Odziedziczalność autyzmu - Heritability of autism

Dziedziczność autyzmu jest stosunek różnic w ekspresji autyzmu , które można wyjaśnić różnic genetycznych ; jeśli dziedziczność schorzenia jest wysoka, uważa się, że schorzenie to ma głównie podłoże genetyczne. Autyzm ma silne podłoże genetyczne, chociaż genetyka autyzmu jest złożona i nie jest jasne, czy zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD) można bardziej wyjaśnić interakcjami wielogenowymi, czy rzadkimi mutacjami o poważnych skutkach.

Wczesne badania bliźniąt oszacowały dziedziczność autyzmu na ponad 90%; innymi słowy, że 90% różnic między osobami autystycznymi i nieautystycznymi wynika z efektów genetycznych. Może to być jednak przeszacowanie: potrzebne są nowe dane dotyczące bliźniąt i modele o strukturalnej zmienności genetycznej. Kiedy tylko jeden bliźniak jednojajowy jest autystyczny, drugi często ma trudności w nauce lub problemy społeczne. W przypadku dorosłego rodzeństwa prawdopodobieństwo posiadania jednej lub więcej cech szerszego fenotypu autyzmu może wynosić nawet 30%, znacznie wyższe niż prawdopodobieństwo w grupie kontrolnej.

Analiza powiązań genetycznych była niejednoznaczna; wiele analiz asocjacyjnych miało niewystarczającą moc. W przypadku każdego osobnika z autyzmem mogą wiązać się mutacje w więcej niż jednym genie. Mutacje w różnych zestawach genów mogą dotyczyć różnych osób z autyzmem. Mogą występować znaczące interakcje między mutacjami w kilku genach lub między środowiskiem a zmutowanymi genami. Identyfikując markery genetyczne odziedziczone z autyzmem w badaniach rodzinnych, zlokalizowano wiele genów kandydujących, z których większość koduje białka zaangażowane w rozwój i funkcjonowanie neuronów . Jednak w przypadku większości genów kandydujących rzeczywiste mutacje zwiększające prawdopodobieństwo autyzmu nie zostały zidentyfikowane. Zazwyczaj autyzmu nie można przypisać mutacji Mendla (pojedynczego genu) lub nieprawidłowościom pojedynczego chromosomu, takim jak zespół łamliwego chromosomu X lub zespół delecji 22q13 .

Delecja (1), duplikacja (2) i inwersja (3) to wszystkie nieprawidłowości chromosomowe, które mają związek z autyzmem.

Duża liczba osób z autyzmem, których członkowie rodziny nie są dotknięci chorobą, może wynikać z zmienności liczby kopii (CNV) – spontanicznych zmian w materiale genetycznym podczas mejozy, które usuwają lub duplikują materiał genetyczny. Sporadyczne (niedziedziczone) przypadki zostały zbadane w celu zidentyfikowania potencjalnych loci genetycznych związanych z autyzmem. Znaczna część autyzmu może być wysoce dziedziczna, ale nie dziedziczona: to znaczy, że mutacja powodująca autyzm nie występuje w genomie rodzicielskim.

Chociaż odsetek autyzmu, który można przypisać przyczynie genetycznej, może wzrosnąć do 30-40% w miarę poprawy rozdzielczości CGH , kilka wyników w tym obszarze opisano nieostrożnie, co może wprowadzać w błąd opinię publiczną, że duża część autyzmu jest spowodowana CNVs i jest wykrywalny za pomocą macierzy CGH, lub że wykrycie CNVs jest równoznaczne z diagnozą genetyczną. Baza danych Autism Genome Project zawiera dane o powiązaniach genetycznych i CNV, które łączą autyzm z loci genetycznych i sugerują, że może być zaangażowany każdy ludzki chromosom . Możliwe, że użycie podfenotypów związanych z autyzmem zamiast diagnozowania samego autyzmu może być bardziej przydatne w identyfikacji podatnych loci.

Studia bliźniacze

Badania bliźniąt są pomocnym narzędziem w określaniu dziedziczności zaburzeń i ogólnie cech ludzkich. Polegają one na określeniu zgodności cech bliźniąt jednojajowych ( jednojajowych lub MZ) i dwujajowych ( dizygotycznych lub DZ). Możliwymi problemami badań bliźniąt są: (1) błędy w diagnozie monozygotyczności oraz (2) założenie, że wspólne środowisko społeczne przez bliźnięta DZ jest równoważne z bliźniętami MZ.

Stan, który jest spowodowany środowiskiem bez zaangażowania genetycznego, dawałby zgodność dla bliźniąt MZ równą zgodności stwierdzonej dla bliźniąt DZ. W przeciwieństwie do tego, stan o całkowicie genetycznym pochodzeniu teoretycznie dawałby zgodność 100% dla par MZ i zwykle znacznie mniejszą dla par DZ, w zależności od takich czynników, jak liczba zaangażowanych genów i kojarzenie assorted .

Przykładem schorzenia, które wydaje się mieć bardzo mały, jeśli jakikolwiek wpływ genetyczny, jest zespół jelita drażliwego (IBS), ze zgodnością 28% vs. 27% odpowiednio dla par MZ i DZ. Przykładem niezwykle dziedzicznej cechy człowieka jest kolor oczu , ze zgodnością 98% dla par MZ i 7–49% dla par DZ w zależności od wieku.

Badania bliźniąt jednojajowych określają dziedziczność autyzmu w zakresie od 36% do 95,7%, ze zgodnością z szerszym fenotypem, który zwykle znajduje się na wyższym końcu zakresu. Zgodność autyzmu u rodzeństwa i bliźniąt dwujajowych wynosi od 0 do 23,5%. Jest to bardziej prawdopodobne 2–4% dla klasycznego autyzmu i 10–20% dla szerszego spektrum. Zakładając, że częstość występowania w populacji ogólnej wynosi 0,1%, ryzyko klasycznego autyzmu u rodzeństwa jest 20-40-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej.

Godne uwagi badania bliźniąt próbowały rzucić światło na dziedziczność autyzmu.

Badanie na małą skalę z 1977 roku było pierwszym tego rodzaju badaniem dziedziczności autyzmu. Obejmowało to 10 par DZ i 11 MZ, w których co najmniej jeden bliźniak w każdej parze wykazywał autyzm dziecięcy. Stwierdzono zgodność 36% u bliźniąt MZ w porównaniu z 0% w przypadku bliźniąt DZ. Zgodność „nieprawidłowości poznawczych” wynosiła 82% u par MZ i 10% dla par DZ. W 12 z 17 par niezgodnych z autyzmem uważano, że ze stanem chorobowym wiąże się zagrożenie biologiczne.

Opis przypadku z 1979 roku omawiał parę identycznych bliźniąt zgodnych z autyzmem. Bliźnięta rozwijały się podobnie do 4 roku życia, kiedy to u jednego z nich nastąpiła samoistna poprawa. Drugi bliźniak, który miał rzadkie napady, pozostał autyzmem. W raporcie zauważono, że czynniki genetyczne nie były „wszystkie ważne” w rozwoju bliźniąt.

W 1985 roku badanie bliźniąt zapisanych do Rejestru Badań Genetycznych UCLA wykazało zgodność 95,7% dla autyzmu u 23 par bliźniąt MZ i 23,5% dla 17 bliźniąt DZ.

W badaniu z 1989 r. kraje skandynawskie zostały przebadane pod kątem przypadków autyzmu. Zbadano jedenaście par bliźniąt MZ i 10 bliźniąt DZ. Stwierdzono, że zgodność autyzmu wynosi 91% w MZ i 0% w parach DZ. Zgodności dla „zaburzeń poznawczych” wynosiły odpowiednio 91% i 30%. W większości par niezgodnych z autyzmem bliźniak z autyzmem miał większy stres okołoporodowy.

Brytyjska próbka bliźniąt została ponownie zbadana w 1995 roku i stwierdzono 60% zgodność dla autyzmu u bliźniąt MZ w porównaniu do 0% dla DZ. Stwierdzono również zgodność 92% dla szerszego spektrum w MZ w porównaniu z 10% dla DZ. W badaniu stwierdzono, że „zagrożenia położnicze zwykle wydają się być konsekwencjami nieprawidłowego rozwoju uwarunkowanego genetycznie, a nie niezależnymi czynnikami etiologicznymi”.

Badanie z 1999 r. dotyczyło społecznych umiejętności poznawczych u dzieci i młodzieży z populacji ogólnej. Stwierdzono „gorsze poznanie społeczne u mężczyzn” i dziedziczność 0,68 z wyższym wpływem genetycznym u młodszych bliźniąt.

W 2000 roku badanie dotyczyło wzajemnych zachowań społecznych u bliźniąt jednojajowych w populacji ogólnej. Stwierdzono zgodność 73% dla MZ, tj. "wysoce dziedziczna", i 37% dla par DZ.

W badaniu z 2004 r. przyjrzano się 16 bliźniakom MZ i stwierdzono zgodność 43,75% dla „ściśle zdefiniowanego autyzmu”. Stwierdzono różnice neuroanatomiczne (niezgodność objętości istoty białej i szarej móżdżku) między niezgodnymi bliźniakami. Streszczenie wskazuje, że we wcześniejszych badaniach 75% bliźniąt nieautystycznych wykazywało szerszy fenotyp .

W innym badaniu z 2004 r. zbadano, czy charakterystyczne objawy autyzmu (zaburzenia interakcji społecznych, deficyty komunikacyjne i powtarzające się zachowania) wykazują zmniejszoną zmienność objawów wśród bliźniąt jednojajowych w porównaniu z rodzeństwem w próbie 16 rodzin. Badanie wykazało znaczną agregację objawów u bliźniąt. Stwierdzono również, że „poziom cech klinicznych obserwowanych w autyzmie może być wynikiem głównie niezależnych cech genetycznych”.

Badanie angielskich bliźniaków z 2006 roku wykazało wysoką dziedziczność cech autystycznych w dużej grupie 3400 par bliźniąt.

Jeden z krytyków badań bliźniaczych sprzed 2006 roku powiedział, że były one zbyt małe, a ich wyniki można wiarygodnie wyjaśnić na podstawach niegenetycznych.

Badania rodzeństwa

Badanie 99 probantów z autyzmem, które wykazały zgodność 2,9% dla autyzmu u rodzeństwa i od 12,4% do 20,4% dla „mniejszej odmiany” autyzmu.

Badanie 31 rodzeństwa dzieci autystycznych, 32 rodzeństwa dzieci z opóźnieniem rozwojowym i 32 grupy kontrolnej. Okazało się, że rodzeństwo dzieci autystycznych, jako grupa, „wykazywało lepszą rozpiętość przestrzenną i werbalną, ale większa niż oczekiwana liczba wypadała słabo w zadaniach związanych z przesuwaniem zestawów, planowaniem i płynnością werbalną”.

W duńskim badaniu z 2005 r. przeanalizowano „dane z Duńskiego Centralnego Rejestru Psychiatrycznego i Duńskiego Systemu Rejestracji Ludności w celu zbadania niektórych czynników ryzyka autyzmu, w tym miejsca urodzenia, miejsca urodzenia rodziców, wieku rodziców, historii zaburzeń psychicznych w rodzinie i tożsamości ojca ”. Okazało się, że ogólny wskaźnik chorobowości wynosi około 0,08%. Stwierdzono, że rozpowszechnienie autyzmu u rodzeństwa dzieci autystycznych wynosi 1,76%. Stwierdzono, że rozpowszechnienie autyzmu wśród rodzeństwa dzieci z zespołem Aspergera lub PDD wynosi 1,04%. Ryzyko było dwukrotnie większe, jeśli u matki zdiagnozowano zaburzenia psychiczne. Badanie wykazało również, że „ryzyko autyzmu było związane z rosnącym stopniem urbanizacji miejsca urodzenia dziecka i wzrostem wieku ojca, ale nie matki”.

W badaniu z 2007 r. przyjrzano się bazie danych zawierającej rodowody 86 rodzin z co najmniej dwojgiem dzieci z autyzmem i stwierdzono, że 42 dzieci płci męskiej urodzonych jako trzecie wykazywało objawy autyzmu, co sugeruje, że rodzice mieli 50% szans na przekazanie mutacji swojemu potomstwu. . Modele matematyczne sugerują, że około 50% przypadków autyzmu jest spowodowanych spontanicznymi mutacjami. Najprostszym modelem było podzielenie rodziców na dwie klasy ryzyka w zależności od tego, czy rodzic jest nosicielem istniejącej wcześniej mutacji, która powoduje autyzm; sugeruje, że około jedna czwarta dzieci z autyzmem odziedziczyła po rodzicach zmianę liczby kopii .

Inne studia rodzinne

W badaniu z 1994 r. przyjrzano się osobowościom rodziców dzieci autystycznych, wykorzystując rodziców dzieci z zespołem Downa jako kontrolę. Stosując standaryzowane testy stwierdzono, że rodzice dzieci z autyzmem byli „bardziej powściągliwi, nietaktowni i obojętni” w porównaniu z rodzicami, których dzieci nie miały autyzmu.

Badanie z 1997 r. wykazało wyższe wskaźniki deficytów społecznych i komunikacyjnych oraz stereotypowych zachowań w rodzinach z autyzmem wielokrotnym.

Stwierdzono, że autyzm częściej występuje w rodzinach fizyków, inżynierów i naukowców. 12,5% ojców i 21,2% dziadków (zarówno ze strony ojca, jak i matki) dzieci z autyzmem było inżynierami, w porównaniu z 5% ojców i 2,5% dziadków dzieci z innymi zespołami. Inne badania przyniosły podobne wyniki. Odkrycia tego rodzaju doprowadziły do ​​ukucia terminu „syndrom maniaka”.

W badaniu braci i rodziców chłopców z autyzmem z 2001 r. analizowano fenotyp pod kątem jednej z aktualnych teorii poznawczych autyzmu. Badanie wskazało na możliwość, że szerszy fenotyp autyzmu może obejmować „styl poznawczy” (słaba spójność centralna), który może przynosić korzyści w przetwarzaniu informacji.

Badanie z 2005 roku wykazało pozytywną korelację między powtarzającymi się zachowaniami u osób z autyzmem a zachowaniami obsesyjno-kompulsywnymi u rodziców. W innym badaniu z 2005 r. skupiono się na podprogowych cechach autystycznych w populacji ogólnej. Okazało się, że korelacja upośledzenia społecznego lub kompetencji między rodzicami i ich dziećmi oraz między małżonkami wynosi około 0,4.

W raporcie z 2005 roku zbadano rodzinną historię psychiatryczną 58 osób z zespołem Aspergera (AS) zdiagnozowanym zgodnie z kryteriami DSM-IV . Trzech (5%) miało krewnych pierwszego stopnia z ZA. Dziewięć (19%) miało rodzinną historię schizofrenii . Trzydzieści pięć (60%) miało rodzinną historię depresji . Z 64 rodzeństwa u 4 (6,25%) zdiagnozowano ZA.

Ryzyko twinningowe

Sugeruje się, że sam proces bliźniaczy jest czynnikiem ryzyka rozwoju autyzmu, prawdopodobnie z powodu czynników okołoporodowych. Jednak trzy szeroko zakrojone badania epidemiologiczne obaliły ten pomysł.

Proponowane modele

Badania bliźniąt i rodzin pokazują, że autyzm jest chorobą wysoce dziedziczną, ale pozostawiły badaczom wiele pytań, w szczególności

  • Dlaczego zgodność bliźniąt braterskich jest tak niska, biorąc pod uwagę, że zgodność bliźniąt jednojajowych jest wysoka?
  • Dlaczego rodzice dzieci autystycznych zazwyczaj nie są autystyczni?
  • Jakie czynniki mogą mieć wpływ na niemożność znalezienia 100% zgodności u bliźniąt jednojajowych?
  • Czy głęboka niepełnosprawność intelektualna jest cechą genotypu czy czymś całkowicie niezależnym?

Wskazówki do dwóch pierwszych pytań pochodzą z badań, które wykazały, że co najmniej 30% osób z autyzmem ma spontaniczne mutacje de novo, które wystąpiły w plemniku ojca lub w komórce jajowej matki i zaburzają geny ważne dla rozwoju mózgu, te spontaniczne mutacje prawdopodobnie powodują autyzm w rodziny, w których nie ma historii rodzinnej. Zgodność między bliźniakami jednojajowymi nie jest do końca 100% z dwóch powodów, ponieważ te mutacje mają zmienną „ ekspresywność ”, a ich skutki przejawiają się w różny sposób z powodu efektów przypadkowych, czynników epigenetycznych i środowiskowych. Również spontaniczne mutacje mogą potencjalnie wystąpić specyficznie u jednego bliźniaka, a nie u drugiego po zapłodnieniu. Prawdopodobieństwo rozwoju niepełnosprawności intelektualnej zależy od znaczenia wpływu genu lub mutacji na rozwój mózgu, a także od podłoża genetycznego i środowiskowego, na którym występuje mutacja. Nawrót tych samych mutacji u wielu osób dotkniętych autyzmem skłonił Brandlera i Sebata do zasugerowania, że ​​spektrum autyzmu rozpada się na kwanty wielu różnych zaburzeń genetycznych.

Pojedyncze geny

Najbardziej oszczędnym wyjaśnieniem przypadków autyzmu, w których dotknięte jest jedno dziecko i nie ma historii rodzinnej ani chorego rodzeństwa, jest to, że pojedyncza spontaniczna mutacja, która wpływa na jeden lub wiele genów, jest istotnym czynnikiem. Dziesiątki pojedynczych genów lub mutacji zostały ostatecznie zidentyfikowane i skatalogowane przez Simons Foundation Autism Research Initiative. Przykłady autyzmu, który powstał w wyniku rzadkiej lub de novo mutacji w pojedynczym genie lub locus, obejmują zespół zaburzeń neurorozwojowych łamliwego chromosomu X , zespół delecji 22q13 i zespół delecji 16p11.2.

Same mutacje charakteryzują się znaczną zmiennością wyników klinicznych i zazwyczaj tylko podzbiór nosicieli mutacji spełnia kryteria autyzmu. Na przykład nosiciele delecji 16p11.2 mają średnie IQ o 32 punkty niższe niż ich krewni pierwszego stopnia, którzy nie są nosicielami delecji, jednak tylko 20% jest poniżej progu IQ wynoszącego 70 dla niepełnosprawności intelektualnej, a tylko 20% ma autyzm. Około 85% ma diagnozę neurobehawioralną, w tym autyzm, ADHD , zaburzenia lękowe, zaburzenia nastroju, opóźnienie motoryki dużej i epilepsję , podczas gdy 15% nie ma diagnozy. Oprócz tych neurobehawioralnych fenotypów, delecje/duplikacje 16p11.2 są związane z makrocefalią/małogłowiem, regulacją masy ciała, a duplikacja jest w szczególności związana ze schizofrenią. Kontrole, które niosą mutacje związane z autyzmem lub schizofrenią, zazwyczaj prezentują pośrednie fenotypy poznawcze lub płodność w porównaniu z przypadkami neurorozwojowymi i kontrolą populacyjną. Dlatego pojedyncza mutacja może mieć wiele różnych skutków w zależności od innych czynników genetycznych i środowiskowych.

Interakcje wielogenowe

W tym modelu autyzm często wynika z połączenia wspólnych, funkcjonalnych wariantów genów. Każdy gen ma stosunkowo niewielki wpływ na zwiększenie ryzyka autyzmu. W tym modelu żaden pojedynczy gen nie reguluje bezpośrednio żadnego głównego objawu autyzmu, takiego jak zachowanie społeczne. Zamiast tego każdy gen koduje białko, które zakłóca proces komórkowy, a połączenie tych zakłóceń, prawdopodobnie wraz z wpływami środowiska, wpływa na kluczowe procesy rozwojowe, takie jak tworzenie synaps . Na przykład, jednym modelem jest to, że wiele mutacji wpływa na MET i inne receptorowe kinazy tyrozynowe , które z kolei zbiegają się w zakłóceniu sygnalizacji ERK i PI3K .

Dwa typy rodzin

W tym modelu większość rodzin dzieli się na dwa typy: w większości synowie mają niskie ryzyko autyzmu, ale w niewielkiej mniejszości ich ryzyko jest bliskie 50%. W rodzinach niskiego ryzyka autyzm sporadyczny jest spowodowany głównie spontaniczną mutacją ze słabą penetracją u córek i wysoką penetracją u synów. Rodziny wysokiego ryzyka pochodzą od (głównie żeńskich) dzieci, które są nosicielami nowej mutacji sprawczej, ale nie mają na nią wpływu i przekazują dominującą mutację wnukom.

Epigenetyczny

Zaproponowano kilka epigenetycznych modeli autyzmu. Sugeruje to występowanie autyzmu u osób z zespołem łamliwego chromosomu X, który powstaje w wyniku mutacji epigenetycznych, oraz z zespołem Retta, który obejmuje epigenetyczne czynniki regulacji. Model epigenetyczny pomógłby wyjaśnić, dlaczego standardowe strategie badań genetycznych mają tak wiele trudności z autyzmem.

Imprintingu genomowego

Zaproponowano modele imprintingu genomowego ; jedną z ich mocnych stron jest wyjaśnienie wysokiego stosunku mężczyzn do kobiet w ASD. Jedna z hipotez głosi, że autyzm jest w pewnym sensie diametralnie przeciwny do schizofrenii i innych schorzeń ze spektrum psychotycznego, że zmiany w imprintingu genomowym pomagają pośredniczyć w rozwoju tych dwóch zestawów schorzeń, oraz że ASD obejmuje nasilone działanie genów wyrażanych przez ojca, które regulują przerost w mózgu, podczas gdy schizofrenia obejmuje geny wyrażane przez matkę i podrost.

Interakcje środowiskowe

Chociaż czynniki genetyczne autyzmu wyjaśniają większość ryzyka autyzmu, nie wyjaśniają go w całości. Powszechna hipoteza głosi, że autyzm jest spowodowany interakcją predyspozycji genetycznych i wczesnej urazy środowiskowej. Aby zająć się pozostałym ryzykiem, zaproponowano kilka teorii opartych na czynnikach środowiskowych. Niektóre z tych teorii koncentrują się na prenatalnych czynnikach środowiskowych, takich jak czynniki powodujące wady wrodzone; inne skupiają się na środowisku po urodzeniu, na przykład na diecie dzieci. Wszystkie znane teratogeny (środki powodujące wady wrodzone ) związane z ryzykiem autyzmu wydają się działać w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od poczęcia , co jest mocnym dowodem na to, że autyzm pojawia się na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Chociaż dowody na inne przyczyny środowiskowe są anegdotyczne i nie zostały potwierdzone przez wiarygodne badania, trwają szeroko zakrojone poszukiwania.

Loci genów kandydujących

Znane zespoły genetyczne, mutacje i choroby metaboliczne stanowią do 20% przypadków autyzmu. Wykazano, że wiele alleli ma silne powiązanie z fenotypem autyzmu . W wielu przypadkach wyniki są niejednoznaczne, a niektóre badania nie wykazują żadnego powiązania. Połączone dotychczas allele silnie wspierają twierdzenie, że istnieje duża liczba genotypów , które manifestują się jako fenotyp autyzmu . Przynajmniej niektóre allele związane z autyzmem są dość rozpowszechnione w populacji ogólnej, co wskazuje, że nie są to rzadkie mutacje patogenne. Stanowi to również pewne wyzwania w identyfikacji wszystkich rzadkich kombinacji alleli zaangażowanych w etiologię autyzmu.

W badaniu z 2008 r. porównano geny związane z autyzmem z genami innych chorób neurologicznych i odkryto, że ponad połowa znanych genów autyzmu jest związana z innymi zaburzeniami, co sugeruje, że inne zaburzenia mogą mieć wspólne mechanizmy molekularne z autyzmem.

Podstawowy

Gen OMIM /# Umiejscowienie Opis
CDH9 , CDH10 5p14.1 W 2009 roku para badań asocjacyjnych całego genomu wykazała związek między autyzmem a sześcioma polimorfizmami pojedynczego nukleotydu w regionie międzygenowym między CDH10 (kadheryna 10) i CDH9 (kadheryna 9). Te geny kodują molekuły adhezji komórek neuronalnych, implikując te molekuły w mechanizmie autyzmu.
CDH8 16q21 W badaniu rodzinnym stwierdzono delecję CDH8, która została przekazana trzem na troje dzieci dotkniętych chorobą i zero na czworo rodzeństwa. Dalsze dowody na rolę CDH8 pochodzi ze spontanicznej 1,52 Mb inwersji , który zakłóca genu u chorego dziecka.
MAPK3 16p11.2 W badaniu z 2008 r. zaobserwowano delecję de novo 593 kb na tym chromosomie u około 1% osób z autyzmem, podobnie jak w przypadku wzajemnej duplikacji regionu. Inne badanie z 2008 roku również wykazało duplikacje i delecje związane z ASD w tym locus. Gen ten koduje ERK1 , jedną z podrodziny kinaz regulowanych sygnałem zewnątrzkomórkowym kinaz białkowych aktywowanych mitogenami, które są centralnymi elementami wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, które przekazują sygnały z powierzchni komórek do wnętrza. U 1% dzieci autystycznych stwierdzono utratę lub duplikację w regionie chromosomu 16, który obejmuje gen ERK1. Podobne zaburzenie w tej ścieżce stwierdza się również w zespołach nerwowo-sercowo-twarzowo-skórnych (NCFC), które charakteryzują się zaburzeniami rozwoju twarzoczaszki, które również można znaleźć w niektórych przypadkach autyzmu.
SERW ( SLC6A4 ) 17q11.2 Ten locus genu jest powiązany z zachowaniami sztywno-kompulsywnymi. Warto zauważyć, że jest to również związane z depresją, ale tylko w wyniku przeciwności społecznych, chociaż inne badania nie znalazły żadnego związku. Wykazano istotne powiązanie w rodzinach, w których występują wyłącznie mężczyźni dotknięci chorobą. Naukowcy zasugerowali również, że gen przyczynia się do hiperserotonemii . Jednak metaanaliza badań rodzinnych i populacyjnych z 2008 r. nie wykazała znaczącego ogólnego związku między autyzmem a insercją/delecją promotora ( 5-HTTLPR ) lub polimorfizmami intronu 2 VNTR (STin2 VNTR).
CACNA1G 17q21,33 Markery w przedziale zawierającym ten gen są związane z ASD na poziomie istotnym lokalnie. Region prawdopodobnie zawiera kombinację wielu rzadkich i powszechnych alleli, które przyczyniają się do genetycznego ryzyka ASD.
GABRB3 , GABRA4 wiele GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym ludzkiego mózgu. Ma i in. (2005) doszli do wniosku, że GABRA4 jest zaangażowany w etiologię autyzmu i że potencjalnie zwiększa ryzyko autyzmu poprzez interakcję z GABRB1. GABRB3 gen został powiązany z Savant umiejętności. Jako model ASD zaproponowano mysz z niedoborem genu GABRB3.
PL2 7q36,2 Uważa się, że Engrailed 2 jest związany z rozwojem móżdżku . Benayed i in. . (2005) szacują, że ten gen odpowiada za aż 40% przypadków ASD, około dwukrotnie częściej niż w populacji ogólnej. Ale co najmniej jedno badanie nie znalazło związku.
? 3q25-27 Szereg badań wykazało istotne powiązanie autyzmu i zespołu Aspergera z tym miejscem. Najbardziej widoczne markery znajdują się w pobliżu D3S3715 i D3S3037.
RELN 7q21-q36 Uważa się, że u dorosłych glikoproteina Reelin bierze udział w tworzeniu pamięci, neuroprzekaźnictwie i plastyczności synaptycznej. Szereg badań wykazało związek między genem REELIN a autyzmem, ale kilka badań nie było w stanie powielić wyników powiązania.
SLC25A12 2q31 Ten gen koduje mitochondrialny nośnik asparaginianu / glutaminianu (AGC1). W niektórych badaniach stwierdzono, że ma on znaczący związek z autyzmem, ale w innych nie powtórzono go, a badanie z 2007 r. nie wykazało przekonujących dowodów na związek jakiejkolwiek haplogrupy mitochondrialnej w autyzmie.
HOXA1 i HOXB1 wiele Znaleziono związek między genami HOX a rozwojem embrionalnego pnia mózgu. W szczególności dwa geny, HOXA1 i HOXB1 u transgenicznych myszy z nokautem, skonstruowane tak, że geny te były nieobecne w genomach myszy, o których mowa, wykazywały bardzo specyficzne różnice w rozwoju pnia mózgu od normy, które były bezpośrednio porównywalne z różnice w pniu mózgu odkryte w ludzkim pniu mózgu pochodzącym od zdiagnozowanego pacjenta z autyzmem.

Conciatori i in. . (2004) stwierdzili związek HOXA1 ze zwiększonym obwodem głowy. Wiele badań nie wykazało związku z autyzmem. Pozostaje możliwość, że pojedyncze warianty alleliczne genu HOXA1 nie są same w sobie niewystarczające do wywołania zdarzeń rozwojowych w zarodku, które obecnie wiążą się z warunkami ze spektrum autyzmu. Tischfield i in. . opublikowali artykuł, który sugeruje, że ponieważ HOXA1 jest zaangażowana w szeroki zakres mechanizmów rozwojowych, model obejmujący w szczególności wiele wariantów allelicznych HOXA1 może dostarczyć przydatnych informacji na temat zaangażowanych mechanizmów dziedziczenia. Dodatkowo Ingram i in. . zorientowali się na dodatkowe możliwości na tej arenie. Badania nad myszami transgenicznymi wskazują, że geny HOX rozprzestrzeniają się w nadmiarze, co komplikuje problem, oraz że złożone interakcje między tymi genami mogą odgrywać rolę w określaniu, czy osoba dziedzicząca wymagane kombinacje przejawia stan ze spektrum autyzmu – transgeniczne myszy z mutacjami w zarówno HOXA1, jak i HOXB1 wykazują znacznie głębsze anomalie rozwojowe niż te, w których tylko jeden z genów różni się od zachowanej „normy”.

W oryginalnej pracy Rodiera uważa się, że teratogeny odgrywają dodatkowo rolę i że istnieje możliwość niekorzystnej interakcji szeregu teratogenów z mechanizmami kontrolowanymi przez te geny (wykazano to już przy użyciu kwasu walproinowego, znanego teratogenu, w modelu myszy).

PRKCB1 16p11.2 Filippi i in. (2005) odkryli silny związek między tym genem a autyzmem. To ostatnie odkrycie, które należy powtórzyć.
TAK2 16p11.2 Richter i in. (2018) stwierdzili silny związek między tym genem a autyzmem.
MECP2 300496 , AUTSX3 Mutacje w tym genie mogą prowadzić do zaburzeń ze spektrum autyzmu i związanych z nimi zaburzeń neurorozwojowych po urodzeniu.
UBE3A 15q11.2–q13 Wdrukowany gen UBE3A ulegający ekspresji u matki powiązano z zespołem Angelmana . W niektórych badaniach niedobór MeCP2 powoduje zmniejszoną ekspresję UBE3A.
CHWYT3 (ProSAP2) 22q13 Gen zwany SHANK3 (oznaczony również jako ProSAP2) reguluje strukturalną organizację receptorów neuroprzekaźników w postsynaptycznych kolcach dendrytycznych, co czyni go kluczowym elementem w wiązaniu chemicznym kluczowym dla komunikacji komórek nerwowych. SHANK3 jest także partnerem wiążącym chromosomu 22q13 (tj. specyficzny odcinek chromosomu 22) i białka neuroliginy ; delecji i mutacji SHANK3, 22q13 (tj odcinek specyficzny dla chromosomu 22) i genów kodujących neuroligins stwierdzono u niektórych osób ze spektrum autyzmu.

Mutacje w genie SHANK3 są silnie związane z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Jeśli gen SHANK3 nie zostanie odpowiednio przekazany dziecku od rodzica ( haploinsufficiency ), prawdopodobnie wystąpią znaczące zmiany neurologiczne, które są związane z jeszcze innym genem, 22q13, który oddziałuje z SHANK3. Zmiana lub usunięcie jednego spowoduje zmiany w drugim.

Usunięcie pojedynczej kopii genu na chromosomie 22q13 jest skorelowane z globalnym opóźnieniem rozwoju, poważnym opóźnieniem mowy lub zaburzeniami komunikacji społecznej oraz umiarkowanym lub głębokim opóźnieniem zdolności poznawczych. Zachowanie jest określane jako „autystyczne” i obejmuje wysoką tolerancję na ból i nawykowe żucie lub żucie ust (patrz także zespół delecji 22q13 ). Wydaje się to być związane z faktem, że transmisja sygnału między komórkami nerwowymi jest zmieniona przy braku 22q13.

Białka SHANK3 oddziałują również z neuroliginami w synapsach mózgu, co dodatkowo komplikuje rozległe skutki zmian na poziomie genetycznym i poza nim.

NLGN3 300425 , AUTSX1 Xq13 Neuroligina jest białkiem powierzchniowym komórki (homologicznym dla acetylocholinesterazy i innych esteraz ), które wiąże się z błonami synaptycznymi . Neuroliginy organizują błony postsynaptyczne, które przekazują wiadomości z komórek nerwowych (pobudzające) i zatrzymują te transmisje (hamujące); W ten sposób neuroliginy pomagają zapewnić przejścia sygnału między komórkami nerwowymi. Neuroliginy regulują również dojrzewanie synaps i zapewniają wystarczającą ilość białek receptorowych na błonie synaptycznej.

Myszy z mutacją neuroliginy-3 wykazują słabe umiejętności społeczne, ale zwiększoną inteligencję. Chociaż nie występują u wszystkich osób z autyzmem, mutacje te mają potencjał do zilustrowania niektórych genetycznych składników zaburzeń spektrum. Jednak w badaniu z 2008 r. nie znaleziono dowodów na udział neuroliginy-3 i neuroliginy-4x w wysokofunkcjonującym ASD.

SPOTKAŁ 7q31 Gen MET (MET receptora kinazy tyrozynowej genu ) jest związany z mózgu rozwoju regulacji układu odpornościowego , oraz naprawy przewodu pokarmowego został połączony z autyzmem. Ten gen MET koduje białko, które przekazuje sygnały uruchamiające wewnętrzną maszynerię komórki. Upośledzenie sygnalizacji receptora zaburza migrację neuronów i zaburza wzrost neuronów w korze mózgowej i podobnie zmniejsza móżdżek – nieprawidłowości obserwowane również w autyzmie.

Wiadomo również, że odgrywa kluczową rolę zarówno w prawidłowym, jak i nieprawidłowym rozwoju, takim jak przerzuty raka . Stwierdzono, że mutacja genu powodująca, że ​​jest on mniej aktywny, jest powszechna wśród dzieci z autyzmem. Mutacja w genie MET wyraźnie zwiększa ryzyko autyzmu 2,27 razy.

NRXN1 2q32 W lutym 2007 roku badacze z Autism Genome Project (międzynarodowy zespół badawczy złożony ze 137 naukowców z 50 instytucji) zgłosili możliwe konsekwencje aberracji genu rozwoju mózgu zwanego neureksyną 1 jako przyczyny niektórych przypadków autyzmu. Analiza powiązań została przeprowadzona na DNA z 1181 rodzin w ramach największego skanu genomu przeprowadzonego w tamtym czasie w badaniach nad autyzmem.

Celem badania było zlokalizowanie określonych komórek mózgowych zaangażowanych w autyzm, aby znaleźć w genomie regiony powiązane z genami podatności na autyzm . Przedmiotem badań były zmienność liczby kopii (CNV), dodatkowe lub brakujące części genów. Każda osoba tak naprawdę nie ma tylko dokładnej kopii genów od każdego rodzica. Każda osoba ma również sporadyczne wielokrotne kopie jednego lub więcej genów lub niektórych genów całkowicie brakuje. Zespół badawczy próbował zlokalizować CNV podczas skanowania DNA.

Neurexin 1 jest jednym z genów, które mogą być zaangażowane w komunikację między komórkami nerwowymi ( neuronami ). Neurexin 1 i inne podobne geny są bardzo ważne w określaniu, w jaki sposób mózg jest połączony z komórką oraz w chemicznym przekazywaniu informacji między komórkami nerwowymi. Geny te są szczególnie aktywne na bardzo wczesnym etapie rozwoju mózgu, albo w macicy, albo w pierwszych miesiącach lub kilku latach życia. W niektórych rodzinach ich autystyczne dziecko miało tylko jedną kopię genu neureksyny 1.

Poza zlokalizowaniem innego możliwego wpływu genetycznego (odkrycia były statystycznie nieistotne), badania potwierdziły również teorię, że autyzm obejmuje wiele form zmienności genetycznych.

Badanie z 2008 r. implikowało gen neureksyny 1 u dwóch niezależnych osób z ASD i zasugerowało, że subtelne zmiany w genie mogą przyczyniać się do podatności na ASD.

Zaobserwowano samoistną delecję Neurexin 1 u zdrowej matki, która została przekazana choremu dziecku, co sugeruje, że mutacja ta nie jest całkowicie penetrowana .

CNTNAP2 7q35-q36 W wielu badaniach z 2008 roku zidentyfikowano szereg funkcjonalnych wariantów genu CNTNAP2 , członka nadrodziny neureksyn, które sugerują, że przyczynia się on do autyzmu.
FOXP2 7q31 Gen FOXP2 jest interesujący, ponieważ wiadomo, że jest związany z rozwojowymi deficytami języka i mowy. Badanie z 2008 r. wykazało, że FOXP2 wiąże się i obniża CNTNAP2 oraz że szlak FOXP2-CNTNAP2 łączy różne zespoły obejmujące zaburzony język.
GSTP1 11q13 Badanie z 2007 roku sugeruje, że haplotyp GSTP1*A genu S- transferazy P1 glutationu ( GSTP1 ) działa na matkę w czasie ciąży i zwiększa prawdopodobieństwo autyzmu u dziecka.
PRL , PRLR , OXTR wiele Metaanaliza z 2014 r. wykazała istotne powiązania między autyzmem a kilkoma polimorfizmami pojedynczego nukleotydu w genie OXTR.

Inni

Istnieje wiele innych kandydujących loci, które albo powinny być zbadane, albo okazały się obiecujące. Przeprowadzono kilka skanów całego genomu, identyfikując markery na wielu chromosomach .

Kilka przykładów loci, które zostały zbadane, to region 17q21, locus 3p24-26, PTEN, 15q11.2–q13 i delecja w obszarze 22q11.2 .

Mapowanie homozygotyczności w rodowodach o wspólnym pochodzeniu i częstości występowania autyzmu wpłynęło ostatnio na następujące geny kandydujące: PCDH10 , DIA1 (wcześniej znany jako C3ORF58 ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A i RNF8 . Kilka z tych genów wydaje się być celami dla MEF2 , jednego z czynników transkrypcyjnych, o których wiadomo, że jest regulowany przez aktywność neuronalną, i który sam w sobie również został ostatnio uznany za gen kandydujący na zaburzenia związane z autyzmem.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki