóch cukrów triozowych w fazie przygotowawczej, każda reakcja w fazie wypłaty zachodzi dwa razy na cząsteczkę glukozy. Daje to 2 cząsteczki NADH i 4 cząsteczki ATP, co prowadzi do uzyskania netto 2 cząsteczek NADH i 2 cząsteczek ATP ze szlaku glikolitycznego na glukozę.
|
||||||||||||||||||||
Grupy aldehydowe cukrów triozowych ulegają utlenieniu i dodaje się do nich nieorganiczny fosforan , tworząc 1,3-bisfosfoglicerynian .
Wodór jest używany do redukcji dwóch cząsteczek NAD + , nośnika wodoru, aby dać NADH + H + dla każdej triozy.
Równowaga atomów wodoru i równowaga ładunku są zachowane, ponieważ grupa fosforanowa (P i ) faktycznie istnieje w postaci anionu wodorofosforanowego (HPO 4 2- ), który dysocjuje, aby wnieść dodatkowy jon H + i daje ładunek netto - 3 po obu stronach.
Tutaj arsenian (AsO 4 3- ), anion podobny do nieorganicznego fosforanu, może zastąpić fosforan jako substrat, tworząc 1-arseno-3-fosfoglicerynian. Jest on jednak niestabilny i łatwo hydrolizuje z wytworzeniem 3-fosfoglicerynianu , związku pośredniego w następnym etapie szlaku. W konsekwencji ominięcia tego etapu, cząsteczka ATP wytworzona z 1-3 bisfosfoglicerynianu w następnej reakcji nie zostanie wytworzona, mimo że reakcja przebiega. W rezultacie arsenian jest środkiem rozprzęgającym glikolizę.
|
||||||||||||||||||||
Ten etap polega na enzymatycznym przeniesieniu grupy fosforanowej z 1,3-bisfosfoglicerynianu do ADP przez kinazę fosfoglicerynianową , tworząc ATP i 3-fosfoglicerynian . Na tym etapie glikoliza osiągnęła próg rentowności: 2 cząsteczki ATP zostały zużyte, a 2 nowe cząsteczki zostały zsyntetyzowane. Ten etap, jeden z dwóch etapów fosforylacji na poziomie substratu , wymaga ADP; tak więc, gdy komórka ma dużo ATP (i mało ADP), ta reakcja nie zachodzi. Ponieważ ATP rozpada się stosunkowo szybko, gdy nie jest metabolizowany, jest to ważny punkt regulacyjny na szlaku glikolitycznym.
ADP faktycznie istnieje jako ADPMg − , a ATP jako ATPMg 2- , równoważąc ładunki na poziomie −5 po obu stronach.
Kofaktory: Mg 2+
|
||||||||||||||||||||
Fosfogliceromutaza isomerises 3-fosfoglicerynianowej do 2-fosfoglicerynianowej .
|
||||||||||||||||||||
Enolaza następnie przekształca 2-fosfoglicerynian w fosfoenolopirogronian . Ta reakcja jest reakcją eliminacji obejmującą mechanizm E1cB .
Kofaktory: 2 Mg 2+ , jeden jon „konformacyjny” koordynujący z grupą karboksylanową substratu i jeden jon „katalityczny”, który uczestniczy w odwadnianiu.
|
||||||||||||||||||||
Ostateczna fosforylacja na poziomie substratu tworzy teraz cząsteczkę pirogronianu i cząsteczkę ATP za pomocą enzymu kinazy pirogronianowej . Służy to jako dodatkowy etap regulacyjny, podobny do etapu kinazy fosfoglicerynianowej.
Kofaktory: Mg 2+
Logika biochemiczna
Istnienie więcej niż jednego punktu regulacji wskazuje, że produkty pośrednie między tymi punktami wchodzą i opuszczają szlak glikolizy przez inne procesy. Na przykład w pierwszym etapie regulowanym heksokinaza przekształca glukozę w glukozo-6-fosforan. Zamiast kontynuować szlak glikolizy, ten produkt pośredni można przekształcić w cząsteczki magazynujące glukozę, takie jak glikogen lub skrobia . Reakcja odwrotna, rozkładając np. glikogen, wytwarza głównie glukozo-6-fosforan; w reakcji powstaje bardzo mało wolnej glukozy. Tak wytworzony glukozo-6-fosforan może wejść w glikolizę po pierwszym punkcie kontrolnym.
W drugim regulowanym etapie (trzeci etap glikolizy) fosfofruktokinaza przekształca fruktozo-6-fosforan w fruktozo-1,6-bisfosforan, który następnie jest przekształcany w gliceraldehydo-3-fosforan i fosforan dihydroksyacetonu. Fosforan dihydroksyacetonu można usunąć z glikolizy przez przekształcenie w 3-fosforan glicerolu, który można wykorzystać do tworzenia triglicerydów. Odwrotnie, triglicerydy można rozłożyć na kwasy tłuszczowe i glicerol; ten ostatni z kolei może zostać przekształcony w fosforan dihydroksyacetonu, który może wejść w glikolizę po drugim punkcie kontrolnym.
Wolne zmiany energii
| Pogarszać | Stężenie / mM |
|---|---|
| Glukoza | 5.0 |
| Glukozo-6-fosforan | 0,083 |
| Fruktozo-6-fosforan | 0,014 |
| 1,6-bisfosforan fruktozy | 0,031 |
| Fosforan dihydroksyacetonu | 0,14 |
| 3-fosforan aldehydu glicerynowego | 0,019 |
| 1,3-bisfosfoglicerynian | 0,001 |
| 2,3-bisfosfoglicerynian | 4.0 |
| 3-fosfoglicerynian | 0,12 |
| 2-fosfoglicerynian | 0,03 |
| Fosfoenolopirogronian | 0,023 |
| pirogronian | 0,051 |
| ATP | 1,85 |
| ADP | 0,14 |
| P i | 1,0 |
Zmianę energii swobodnej, Δ G , dla każdego etapu szlaku glikolizy można obliczyć za pomocą Δ G = Δ G °' + RT ln Q , gdzie Q jest ilorazem reakcji . Wymaga to znajomości stężeń metabolitów . Wszystkie te wartości są dostępne dla erytrocytów , z wyjątkiem stężeń NAD + i NADH. Stosunek NAD + do NADH w cytoplazmie wynosi około 1000, co sprzyja utlenianiu gliceraldehydo-3-fosforanu (etap 6).
Używając zmierzonych stężeń na każdym etapie i standardowych zmian energii swobodnej, można obliczyć rzeczywistą zmianę energii swobodnej. (Zaniedbywanie tego jest bardzo powszechne – delta G hydrolizy ATP w komórkach nie jest standardową zmianą energii swobodnej hydrolizy ATP przytaczaną w podręcznikach).
| Krok | Reakcja | Δ G °' / (kJ/mol) | Δ G / (kJ / mol) |
|---|---|---|---|
| 1 | Glukoza + ATP 4- → glukozo-6-fosforan 2- + ADP 3- + H + | -16,7 | −34 |
| 2 | Glukozo-6-fosforan 2- → fruktozo-6-fosforan 2- | 1,67 | -2,9 |
| 3 | Fruktozo-6-fosforan 2- + ATP 4- → Fruktozo-1,6-bisfosforan 4- + ADP 3- + H + | -14,2 | -19 |
| 4 | Fruktozo-1,6-bisfosforan 4- → Dihydroksyaceton fosforan 2- + Gliceroaldehyd-3-fosforan 2- | 23,9 | -0,23 |
| 5 | Fosforan dihydroksyacetonu 2- → Gliceroaldehydo-3-fosforan 2- | 7,56 | 2,4 |
| 6 | Gliceroaldehydo-3-fosforan 2− + P i 2− + NAD + → 1,3-bisfosfoglicerynian 4− + NADH + H + | 6.30 | -1,29 |
| 7 | 1,3-bisfosfoglicerynian 4− + ADP 3− → 3-fosfoglicerynian 3− + ATP 4− | -18,9 | 0,09 |
| 8 | 3-fosfoglicerynian 3- → 2-fosfoglicerynian 3- | 4.4 | 0,83 |
| 9 | 2-fosfoglicerynian 3- → fosfoenolopirogronian 3- + H 2 O | 1,8 | 1,1 |
| 10 | Fosfoenolopirogronian 3− + ADP 3− + H + → Pirogronian − + ATP 4− | -31.7 | -23,0 |
Z pomiaru fizjologicznych stężeń metabolitów w erytrocytach wydaje się, że około siedem etapów glikolizy jest w równowadze dla tego typu komórek. Trzy z etapów — te z dużymi ujemnymi zmianami energii swobodnej — nie są w równowadze i są określane jako nieodwracalne ; takie kroki często podlegają regulacjom.
Etap 5 na rysunku jest pokazany za innymi etapami, ponieważ etap ten jest reakcją uboczną, która może zmniejszyć lub zwiększyć stężenie pośredniego 3-fosforanu aldehydu glicerynowego. Związek ten jest przekształcany w fosforan dihydroksyacetonu przez enzym izomerazę fosforanu triozy, który jest enzymem katalitycznie doskonałym ; jego tempo jest tak szybkie, że można założyć, że reakcja jest w równowadze. Fakt, że Δ G nie zero wskazuje, że aktualne stężenie w erytrocytach nie są dokładnie znane.
Rozporządzenie
Enzymy są głównymi składnikami, które kierują szlakiem metabolicznym, a zatem badanie mechanizmów regulacyjnych tych enzymów da nam wgląd w procesy regulacyjne wpływające na glikolizę. W glikolizie występuje łącznie 9 podstawowych etapów, które są napędzane przez 14 różnych enzymów. Enzymy można modyfikować lub wpływać na nie za pomocą 5 głównych procesów regulacyjnych, w tym modyfikacji potranslacyjnej (PTM) i lokalizacji.
Mechanizmy biologiczne regulujące enzymy
1. Ekspresja genów
2. Allosteria
3. Oddziaływanie białko-białko (PPI)
4. Modyfikacja potranslacyjna (PTM)
5. Lokalizacja
Regulacja insuliną u zwierząt
U zwierząt regulacja poziomu glukozy we krwi przez trzustkę w połączeniu z wątrobą jest istotną częścią homeostazy . Te komórki beta w komórkach wysepek trzustkowych są wrażliwe na stężenie glukozy we krwi. Wzrost stężenia glukozy we krwi powoduje, że uwalniają one do krwi insulinę , co ma wpływ przede wszystkim na wątrobę, ale także na komórki tłuszczowe i mięśniowe , powodując, że te tkanki usuwają glukozę z krwi. Kiedy poziom cukru we krwi spada, komórki beta trzustki przestają wytwarzać insulinę, ale zamiast tego stymulują sąsiednie komórki alfa trzustki do uwalniania glukagonu do krwi. To z kolei powoduje, że wątroba uwalnia glukozę do krwi, rozkładając zmagazynowany glikogen i za pomocą glukoneogenezy. Jeśli spadek poziomu glukozy we krwi jest szczególnie szybki lub silny, inne czujniki glukozy powodują uwalnianie adrenaliny z nadnerczy do krwi. Ma takie samo działanie jak glukagon na metabolizm glukozy, ale jego działanie jest bardziej wyraźne. W glukagonu wątroby i epinefryny powodują że fosforylacja klucza, ograniczającym szybkość enzymy glikolizy syntezy kwasów tłuszczowych , syntezy cholesterolu , glukoneogenezy i glikogenolizy. Insulina ma przeciwny wpływ na te enzymy. Fosforylacja i defosforylacja tych enzymów (ostatecznie w odpowiedzi na poziom glukozy we krwi) jest dominującym sposobem kontrolowania tych szlaków w komórkach wątroby, tłuszczu i mięśni. Zatem fosforylacja fosfofruktokinazy hamuje glikolizę, natomiast jej defosforylacja poprzez działanie insuliny stymuluje glikolizę.
Regulacja enzymów ograniczających szybkość
Cztery enzymy regulatorowe to heksokinaza (lub glukokinaza w wątrobie), fosfofruktokinaza i kinaza pirogronianowa . Strumienia w szlaku glikolitycznym jest regulowana w odpowiedzi na warunki panujące wewnątrz i na zewnątrz komórki. Czynniki wewnętrzne regulujące glikolizę robią to przede wszystkim po to, aby dostarczyć ATP w odpowiednich ilościach dla potrzeb komórki. Czynniki zewnętrzne działają przede wszystkim na wątrobę , tkankę tłuszczową i mięśnie , które mogą usuwać duże ilości glukozy z krwi po posiłkach (zapobiegając hiperglikemii poprzez magazynowanie nadmiaru glukozy w postaci tłuszczu lub glikogenu, w zależności od rodzaju tkanki). Wątroba jest również zdolna do uwalniania glukozy do krwi między posiłkami, podczas postu i wysiłku fizycznego, zapobiegając hipoglikemii za pomocą glikogenolizy i glukoneogenezy . Te ostatnie reakcje zbiegają się z zatrzymaniem glikolizy w wątrobie.
Ponadto heksokinaza i glukokinaza działają niezależnie od efektów hormonalnych jako kontrole w punktach wejścia glukozy do komórek różnych tkanek. Heksokinaza odpowiada na poziom glukozo-6-fosforanu (G6P) w komórce lub, w przypadku glukokinazy, na poziom cukru we krwi, aby zapewnić całkowicie wewnątrzkomórkową kontrolę szlaku glikolitycznego w różnych tkankach (patrz poniżej ).
Gdy glukoza została przekształcona w G6P przez heksokinazę lub glukokinazę, może zostać przekształcona w glukozo-1-fosforan (G1P) w celu przekształcenia w glikogen lub alternatywnie w wyniku glikolizy w pirogronian , który wchodzi do mitochondrium, gdzie jest przekształcany w acetylo-CoA, a następnie w cytrynian . Nadmiar cytrynianu jest eksportowany z mitochondrium z powrotem do cytozolu, gdzie liaza cytrynianowa ATP regeneruje acetylo-CoA i szczawiooctan (OAA). Acetylo-CoA jest następnie wykorzystywany do syntezy kwasów tłuszczowych i syntezy cholesterolu , dwóch ważnych sposobów wykorzystania nadmiaru glukozy, gdy jej stężenie we krwi jest wysokie. Enzymy ograniczające szybkość katalizujące te reakcje spełniają te funkcje, gdy zostały zdefosforylowane w wyniku działania insuliny na komórki wątroby. Między posiłkami, podczas postu , wysiłku fizycznego lub hipoglikemii do krwi uwalniany jest glukagon i epinefryna. Powoduje to przekształcenie glikogenu wątrobowego z powrotem do G6P, a następnie przekształcenie go w glukozę przez specyficzny dla wątroby enzym 6-fosfatazę glukozową i uwolnienie do krwi. Glukagon i epinefryna stymulują również glukoneogenezę, która przekształca substraty niewęglowodanowe w G6P, który dołącza do G6P pochodzącego z glikogenu lub zastępuje go, gdy zapas glikogenu w wątrobie został wyczerpany. Ma to kluczowe znaczenie dla funkcjonowania mózgu, ponieważ w większości warunków mózg wykorzystuje glukozę jako źródło energii. Jednoczesna fosforylacja w szczególności fosfofruktokinazy , ale także w pewnym stopniu kinazy pirogronianowej, zapobiega glikolizie zachodzącej jednocześnie z glukoneogenezą i glikogenolizą.
Heksokinaza i glukokinaza
Wszystkie komórki zawierają enzym heksokinazę , który katalizuje konwersję glukozy, która dostała się do komórki, w glukozo-6-fosforan (G6P). Ponieważ błona komórkowa jest nieprzepuszczalna dla G6P, heksokinaza działa zasadniczo na transport glukozy do komórek, z których nie może już uciec. Heksokinaza jest hamowana przez wysoki poziom G6P w komórce. Zatem szybkość wnikania glukozy do komórek częściowo zależy od tego, jak szybko G6P może zostać usunięty przez glikolizę i syntezę glikogenu (w komórkach przechowujących glikogen, czyli w wątrobie i mięśniach).
Glukokinaza , w przeciwieństwie do heksokinazy , nie jest hamowana przez G6P. Występuje w komórkach wątroby i tylko fosforyluje glukozę wchodzącą do komórki, tworząc glukozo-6-fosforan (G6P), gdy glukoza we krwi jest obfita. Jest to pierwszy etap szlaku glikolitycznego w wątrobie, dlatego nadaje dodatkową warstwę kontroli szlaku glikolitycznego w tym narządzie.
Fosfofruktokinaza
Fosfofruktokinaza jest ważnym punktem kontrolnym w szlaku glikolitycznym, ponieważ jest jednym z nieodwracalnych etapów i ma kluczowe efektory allosteryczne, AMP i 2,6-bisfosforan fruktozy (F2,6BP).
2,6-bisfosforan fruktozy (F2,6BP) jest bardzo silnym aktywatorem fosfofruktokinazy (PFK-1), który jest syntetyzowany, gdy F6P jest fosforylowany przez drugą fosfofruktokinazę ( PFK2 ). W wątrobie, gdy poziom cukru we krwi jest niski, a glukagon podnosi cAMP, PFK2 jest fosforylowana przez kinazę białkową A . Fosforylacja inaktywuje PFK2 , a inna domena tego białka staje się aktywna jako bisfosfataza-2 fruktozy , która przekształca F2,6BP z powrotem w F6P. Zarówno glukagon, jak i epinefryna powodują wysoki poziom cAMP w wątrobie. Wynikiem niższych poziomów fruktozo-2,6-bisfosforanu w wątrobie jest zmniejszenie aktywności fosfofruktokinazy i wzrost aktywności 1,6-bisfosfatazy fruktozy , co sprzyja glukoneogenezie (w istocie „glikolizie w odwrotnej kolejności”). Jest to zgodne z rolą wątroby w takich sytuacjach, ponieważ odpowiedzią wątroby na te hormony jest uwolnienie glukozy do krwi.
ATP konkuruje z AMP o allosteryczne miejsce efektorowe enzymu PFK. Stężenia ATP w komórkach są znacznie wyższe niż AMP, zazwyczaj 100-krotnie wyższe, ale stężenie ATP w warunkach fizjologicznych nie zmienia się o więcej niż około 10%, podczas gdy 10% spadek ATP powoduje 6-krotny wzrost AMP. W związku z tym znaczenie ATP jako efektora allosterycznego jest wątpliwe. Wzrost AMP jest konsekwencją spadku ładunku energetycznego w komórce.
W badaniach in vitro cytrynian hamuje fosfofruktokinazę, wzmacniając hamujące działanie ATP. Jednak wątpliwe jest, aby był to znaczący efekt in vivo , ponieważ cytrynian w cytozolu jest wykorzystywany głównie do konwersji do acetylo-CoA do syntezy kwasów tłuszczowych i cholesterolu .
TIGAR , enzym indukowany p53, jest odpowiedzialny za regulację fosfofruktokinazy i działa w celu ochrony przed stresem oksydacyjnym. TIGAR to pojedynczy enzym o podwójnej funkcji, który reguluje F2,6BP. Może zachowywać się jak fosfataza (fruktuoza-2,6-bisfosfataza), która rozszczepia fosforan przy wytwarzaniu węgla-2 F6P. Może również zachowywać się jak kinaza (PFK2) dodając fosforan do węgla-2 F6P, który wytwarza F2,6BP. U ludzi białko TIGAR jest kodowane przez gen C12orf5 . Enzym TIGAR hamuje postęp glikolizy, tworząc nagromadzenie fruktozo-6-fosforanu (F6P), który jest izomeryzowany do glukozo-6-fosforanu (G6P). Akumulacja G6P przerzuci węgle na szlak pentozofosforanowy.
Kinaza pirogronianowa
Enzym kinaza pirogronianowa katalizuje ostatni etap glikolizy, w którym powstają pirogronian i ATP. Kinaza pirogronianowa katalizuje przeniesienie grupy fosforanowej z fosfoenolopirogronianu (PEP) do ADP , dając jedną cząsteczkę pirogronianu i jedną cząsteczkę ATP .
Wątrobowa kinaza pirogronianowa jest pośrednio regulowana przez epinefrynę i glukagon poprzez kinazę białkową A . Ta kinaza białkowa fosforyluje wątrobową kinazę pirogronianową, aby ją dezaktywować. Mięśniowa kinaza pirogronianowa nie jest hamowana przez aktywację adrenaliny kinazy białkowej A. Glukagon sygnalizuje na czczo (brak dostępnej glukozy). Tak więc glikoliza jest hamowana w wątrobie, ale nie wpływa na mięśnie podczas postu. Wzrost poziomu cukru we krwi prowadzi do wydzielania insuliny , która aktywuje fosfatazę fosfoproteinową I, prowadząc do defosforylacji i aktywacji kinazy pirogronianowej. Kontrole te zapobiegają aktywności kinazy pirogronianowej w tym samym czasie co enzymy katalizujące reakcję odwrotną ( karboksylaza pirogronianowa i karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa ), zapobiegając bezskutecznemu cyklowi .
Procesy po glikolizie
Ogólny proces glikolizy to:
- Glukoza + 2 NAD + + 2 ADP + 2 P i → 2 pirogronian + 2 NADH + 2 H + + 2 ATP
Jeśli glikoliza miałaby trwać w nieskończoność, cały NAD + zostałby zużyty i glikoliza zatrzymałaby się. Aby umożliwić kontynuację glikolizy, organizmy muszą być w stanie utlenić NADH z powrotem do NAD + . Sposób wykonania zależy od dostępnego zewnętrznego akceptora elektronów.
Beztlenowa regeneracja NAD +
Jedną z metod jest po prostu nakłonienie pirogronianu do utlenienia; w tym procesie pirogronian jest przekształcany w mleczan ( skoniugowana zasada kwasu mlekowego) w procesie zwanym fermentacją kwasu mlekowego :
- Pirogronian + NADH + H + → mleczan + NAD +
Proces ten zachodzi w bakteriach biorących udział w wytwarzaniu jogurtu (kwas mlekowy powoduje, że mleko się ścina). Proces ten zachodzi również u zwierząt w warunkach niedotlenienia (lub częściowo beztlenowych), które można znaleźć na przykład w przepracowanych mięśniach, które są pozbawione tlenu. W wielu tkankach jest to komórkowa ostatnia deska ratunku energii; większość tkanek zwierzęcych nie toleruje warunków beztlenowych przez dłuższy czas.
Niektóre organizmy, takie jak drożdże, przekształcają NADH z powrotem w NAD + w procesie zwanym fermentacją etanolu . W tym procesie pirogronian jest przekształcany najpierw w aldehyd octowy i dwutlenek węgla, a następnie w etanol.
Fermentacja kwasu mlekowego i fermentacja etanolu mogą zachodzić przy braku tlenu. Ta fermentacja beztlenowa pozwala wielu organizmom jednokomórkowym wykorzystywać glikolizę jako jedyne źródło energii.
Beztlenowa regeneracja NAD + jest jedynie skutecznym sposobem wytwarzania energii podczas krótkiego, intensywnego wysiłku kręgowców, trwającego od 10 sekund do 2 minut podczas maksymalnego wysiłku u człowieka. (Przy niższych intensywności ćwiczeń może utrzymać aktywność mięśni u zwierząt nurkowych , takie jak uszczelki, wielorybów i innych kręgowców wodne, dla bardzo długich okresów czasu). W tych warunkach, NAD + jest uzupełniane przez NADH przekazując swe elektrony pirogronian w postaci mleczanu . Powoduje to wytwarzanie 2 cząsteczek ATP na cząsteczkę glukozy lub około 5% potencjału energetycznego glukozy (38 cząsteczek ATP w bakteriach). Jednak szybkość, z jaką w ten sposób wytwarzany jest ATP, jest około 100 razy większa od fosforylacji oksydacyjnej. pH w cytoplazmie szybko spada, gdy jony wodorowe gromadzą się w mięśniach, ostatecznie hamując enzymy biorące udział w glikolizie.
Uczucie pieczenia w mięśniach podczas ciężkich ćwiczeń można przypisać uwalnianiu jonów wodorowych podczas przejścia do fermentacji glukozy z utleniania glukozy do dwutlenku węgla i wody, kiedy metabolizm tlenowy nie może już nadążać za zapotrzebowaniem energetycznym mięśni. Te jony wodorowe wchodzą w skład kwasu mlekowego. Organizm powraca do tej mniej wydajnej, ale szybszej metody wytwarzania ATP w warunkach niskiego poziomu tlenu. Uważa się, że był to podstawowy sposób produkcji energii we wcześniejszych organizmach, zanim tlen osiągnął wysokie stężenie w atmosferze między 2000 a 2500 milionów lat temu, a zatem reprezentowałby bardziej starożytną formę produkcji energii niż tlenowe uzupełnianie NAD + w komórki.
Wątroba ssaków pozbywa się tego nadmiaru mleczanu, przekształcając go z powrotem w pirogronian w warunkach tlenowych; zobacz cykl Coriego .
Fermentacja pirogronianu do mleczanu jest czasami nazywana także „glikolizą beztlenową”, jednak glikoliza kończy się wytworzeniem pirogronianu niezależnie od obecności lub braku tlenu.
W powyższych dwóch przykładach fermentacji NADH jest utleniany przez przeniesienie dwóch elektronów do pirogronianu. Jednak bakterie beztlenowe wykorzystują szeroką gamę związków jako terminalnych akceptorów elektronów w oddychaniu komórkowym : związki azotowe, takie jak azotany i azotyny; związki siarki, takie jak siarczany, siarczyny, dwutlenek siarki i siarka elementarna; dwutlenek węgla; związki żelaza; związki manganu; związki kobaltu; oraz związki uranu.
Regeneracja tlenowa NAD + i usuwanie pirogronianu
W organizmach tlenowych opracowano złożony mechanizm wykorzystywania tlenu z powietrza jako ostatecznego akceptora elektronów.
- Po pierwsze, NADH + H + wytworzony przez glikolizę musi zostać przeniesiony do mitochondrium w celu utlenienia, a tym samym do regeneracji NAD + niezbędnego do kontynuowania glikolizy. Jednak wewnętrzna błona mitochondrialna jest nieprzepuszczalna dla NADH i NAD + . Do transportu elektronów z NADH przez błonę mitochondrialną wykorzystuje się zatem dwa „wahadłowce”. Są to czółenka z jabłczanu i asparaginianu oraz czółenka z glicerolu i fosforanu . W tym pierwszym elektrony z NADH są przenoszone do cytozolowego szczawiooctanu, tworząc jabłczan . Jabłczan następnie przechodzi przez wewnętrzną błonę mitochondrialną do macierzy mitochondrialnej, gdzie jest ponownie utleniany przez NAD + tworząc wewnątrzmitochondrialny szczawiooctan i NADH. Szczawiooctan jest następnie zawracany do cytozolu poprzez jego przekształcenie w asparaginian, który jest łatwo transportowany z mitochondrium. W fosforanie glicerolu elektrony wahadłowe z cytozolowego NADH są przenoszone do dihydroksyacetonu, tworząc glicerolo-3-fosforan, który łatwo przechodzi przez zewnętrzną błonę mitochondrialną. Glicerol-3-fosforan jest następnie ponownie utleniany do dihydroksyacetonu, oddając swoje elektrony do FAD zamiast NAD + . Ta reakcja zachodzi na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, umożliwiając FADH 2 przekazanie swoich elektronów bezpośrednio do koenzymu Q ( ubichinonu ), który jest częścią łańcucha transportu elektronów, który ostatecznie przenosi elektrony na tlen cząsteczkowy (O 2 ), z wytworzeniem wody, i uwolnienie energii ostatecznie uchwyconej w postaci ATP .
- Glikolityczny produkt końcowy, pirogronian (plus NAD + ) jest przekształcany w acetylo-CoA , CO 2 i NADH + H + w mitochondriach w procesie zwanym dekarboksylacją pirogronianu .
- Powstały acetylo-CoA wchodzi w cykl kwasu cytrynowego (lub cykl Krebsa), w którym grupa acetylowa acetylo-CoA jest przekształcana w dwutlenek węgla w dwóch reakcjach dekarboksylacji z wytworzeniem jeszcze większej ilości wewnątrzmitochondrialnego NADH + H + .
- Wewnątrzmitochondrialny NADH + H + jest utleniany do NAD + przez łańcuch transportu elektronów , przy użyciu tlenu jako ostatecznego akceptora elektronów do tworzenia wody. Energia uwalniana podczas tego procesu jest wykorzystywana do tworzenia gradientu jonów wodorowych (lub protonów) przez wewnętrzną błonę mitochondrium.
- Wreszcie gradient protonów jest używany do wytworzenia około 2,5 ATP na każdy NADH + H + utleniony w procesie zwanym fosforylacją oksydacyjną .
Konwersja węglowodanów w kwasy tłuszczowe i cholesterol
Pirogronian wytwarzany przez glikolizę jest ważnym pośrednikiem w przemianie węglowodanów w kwasy tłuszczowe i cholesterol . Dzieje się to poprzez konwersję pirogronianu do acetylo-CoA w mitochondriach . Jednak ten acetylo-CoA musi zostać przetransportowany do cytozolu, gdzie zachodzi synteza kwasów tłuszczowych i cholesterolu. To nie może nastąpić bezpośrednio. Aby uzyskać cytozolowy acetylo-CoA, cytrynian (wytworzony przez kondensację acetylo-CoA ze szczawiooctanem ) jest usuwany z cyklu kwasu cytrynowego i przenoszony przez wewnętrzną błonę mitochondrialną do cytozolu . Tam jest rozszczepiany przez liazę cytrynianową ATP na acetylo-CoA i szczawiooctan. Szczawiooctan jest zwracany do mitochondrium jako jabłczan (a następnie z powrotem do szczawiooctanu, aby przenieść więcej acetylo-CoA z mitochondrium). Cytozolowy acetylo-CoA może być karboksylowany przez karboksylazę acetylo-CoA do malonylo-CoA , pierwszego etapu syntezy kwasów tłuszczowych , lub może być połączony z acetoacetylo-CoA, tworząc 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA ( HMG -CoA ), który jest etapem ograniczającym szybkość syntezy cholesterolu . Cholesterol może być stosowane jako takie, w postaci elementu konstrukcyjnego błon komórkowych, a także mogą być używane do syntezy hormonów steroidowych , sole kwasów żółciowych i witaminy D .
Konwersja pirogronianu do szczawiooctanu dla cyklu kwasu cytrynowego
Cząsteczki pirogronianu wytwarzane przez glikolizę są aktywnie transportowane przez wewnętrzną błonę mitochondrialną i do macierzy, gdzie mogą być albo utlenione i połączone z koenzymem A z wytworzeniem CO 2 , acetylo-CoA i NADH, albo mogą być karboksylowane (przez karboksylazę pirogronianową ) z wytworzeniem szczawiooctanu . Ta ostatnia reakcja „wypełnia” ilość szczawiooctanu w cyklu kwasu cytrynowego, a zatem jest reakcją anaplerotyczną (z greckiego „napełnić”), zwiększającą zdolność cyklu do metabolizowania acetylo-CoA, gdy tkanka potrzebuje energii ( np. w sercu i mięśniach szkieletowych ) są nagle zwiększone przez aktywność. W cyklu kwasu cytrynowego wszystkie związki pośrednie (np. cytrynian, izocytrynian, alfa-ketoglutaran, bursztynian, fumaran, jabłczan i szczawiooctan) są regenerowane podczas każdej tury cyklu. Dodanie większej ilości któregokolwiek z tych produktów pośrednich do mitochondrium oznacza zatem, że ta dodatkowa ilość jest zatrzymywana w cyklu, zwiększając wszystkie inne produkty pośrednie, gdy jeden jest przekształcany w drugi. W związku z tym dodanie szczawiooctanu znacznie zwiększa ilości wszystkich pośrednich kwas cytrynowy, zwiększając w ten sposób zdolność cyklu do metabolizowania acetylo-CoA przekształcania jej składnik etylu w CO 2 i wody, przy czym uwalnianie wystarczającej ilości energii do utworzenia 11 ATP i 1 GTP cząsteczkę za każdą dodatkową cząsteczkę acetylo-CoA, która łączy się ze szczawiooctanem w cyklu.
Aby kataplerotycznie usunąć szczawiooctan z cyklu cytrynowego, jabłczan można przetransportować z mitochondrium do cytoplazmy, zmniejszając ilość szczawiooctanu, którą można zregenerować. Ponadto półprodukty kwasu cytrynowego są stale używane do tworzenia różnych substancji, takich jak puryny, pirymidyny i porfiryny .
Półprodukty dla innych ścieżek
Artykuł ten koncentruje się na katabolicznej roli glikolizy w zakresie przekształcania potencjalnej energii chemicznej w użyteczną energię chemiczną podczas utleniania glukozy do pirogronianu. Wiele metabolitów w szlaku glikolitycznym jest również wykorzystywanych w szlakach anabolicznych , a w konsekwencji przepływ przez szlak ma kluczowe znaczenie dla utrzymania zaopatrzenia w szkielety węglowe do biosyntezy.
Następujące szlaki metaboliczne są silnie uzależnione od glikolizy jako źródła metabolitów: i wiele innych.
- Szlak pentozofosforanowy , który rozpoczyna się od uwodornienia glukozo-6-fosforanu , pierwszego produktu pośredniego wytwarzanego przez glikolizę, wytwarza różne cukry pentozowe oraz NADPH do syntezy kwasów tłuszczowych i cholesterolu .
- Synteza glikogenu rozpoczyna się również od glukozo-6-fosforanu na początku szlaku glikolitycznego.
- Glicerol , do tworzenia triglicerydów i fosfolipidów , jest wytwarzany z glikolitycznego pośredniego aldehydu 3- fosforanu .
- Różne szlaki postglikolityczne:
-
- Synteza kwasów tłuszczowych
- Synteza cholesterolu
- Cykl kwasu cytrynowego , co z kolei prowadzi do:
Chociaż glukoneogeneza i glikoliza mają wiele wspólnych produktów pośrednich, jeden nie jest funkcjonalnie odgałęzieniem lub dopływem drugiego. W obu ścieżkach istnieją dwa etapy regulacyjne, które, gdy są aktywne w jednej ścieżce, są automatycznie nieaktywne w drugiej. Dlatego te dwa procesy nie mogą być aktywne jednocześnie. Rzeczywiście, jeśli oba zestawy reakcji byłyby jednocześnie wysoce aktywne, wynikiem netto byłaby hydroliza czterech wysokoenergetycznych wiązań fosforanowych (dwa ATP i dwa GTP) na cykl reakcji.
NAD + jest czynnikiem utleniającym w glikolizie, podobnie jak w większości innych reakcji metabolicznych wytwarzających energię (np. beta-oksydacja kwasów tłuszczowych i podczas cyklu kwasu cytrynowego ). NADH wytwarzany w ten sposób jest stosowany głównie do ostatecznego przenieść elektrony O 2 do wody produktu, lub, gdy O 2 nie jest dostępna, ponieważ wytworzonych związków, takich jak mleczan lub etanolu (patrz beztlenowe regeneracji NAD + powyżej). NADH jest rzadko używany w procesach syntetycznych, godnym uwagi wyjątkiem jest glukoneogeneza . Podczas syntezy kwasów tłuszczowych i cholesterolu czynnikiem redukującym jest NADPH . Ta różnica ilustruje ogólną zasadę, że NADPH jest zużywany podczas reakcji biosyntezy, podczas gdy NADH jest generowany w reakcjach wytwarzania energii. Źródło NADPH jest dwojakie. Gdy jabłczan jest dekarboksylowany oksydacyjnie przez pirogronian „enzymu jabłkowego związanego z NADP + ” , powstają CO 2 i NADPH. NADPH jest również tworzony przez szlak pentozofosforanowy, który przekształca glukozę w rybozę, która może być wykorzystana w syntezie nukleotydów i kwasów nukleinowych , lub może być katabolizowany do pirogronianu.
Glikoliza w chorobie
Cukrzyca
Komórkowy wychwyt glukozy następuje w odpowiedzi na sygnały insuliny, a glukoza jest następnie rozkładana poprzez glikolizę, obniżając poziom cukru we krwi. Jednak niski poziom insuliny obserwowany w cukrzycy powoduje hiperglikemię, w której poziom glukozy we krwi wzrasta i glukoza nie jest prawidłowo pobierana przez komórki. Hepatocyty dodatkowo przyczyniają się do tej hiperglikemii poprzez glukoneogenezę . Glikoliza w hepatocytach kontroluje wytwarzanie glukozy w wątrobie, a gdy glukoza jest nadprodukowana przez wątrobę bez możliwości jej rozkładu przez organizm, dochodzi do hiperglikemii.
Choroby genetyczne
Mutacje glikolityczne są na ogół rzadkie ze względu na znaczenie szlaku metabolicznego, co oznacza, że większość występujących mutacji powoduje niezdolność komórki do oddychania, a zatem powoduje śmierć komórki na wczesnym etapie. Jednak niektóre mutacje są widoczne, a jednym godnym uwagi przykładem jest niedobór kinazy pirogronianowej , prowadzący do przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej.
Nowotwór
Złośliwe komórki nowotworowe wykonują glikolizę w tempie dziesięciokrotnie szybszym niż ich odpowiedniki w tkankach nienowotworowych. Podczas ich genezy ograniczone wsparcie kapilarne często powoduje niedotlenienie (zmniejszenie podaży O2) w obrębie komórek nowotworowych. Tak więc komórki te opierają się na beztlenowych procesach metabolicznych, takich jak glikoliza dla ATP (trójfosforanu adenozyny). Niektóre komórki nowotworowe wykazują nadekspresję określonych enzymów glikolitycznych, co skutkuje wyższymi szybkościami glikolizy. Często te enzymy są izoenzymami tradycyjnych enzymów glikolizy, które różnią się podatnością na tradycyjne hamowanie zwrotne. Wzrost aktywności glikolitycznej ostatecznie przeciwdziała skutkom niedotlenienia poprzez generowanie wystarczającej ilości ATP z tego szlaku beztlenowego. Zjawisko to zostało po raz pierwszy opisane w 1930 roku przez Otto Warburga i jest określane jako efekt Warburga . W Warburg hipotezy twierdzi, że rak jest spowodowane głównie przez dysfunkcjonalności w mitochondrialnego metabolizmu, a nie z powodu niekontrolowanego wzrostu komórek. W celu wyjaśnienia efektu Warburga wysunięto szereg teorii. Jedna z takich teorii sugeruje, że zwiększona glikoliza jest normalnym procesem ochronnym organizmu i że złośliwa zmiana może być spowodowana głównie metabolizmem energetycznym.
Ta wysoka szybkość glikolizy znajduje ważne zastosowanie medyczne, jak wysoka glikolizy tlenowej nowotwory złośliwe wykorzystywany jest klinicznie do diagnozowania i monitorowania odpowiedzi na leczenie z nowotworów przez obrazowania poboru 2- 18 F-2-deoksyglukoza (FDG) (a radioaktywne zmodyfikowane heksokinazy podłoża ), z pozytonowa tomografia emisyjna (PET).
Trwają badania nad wpływem na metabolizm mitochondriów i leczenie raka poprzez zmniejszenie glikolizy, a tym samym zagłodzenie komórek rakowych na różne nowe sposoby, w tym dietę ketogeniczną .
Interaktywna mapa ścieżek
Poniższy diagram pokazuje nazwy białek ludzkich. Nazwy w innych organizmach mogą być różne, a liczba izoenzymów (takich jak HK1, HK2, ...) prawdopodobnie również będzie inna.
Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.
Alternatywna nomenklatura
Niektóre z metabolitów glikolizy mają alternatywne nazwy i nomenklaturę. Częściowo dzieje się tak dlatego, że niektóre z nich są wspólne dla innych ścieżek, takich jak cykl Calvina .
| Ten artykuł | Alternatywny | |||
|---|---|---|---|---|
| 1 | Glukoza | Glc | Glukoza | |
| 2 | Glukozo-6-fosforan | G6P | ||
| 3 | Fruktozo-6-fosforan | F6P | ||
| 4 | 1,6-bisfosforan fruktozy | F1,6BP | 1,6-difosforan fruktozy | FBP; FDP; F1,6DP |
| 5 | Fosforan dihydroksyacetonu | DHAP | Fosforan gliceronu | |
| 6 | 3-fosforan aldehydu glicerynowego | GADP | Aldehyd 3-fosfoglicerynowy | PGAL; G3P; GALP; LUKA; TP |
| 7 | 1,3-bisfosfoglicerynian | 1,3BPG | Glicerynian-1,3-bisfosforan, glicerynian-1,3-difosforan, 1,3-difosfoglicerynian |
PGAP; BPG; DPG |
| 8 | 3-fosfoglicerynian | 3PG | Gliceryno-3-fosforan | PAR; GP |
| 9 | 2-fosfoglicerynian | 2PG | Glicerynian-2-fosforan | |
| 10 | Fosfoenolopirogronian | WERWA | ||
| 11 | pirogronian | Pyr | Kwas pirogronowy | |
Struktura składników glikolizy w rzutach Fischera i modelu wielokątnym
Produkty pośrednie glikolizy przedstawione w projekcjach Fischera pokazują stopniową zmianę chemiczną. Taki obraz można porównać do wielokątnej reprezentacji modelu. Kolejne porównanie projekcji Fischera i modelu poligonalnego w glikolizie pokazano na filmie. Animacje wideo na tym samym kanale w YouTube można zobaczyć dla innego szlaku metabolicznego (cykl Krebsa) oraz reprezentacji i zastosowania modelu poligonalnego w chemii organicznej
Zobacz też
- Katabolizm węglowodanów
- Cykl kwasu cytrynowego
- Cykl Coriego
- Fermentacja (biochemia)
- Glukoneogeneza
- Oscylacja glikolityczna
- Szlak pentozofosforanowy
- Dekarboksylacja pirogronianu
- Kinaza triozowa
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Szczegółowa animacja glikolizy dostarczona przez IUBMB ( wymagany Adobe Flash )
- Enzymy glikolityczne w glikolizie w RCSB PDB
- Cykl glikolityczny z animacjami na wdv.com
- Metabolizm, oddychanie komórkowe i fotosynteza - Wirtualna Biblioteka Biochemii, Biologii Molekularnej i Biologii Komórki
- Logika chemiczna glikolizy w ufp.pt
- Plakat dotyczący szlaków biochemicznych Expasy na ExPASy
- Medycyna mnemonika .com : 317 5468
- metpath : Interaktywna reprezentacja glikolizy
|
Zasoby biblioteczne dotyczące glikolizy |