Wirus opryszczki pospolitej - Herpes simplex virus

Wirusy opryszczki pospolitej
Mikrograf TEM wirionów gatunku wirusa opryszczki pospolitej
Mikrograf TEM wirionów gatunku wirusa opryszczki pospolitej
Klasyfikacja naukowaEdytuj tę klasyfikację
(bez rankingu): Wirus
Królestwo : Duplodnaviria
Królestwo: Heunggongvirae
Gromada: Peploviricota
Klasa: Herviviricetes
Zamówienie: Herpesvirale
Rodzina: Herpesviridae
Podrodzina: Alphaherpesvirinae
Rodzaj: Simplekswirus
Grupy włączone
Taksony objęte kladystycznie, ale tradycyjnie wykluczone

Wszystkie inne Simplexvirus spp.:

Wirus opryszczki 1 i 2 ( HSV-1 i HSV-2 ), znanej też ich taksonomicznych nazwami człowieka alphaherpesvirus 1 i ludzkie alphaherpesvirus 2 znajdują się dwa elementy z ludzkiego Herpesviridae rodziny , zestaw nowych wirusów, które wywołują infekcji wirusowych w The większość ludzi . Zarówno HSV-1 (który wytwarza najwięcej opryszczki ) jak i HSV-2 (który produkuje większość opryszczki narządów płciowych ) są powszechne i zaraźliwe . Mogą one być rozłożone gdy osoba zakażona zaczyna rzuca się wirusa .

Około 67% światowej populacji w wieku poniżej 50 lat ma HSV-1. Uważa się, że w Stanach Zjednoczonych około 47,8% i 11,9% ma odpowiednio HSV-1 i HSV-2. Ponieważ może być przenoszona przez każdy intymny kontakt, jest to jedna z najczęstszych infekcji przenoszonych drogą płciową .

Objawy

Wiele osób zarażonych nigdy nie ma objawów. Objawy, jeśli wystąpią, mogą obejmować wodniste pęcherze na skórze lub błonach śluzowych jamy ustnej, warg, nosa, narządów płciowych lub oczu ( opryszczka oczna ). Zmiany goją się parchem charakterystycznym dla choroby opryszczkowej. Czasami wirusy wywołują łagodne lub nietypowe objawy podczas epidemii. Mogą jednak również powodować bardziej kłopotliwe formy opryszczki pospolitej . Jako wirusy neurotropowe i neuroinwazyjne , HSV-1 i -2 utrzymują się w organizmie, ukrywając się przed układem odpornościowym w ciałach komórek neuronów . Po początkowej lub pierwotnej infekcji niektóre osoby zarażone doświadczają sporadycznych epizodów reaktywacji wirusa lub wybuchów epidemii. Podczas epidemii wirus w komórce nerwowej staje się aktywny i jest transportowany przez akson neuronu do skóry, gdzie następuje replikacja i wydalanie wirusa, powodując nowe rany.

Przenoszenie

HSV-1 i HSV-2 są przenoszone przez kontakt z osobą zakażoną, u której doszło do reaktywacji wirusa. HSV-2 jest okresowo rozsiewany w drogach rodnych człowieka, najczęściej bezobjawowo. Większość transmisji płciowych ma miejsce w okresach bezobjawowego zrzucania. Bezobjawowa reaktywacja oznacza, że ​​wirus powoduje nietypowe, subtelne lub trudne do zauważenia objawy, które nie są identyfikowane jako aktywne zakażenie wirusem opryszczki, więc nabycie wirusa jest możliwe, nawet jeśli nie ma aktywnych pęcherzy ani owrzodzeń HSV. W jednym badaniu codzienne wymazy z narządów płciowych wykryły HSV-2 średnio 12–28% dni wśród osób, u których wystąpiła epidemia i 10% dni wśród osób cierpiących na bezobjawową infekcję, przy czym wiele z tych epizodów występowało bez widocznych objawów. epidemia ("subkliniczne zrzucanie").

W innym badaniu 73 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej walacyklowir w dawce 1 g na dobę lub placebo przez 60 dni każdy w dwukierunkowym układzie krzyżowym . W celu porównania wpływu walacyklowiru w porównaniu z placebo na bezobjawowe wydalanie wirusa u immunokompetentnych, seropozytywnych osobników HSV-2 bez wcześniejszego objawowego zakażenia wirusem opryszczki narządów płciowych pobierano codziennie wymaz z okolic narządów płciowych w celu wykrycia wirusa HSV-2 za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy. Badanie wykazało, że walacyklowir znacznie zmniejszył wydalanie podczas dni subklinicznych w porównaniu z placebo, wykazując zmniejszenie o 71%; 84% pacjentów nie wydalało podczas otrzymywania walacyklowiru w porównaniu z 54% pacjentów otrzymujących placebo. Około 88% pacjentów leczonych walacyklowirem nie miało rozpoznanych oznak ani objawów w porównaniu z 77% w przypadku placebo.

W przypadku HSV-2 za większość transmisji może odpowiadać wydalanie podkliniczne. Badania na niezgodnych partnerach (jeden zarażony HSV-2, jeden nie) pokazują, że wskaźnik transmisji wynosi około 5 na 10 000 kontaktów seksualnych. Nietypowe objawy często przypisuje się innym przyczynom, takim jak infekcja drożdżakowa . HSV-1 jest często nabywany doustnie w dzieciństwie. Może być również przenoszony drogą płciową, w tym przez kontakt ze śliną, taki jak pocałunki i kontakt usta-genitalia ( seks oralny ). HSV-2 jest głównie infekcją przenoszoną drogą płciową, ale liczba infekcji narządów płciowych HSV-1 wzrasta.

Oba wirusy mogą być również przenoszone wertykalnie podczas porodu, co jest również określane jako „nieposiadający wirus opryszczki pospolitej”. Jednak ryzyko przeniesienia infekcji jest minimalne, jeśli matka podczas porodu nie ma żadnych objawów ani odsłoniętych pęcherzy. Ryzyko jest znaczne, gdy matka zostaje zarażona wirusem po raz pierwszy w późnej ciąży. Wbrew popularnym mitom opryszczka nie może być przenoszona z powierzchni takich jak deski klozetowe, ponieważ wirus opryszczki zaczyna umierać natychmiast po opuszczeniu organizmu.

Wirusy opryszczki pospolitej mogą atakować obszary skóry narażone na kontakt z zarażoną osobą (chociaż uścisk dłoni zakażonej osobie nie przenosi tej choroby). Przykładem tego jest whitlow opryszczka , która jest infekcją opryszczką palców. Była to częsta przypadłość chirurgów stomatologów przed rutynowym stosowaniem rękawiczek podczas prowadzenia leczenia pacjentów.

Zakażenie HSV-2 zwiększa ryzyko nabycia wirusa HIV .

Wirusologia

Struktura wirusowa

Trójwymiarowa rekonstrukcja i animacja montażu podobnego do ogona na kapsydzie HSV-1
Rekonstrukcja 3D kapsydu HSV-1
Wirus opryszczki pospolitej 2

Wszystkie wirusy opryszczki zwierzęcej mają pewne wspólne właściwości. Struktura wirusów opryszczki składa się ze stosunkowo dużego, dwuniciowego, liniowego genomu DNA zamkniętego w ikozaedrycznej klatce białkowej zwanej kapsydem , która jest owinięta dwuwarstwą lipidową zwaną otoczką . Koperta jest połączona z kapsydem za pomocą osłonki . Ta kompletna cząstka znana jest jako wirion . Każdy z HSV-1 i HSV-2 zawiera co najmniej 74 geny (lub otwarte ramki odczytu, ORF) w swoich genomach, chociaż spekulacje na temat zatłoczenia genów dopuszczają aż 84 unikalne geny kodujące białka przez 94 przypuszczalne ORF. Geny te kodują różne białka biorące udział w tworzeniu kapsydu, powłoki i otoczki wirusa, a także w kontrolowaniu replikacji i zakaźności wirusa. Te geny i ich funkcje podsumowano w poniższej tabeli.

Genomy HSV-1 i HSV-2, są skomplikowane i zawiera dwa regiony unikatowe zwany długości region unikalny (U L ) i krótkiego regionu unikalnego (U S ). Z 74 znanych ORF U L zawiera 56 genów wirusowych, a U S zawiera tylko 12 transkrypcji genów HSV jest katalizowana przez polimerazy II RNA zainfekowanego gospodarza. Natychmiastowe wczesne geny , które kodują białka regulujące ekspresję wczesnych i późnych genów wirusowych, są pierwszymi, które ulegają ekspresji po infekcji. Następuje wczesna ekspresja genów , aby umożliwić syntezę enzymów zaangażowanych w replikację DNA i produkcję pewnych glikoprotein otoczkowych . Ekspresja późnych genów następuje na końcu; ta grupa genów koduje głównie białka tworzące cząsteczkę wirionu.

Pięć białek z (U L ) utworzenia kapsydu wirusowego - UL6 , UL18, UL35, UL38, i główne białko kapsydu UL19.

Wejście komórkowe

Uproszczony schemat replikacji HSV

Wejście HSV do komórki gospodarza obejmuje kilka glikoprotein na powierzchni wirusa otoczkowego, które wiążą się z ich receptorami transbłonowymi na powierzchni komórki. Wiele z tych receptorów jest następnie wciąganych przez komórkę, która, jak się sądzi, otwiera pierścień trzech heterodimerów gHgL stabilizujących zwartą konformację glikoproteiny gB, tak że wyskakuje ona i przebija błonę komórkową. Otoczka pokrywająca cząsteczkę wirusa łączy się następnie z błoną komórkową, tworząc por, przez który zawartość otoczki wirusowej wchodzi do komórki gospodarza.

Kolejne etapy wnikania HSV są analogiczne do innych wirusów . Na początku komplementarne receptory na powierzchni wirusa i komórki zbliżają do siebie błonę wirusową i komórkową. Oddziaływania tych cząsteczek tworzą następnie stabilny otwór wejściowy, przez który zawartość otoczki wirusowej jest wprowadzana do komórki gospodarza. Wirus może również ulec endocytozie po związaniu z receptorami, a fuzja może nastąpić w endosomie . Na mikrografach elektronowych widać, że zewnętrzne listki wirusowych i komórkowych dwuwarstw lipidowych połączyły się; ta hemifuzja może przebiegać na zwykłej ścieżce do wejścia lub zazwyczaj może to być stan zatrzymania, z większym prawdopodobieństwem wychwycenia niż mechanizm wejścia przejściowego.

W przypadku wirusa opryszczki, początkowe interakcje występują, gdy dwie glikoproteiny otoczki wirusa zwane glikoproteiną C (gC) i glikoproteiną B (gB) wiążą się z cząsteczką na powierzchni komórki zwaną siarczanem heparanu . Następnie główne białko wiążące receptor, glikoproteina D (gD), wiąże się specyficznie z co najmniej jednym z trzech znanych receptorów wejścia. Te receptory komórkowe obejmują mediator wejścia wirusa opryszczki ( HVEM ), siarczan heparanu nektyny- 1 i 3-O. Receptory nektyny zwykle wytwarzają adhezję komórka-komórka, aby zapewnić silny punkt przyłączenia wirusa do komórki gospodarza. Te interakcje zbliżają powierzchnie błon do siebie i umożliwiają innym glikoproteinom osadzonym w otoczce wirusa interakcję z innymi cząsteczkami powierzchni komórki. Po związaniu z HVEM, gD zmienia swoją konformację i oddziałuje z wirusowymi glikoproteinami H (gH) i L (gL), które tworzą kompleks. Interakcja tych białek błonowych może skutkować stanem hemifuzji. Oddziaływanie gB z kompleksem gH/gL tworzy otwór wejściowy dla kapsydu wirusa. gB oddziałuje z glikozaminoglikanami na powierzchni komórki gospodarza.

Inokulacja genetyczna

Po dostaniu się kapsydu wirusa do cytoplazmy komórkowej jest on transportowany do jądra komórkowego . Po przyłączeniu do jądra w porach wejściowych jądra, kapsyd wyrzuca swoją zawartość DNA przez portal kapsydu. Portal kapsydu składa się z 12 kopii białka wrotnego, UL6, ułożonych w pierścień; białka zawierają sekwencję leucynowego suwaka aminokwasów , co pozwala im na przyleganie do siebie. Każdy kapsyd dwudziestościenny zawiera jeden portal znajdujący się w jednym wierzchołku . DNA opuszcza kapsyd w pojedynczym odcinku liniowym.

Unikanie odporności

HSV unika układu odpornościowego poprzez ingerencję w prezentację antygenu MHC klasy I na powierzchni komórki, blokując transporter związany z obróbką antygenu (TAP) indukowaną przez wydzielanie ICP-47 przez HSV. W komórce gospodarza TAP transportuje strawione wirusowe peptydy epitopowe antygenu z cytozolu do retikulum endoplazmatycznego, umożliwiając połączenie tych epitopów z cząsteczkami MHC klasy I i prezentację na powierzchni komórki. Prezentacja epitopów wirusowych z MHC klasy I jest wymagana do aktywacji cytotoksycznych limfocytów T (CTL), głównych efektorów komórkowej odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom zakażonym wirusem. ICP-47 zapobiega inicjacji odpowiedzi CTL przeciwko HSV, umożliwiając wirusowi przeżycie przez dłuższy czas w gospodarzu.

Replikacja

Mikrograf przedstawiający wirusowy efekt cytopatyczny HSV (multinukleacja, matowa chromatyna szklana)

Po zakażeniu komórki powstaje kaskada białek wirusa opryszczki, zwana natychmiastowo-wczesną, wczesną i późną. Badania z wykorzystaniem cytometrii przepływowej na innym przedstawicielu rodziny wirusów herpes, herpeswirusie związanym z mięsakiem Kaposiego , wskazują na możliwość wystąpienia dodatkowego stadium litycznego , opóźnionego-późnego. Te etapy infekcji litycznej, szczególnie późnej litycznej, różnią się od etapu latencji. W przypadku HSV-1 żadne produkty białkowe nie są wykrywane podczas latencji, podczas gdy są one wykrywane podczas cyklu litycznego.

Wczesne transkrybowane białka są stosowane w regulacji replikacji genetycznej wirusa. Po wejściu do komórki białko α-TIF łączy się z cząsteczką wirusa i pomaga we wczesnej transkrypcji . Białko odcinające wirion gospodarza (VHS lub UL41) jest bardzo ważne dla replikacji wirusa. Enzym ten wyłącza syntezę białek u gospodarza, degraduje mRNA gospodarza , pomaga w replikacji wirusa i reguluje ekspresję genów białek wirusowych. Genom wirusa natychmiast wędruje do jądra, ale białko VHS pozostaje w cytoplazmie.

Późne białka tworzą kapsyd i receptory na powierzchni wirusa. Pakowanie cząsteczek wirusa — w tym genomu , rdzenia i kapsydu — następuje w jądrze komórkowym. Tutaj konkatemery genomu wirusowego są rozdzielane przez rozszczepienie i umieszczane w uformowanych kapsydach. HSV-1 przechodzi proces pierwotnej i wtórnej otoczki. Pierwotna otoczka jest pozyskiwana przez pączkowanie do wewnętrznej błony jądrowej komórki. To następnie łączy się z zewnętrzną błoną jądrową. Wirus uzyskuje swoją ostateczną otoczkę przez pączkowanie do pęcherzyków cytoplazmatycznych .

Utajona infekcja

HSV mogą utrzymywać się w nieaktywnej, ale trwałej postaci znanej jako infekcja utajona, zwłaszcza w zwojach nerwowych . HSV-1 ma tendencję do bytowania w zwojach trójdzielnych , podczas gdy HSV-2 ma tendencję do bytowania w zwojach krzyżowych , ale są to tylko tendencje, a nie utrwalone zachowanie. Podczas utajonej infekcji komórki HSV wyrażają RNA transkryptu związanego z latencją (LAT) . LAT reguluje genom komórki gospodarza i zakłóca naturalne mechanizmy śmierci komórki. Utrzymując komórki gospodarza, ekspresja LAT chroni rezerwuar wirusa, co pozwala na kolejne, zwykle objawowe, okresowe nawroty lub „ogniska” charakterystyczne dla braku latencji. Niezależnie od tego, czy nawroty są objawowe, czy nie, wydalanie wirusa następuje w celu zarażenia nowego gospodarza.

Białko znajdujące się w neuronach może wiązać się z DNA wirusa opryszczki i regulować latencję . DNA wirusa opryszczki zawiera gen białka o nazwie ICP4, który jest ważnym transaktywatorem genów związanych z infekcją lityczną w HSV-1. Elementy otaczające gen dla ICP4 wiążą się z białkiem znanym jako ludzki neuronalny czynnik wyciszania neuronów (NRSF) lub ludzki czynnik wyciszania elementu represora (REST) . Po związaniu z elementami wirusowego DNA, deacetylacja histonów zachodzi na szczycie sekwencji genu ICP4 , aby zapobiec inicjacji transkrypcji z tego genu, zapobiegając w ten sposób transkrypcji innych genów wirusowych biorących udział w cyklu litycznym. Inne białko HSV odwraca hamowanie syntezy białka ICP4. ICP0 oddziela NRSF od genu ICP4, a tym samym zapobiega wyciszeniu wirusowego DNA.

Genom

Genom HSV składa się z dwóch unikalnych segmentów, nazwanych unikalnym długim (UL) i unikalnym krótkim (US), jak również końcowymi odwróconymi powtórzeniami znalezionymi na ich dwóch końcach nazwanymi powtórzenie długie (RL) i powtórzenie krótkie (RS). Na dalszych końcach RS znajdują się również drobne elementy „redundancji końcowej” (α). Ogólny układ to RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α z każdą parą powtórzeń odwracającą się nawzajem. Cała sekwencja jest następnie zamknięta w bezpośrednim powtórzeniu końcowym. Każda z długich i krótkich części ma swoje własne źródła replikacji , przy czym OriL znajduje się pomiędzy UL28 i UL30, a OriS znajduje się w parze w pobliżu RS. Ponieważ segmenty L i S można montować w dowolnym kierunku, można je swobodnie odwracać względem siebie, tworząc różne izomery liniowe.

Otwarte ramki odczytu (ORF) HSV
ORF Alias ​​białkowy HSV-1 HSV-2 Opis funkcji
Powtarzaj długo (R L )
ICP0 /RL2 ICP0; IE110; α0 P08393 P28284 E3 ubikwityny ligazy aktywująca transkrypcję genu wirusowego od przeciwległych chromatinization genomu wirusowego i przeciwdziała intrinsic- i interferonu -na przeciwwirusowych odpowiedzi.
RL1 RL1; ICP34.5 O12396 Czynnik neurowirulencji. Antagonizuje PKR poprzez defosforylację eIF4a. Wiąże się z BECN1 i dezaktywuje autofagię .
LAT LRP1, LRP2 P17588
P17589
Transkrypty i produkty białkowe związane z latencją (białko związane z latencją)
Unikalne długi (U L )
UL1 Glikoproteina L P10185 Powierzchnia i membrana
UL2 UL2 P10186 Glikozylaza uracylu-DNA
UL3 UL3 P10187 nieznany
UL4 UL4 P10188 nieznany
UL5 UL5 Q2MGV2 replikacja DNA
UL6 Białko portal U L -6 P10190 Dwanaście z tych białek tworzy pierścień wrotny kapsydu, przez który DNA wchodzi i wychodzi z kapsydu.
UL7 UL7 P10191 Dojrzewanie wirionów
UL8 UL8 P10192 Białko związane z kompleksem helikazy i prymazy wirusa DNA
UL9 UL9 P10193 Białko wiążące początek replikacji
UL10 Glikoproteina M P04288 Powierzchnia i membrana
UL11 UL11 P04289 wyjście wirionu i otoczka wtórna
UL12 UL12 Q68978 Egzonukleaza alkaliczna
UL13 UL13 Q9QNF2 Seryna - treoninowej kinazy białkowej
UL14 UL14 P04291 Białko otoczkowe
UL15 Terminacja P04295 Przetwarzanie i pakowanie DNA
UL16 UL16 P10200 Białko otoczkowe
UL17 UL17 P10201 Przetwarzanie i pakowanie DNA
UL18 VP23 P10202 Białko kapsydowe
UL19 VP5; ICP5 P06491 Główne białko kapsydu
UL20 UL20 P10204 Białko błonowe
UL21 UL21 P10205 Białko otoczkowe
UL22 Glikoproteina H P06477 Powierzchnia i membrana
UL23 Kinaza tymidynowa O55259 Peryferyjna replikacja DNA
UL24 UL24 P10208 nieznany
UL25 UL25 P10209 Przetwarzanie i pakowanie DNA
UL26 P40; VP24; VP22A; UL26.5 (krótka izoforma HHV2) P10210 P89449 Białko kapsydowe
UL27 Glikoproteina B A1Z0P5 Powierzchnia i membrana
UL28 ICP18.5 P10212 Przetwarzanie i pakowanie DNA
UL29 UL29; ICP8 Q2MGU6 Główne białko wiążące DNA
UL30 polimeraza DNA Q4ACM2 replikacja DNA
UL31 UL31 Q25BX0 białko macierzy jądrowej
UL32 UL32 P10216 Glikoproteina kopertowa
UL33 UL33 P10217 Przetwarzanie i pakowanie DNA
UL34 UL34 P10218 Białko wewnętrznej błony jądrowej
UL35 VP26 P10219 Białko kapsydowe
UL36 UL36 P10220 Duże białko otoczki
UL37 UL37 P10216 Montaż kapsydu
UL38 UL38; VP19C P32888 Montaż kapsydu i dojrzewanie DNA
UL39 UL39; RR-1; ICP6 P08543 Reduktaza rybonukleotydowa (duża podjednostka)
UL40 UL40; RR-2 P06474 Reduktaza rybonukleotydowa (mała podjednostka)
UL41 UL41; VHS P10225 Białko otoczkowe; wyłączenie hosta wirionu
UL42 UL42 Q4H1G9 Współczynnik procesywności polimerazy DNA
UL43 UL43 P10227 Białko błonowe
UL44 Glikoproteina C P10228 Powierzchnia i membrana
UL45 UL45 P10229 Białko błonowe; lektyna typu C
UL46 VP11/12 P08314 Białka powłokowe
UL47 UL47; VP13/14 P10231 Białko otoczkowe
UL48 VP16 (alfa-TIF) P04486 dojrzewanie wirionów; aktywują geny IE poprzez interakcję z komórkowymi czynnikami transkrypcyjnymi Oct-1 i HCF. Wiąże się z sekwencji 5' TAATGARAT 3' .
UL49 UL49A O09800 Białko kopertowe
UL50 UL50 P10234 difosfataza dUTP
UL51 UL51 P10234 Białko otoczkowe
UL52 UL52 P10236 Białko kompleksu helikazy DNA/primazy
UL53 Glikoproteina K P68333 Powierzchnia i membrana
UL54 IE63; ICP27 P10238 Regulacja transkrypcyjna i hamowanie sygnałów STING
UL55 UL55 P10239 Nieznany
UL56 UL56 P10240 Nieznany
Odwrócone długie powtórzenie (IR L )
Odwrócone powtórzenie krótkie (IR S )
Unikalne krótki (U S )
US1 ICP22; IE68 P04485 Replikacja wirusowa
US2 US2 P06485 Nieznany
US3 US3 P04413 Kinaza białkowa serynowo/treoninowa
US4 Glikoproteina G P06484 Powierzchnia i membrana
US5 Glikoproteina J P06480 Powierzchnia i membrana
US6 Glikoproteina D A1Z0Q5 Powierzchnia i membrana
US7 Glikoproteina I P06487 Powierzchnia i membrana
US8 Glikoproteina E Q703F0 Powierzchnia i membrana
US9 US9 P06481 Białko otoczkowe
US10 US10 P06486 Białko kapsydowe/Tegument
US11 US11; Vmw21 P56958 Wiąże DNA i RNA
US12 Zainfekowane białko komórkowe 47|ICP47 ; IE12 P03170 Hamuje szlak MHC klasy I poprzez zapobieganie wiązaniu antygenu z TAP
Krótkie powtórzenie zacisku (TR S )
RS1 ICP4 ; IE175 P08392 Główny aktywator transkrypcji. Niezbędny do progresji poza bezpośrednio wczesną fazę infekcji. Represor transkrypcji IEG .

Ewolucja

Genomy opryszczki pospolitej 1 można podzielić na sześć kladów . Cztery z nich występują w Afryce Wschodniej , jeden w Azji Wschodniej i jeden w Europie i Ameryce Północnej . Sugeruje to, że wirus mógł pochodzić z Afryki Wschodniej. Wydaje się, że najnowszy wspólny przodek szczepów euroazjatyckich ewoluował około 60 000 lat temu. Wschodnioazjatyckie izolaty HSV-1 mają niezwykły wzór, który obecnie najlepiej można wyjaśnić dwiema falami migracji odpowiedzialnymi za zaludnienie Japonii .

Genomy opryszczki pospolitej 2 można podzielić na dwie grupy: jedna jest rozmieszczona globalnie, a druga ogranicza się głównie do Afryki Subsaharyjskiej . Globalnie rozproszony genotyp przeszedł cztery starożytne rekombinacje z wirusem opryszczki pospolitej 1. Doniesiono również, że HSV-1 i HSV-2 mogą mieć współczesne i stabilne zdarzenia rekombinacji u gospodarzy jednocześnie zakażonych obydwoma patogenami. Wszystkie przypadki to HSV-2 nabywający części genomu HSV-1, czasami zmieniając w tym procesie części jego epitopu antygenowego.

Tempo mutacji została oszacowana na ~ 1,38 x 10 -7 podstawienia / miejsce / rok. W warunkach klinicznych mutacje w genie kinazy tymidynowej lub genie polimerazy DNA spowodowały oporność na acyklowir . Jednak większość mutacji występuje raczej w genie kinazy tymidynowej niż w genie polimerazy DNA.

W innej analizie oszacowano częstość mutacji w genomie opryszczki pospolitej 1 na 1,82 x 10-8 substytucji nukleotydów na miejsce rocznie. Analiza ta umieściła najnowszego wspólnego przodka tego wirusa około 710 000 lat temu.

Herpes simplex 1 i 2 rozdzieliły się około 6  milionów lat temu .

Leczenie

Wirusy opryszczki wywołują infekcje trwające całe życie (a zatem nie można ich usunąć z organizmu).

Leczenie zwykle obejmuje ogólne leki przeciwwirusowe, które zakłócają replikację wirusa, zmniejszają fizyczne nasilenie zmian chorobowych związanych z epidemią i zmniejszają ryzyko przeniesienia na inne osoby. Badania nad wrażliwymi populacjami pacjentów wykazały, że codzienne stosowanie leków przeciwwirusowych, takich jak acyklowir i walacyklowir, może zmniejszyć częstość reaktywacji. Szerokie stosowanie leków przeciwopryszczkowych doprowadziło do rozwoju lekooporności , co z kolei prowadzi do niepowodzenia leczenia. Dlatego też szeroko badane są nowe źródła narkotyków, aby rozwiązać ten problem. W styczniu 2020 r. opublikowano obszerny artykuł przeglądowy, który wykazał skuteczność naturalnych produktów jako obiecujących leków przeciw HSV.

Pirytion , cynku jonofor , wykazują działanie przeciwwirusowe przeciw wirusowi opryszczki.

Choroba Alzheimera

W 1979 r. doniesiono, że istnieje możliwy związek między HSV-1 a chorobą Alzheimera u osób z allelem epsilon4 genu APOE . HSV-1 wydaje się być szczególnie szkodliwy dla układu nerwowego i zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera. Wirus oddziałuje ze składnikami i receptorami lipoprotein , co może prowadzić do rozwoju choroby Alzheimera. Badania te identyfikują wirusy HSV jako patogen najdobitniej powiązany z powstaniem choroby Alzheimera. Według badań przeprowadzonych w 1997 roku, bez obecności allelu genu HSV-1 nie wydaje się powodować żadnych uszkodzeń neurologicznych ani zwiększać ryzyka choroby Alzheimera. Jednak nowsze prospektywne badanie opublikowane w 2008 r. z kohortą 591 osób wykazało statystycznie istotną różnicę między pacjentami z przeciwciałami wskazującymi na niedawną reaktywację HSV a pacjentami bez tych przeciwciał w częstości występowania choroby Alzheimera, bez bezpośredniej korelacji z APOE-epsilon4 allel.

Badanie obejmowało małą próbę pacjentów, którzy nie mieli przeciwciała na początku badania, więc wyniki należy traktować jako wysoce niepewne . W 2011 roku naukowcy z Manchester University wykazali, że leczenie komórek zakażonych HSV1 środkami przeciwwirusowymi zmniejszyło akumulację β-amyloidu i białka tau , a także zmniejszyło replikację HSV-1.

W retrospektywnym badaniu z Tajwanu z 2018 r. obejmującym 33 000 pacjentów stwierdzono, że zakażenie wirusem opryszczki pospolitej zwiększyło ryzyko demencji 2,56 razy (95% CI: 2,3-2,8) u pacjentów nieotrzymujących leków przeciwopryszczkowych (2,6 razy w przypadku zakażeń HSV-1 i 2,0 razy dla infekcji HSV-2). Jednak pacjenci zakażeni HSV, którzy otrzymywali leki przeciwopryszczkowe (acyklowir, famcyklowir, gancyklowir, idoksurydyna, pencyklowir, tromantadyna, walacyklowir lub walgancyklowir) nie wykazywali zwiększonego ryzyka otępienia w porównaniu z pacjentami niezakażonymi HSV.

Reaktywacja wielokrotności

Reaktywacja wielokrotności (MR) to proces, w którym genomy wirusowe zawierające uszkodzenia inaktywujące wchodzą w interakcję w obrębie zakażonej komórki, tworząc żywotny genom wirusowy. MR został pierwotnie odkryty z bakteriofagiem wirusa bakteryjnego T4, ale później został również znaleziony z wirusami patogennymi, w tym wirusem grypy, HIV-1, adenowirusem małpiego wirusa 40, wirusem krowianki, reowirusem, wirusem polio i wirusem opryszczki pospolitej.

Gdy cząstki HSV są wystawione na dawki czynnika uszkadzającego DNA, które byłyby śmiertelne w pojedynczych zakażeniach, ale następnie mogą przejść wiele infekcji (tj. dwa lub więcej wirusów na komórkę gospodarza), obserwuje się MR. Zwiększona przeżywalność HSV-1 z powodu MR występuje po ekspozycji na różne czynniki uszkadzające DNA, w tym metanosulfonian metylu , trimetylopsoralen (który powoduje sieciowanie między nićmi DNA) i światło UV. Po potraktowaniu genetycznie znaczonego HSV trimetylopsoralenem, rekombinacja pomiędzy znaczonymi wirusami wzrasta, co sugeruje, że uszkodzenie trimetylopsoralenem stymuluje rekombinację. MR HSV wydaje się częściowo zależeć od rekombinacyjnej maszynerii naprawczej komórek gospodarza, ponieważ komórki fibroblastów skóry uszkodzone w składniku tej maszynerii (tj. komórki pacjentów z zespołem Blooma) mają niedobór MR.

Obserwacje te sugerują, że MR w zakażeniach HSV obejmuje rekombinację genetyczną między uszkodzonymi genomami wirusowymi, co skutkuje wytwarzaniem żywotnych wirusów potomnych. HSV-1 po zakażeniu komórek gospodarza indukuje stan zapalny i stres oksydacyjny. Tak więc wydaje się, że genom HSV może być poddany oksydacyjnemu uszkodzeniu DNA podczas infekcji i że MR może w tych warunkach zwiększać przeżycie i zjadliwość wirusa.

Stosuj jako środek przeciwnowotworowy

Zmodyfikowany wirus Herpes simplex jest uważany za potencjalną terapię raka i został gruntownie przetestowany klinicznie w celu oceny jego zdolności onkolitycznej (zabijania raka). Tymczasowe dane dotyczące przeżycia całkowitego z badania III fazy Amgen nad genetycznie atenuowanym wirusem opryszczki sugerują skuteczność w walce z czerniakiem .

Użyj w śledzeniu połączeń neuronowych

Wirus opryszczki pospolitej jest również używany jako transneuronalny znacznik określający połączenia między neuronami dzięki przechodzeniu przez synapsy.

Inne powiązane wyniki

Wirus opryszczki pospolitej jest prawdopodobnie najczęstszą przyczyną zapalenia opon mózgowych Mollareta . W najgorszych scenariuszach może to prowadzić do potencjalnie śmiertelnego przypadku opryszczkowego zapalenia mózgu . Wirus opryszczki pospolitej był również badany w chorobach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stwardnienie rozsiane , ale badania były sprzeczne i niejednoznaczne.

Badania

Istnieją powszechnie stosowane szczepionki przeciwko niektórym wirusom opryszczki, takie jak szczepionka weterynaryjna HVT/LT (szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu krtani i tchawicy z wektorem indyka). Jednak zapobiega miażdżycy (która histologicznie odzwierciedla miażdżycę u ludzi) u docelowych zwierząt zaszczepionych. Jedyne dostępne szczepionki dla ludzi przeciwko wirusowi opryszczki to szczepionki przeciwko wirusowi Varicella zoster , podawane dzieciom w okolicach pierwszych urodzin, aby zapobiec ospie wietrznej (varicella) lub dorosłym, aby zapobiec wybuchowi półpaśca (herpes zoster). Nie ma jednak szczepionki dla ludzi przeciwko wirusom opryszczki pospolitej.

Bibliografia

Zewnętrzne linki