Wrodzone błędy metabolizmu - Inborn errors of metabolism
Wrodzone błędy metabolizmu tworzą dużą klasę chorób genetycznych obejmujących wrodzone zaburzenia aktywności enzymów. Większość jest spowodowana defektami pojedynczych genów kodujących enzymy ułatwiające konwersję różnych substancji ( substratów ) w inne ( produkty ). W większości zaburzeń problemy pojawiają się z powodu nagromadzenia substancji toksycznych lub zakłócających normalne funkcjonowanie lub z powodu skutków zmniejszonej zdolności do syntezy niezbędnych związków. Wrodzone wady metabolizmu są obecnie często określane jako wrodzone choroby metaboliczne lub dziedziczne zaburzenia metaboliczne . Do tej koncepcji można włączyć nowy termin Enzymopatia. Termin ten powstał w wyniku badań Biodynamic Enzymology, nauki opartej na badaniu enzymów i ich pochodnych produktów. Wreszcie wrodzone błędy metabolizmu zostały po raz pierwszy zbadane przez brytyjskiego lekarza Archibalda Garroda (1857-1936) w 1908 roku. Znany jest z pracy, która stanowiła prefigurację hipotezy „jeden gen-jeden enzym” , opartą na jego badaniach nad naturą. i dziedziczenie alkaptonurii. Jego przełomowy tekst, Wrodzone błędy metabolizmu, został opublikowany w 1923 roku.
Klasyfikacja i objawy chorób metabolicznych
Tradycyjnie dziedziczne choroby metaboliczne klasyfikowano jako zaburzenia metabolizmu węglowodanów, metabolizmu aminokwasów, metabolizmu kwasów organicznych, metabolizmu kwasów organicznych lub choroby spichrzania lizosomalnego . W ostatnich dziesięcioleciach odkryto setki nowych dziedzicznych zaburzeń metabolizmu, a ich kategorie rozprzestrzeniły się. Poniżej przedstawiono niektóre z głównych klas wrodzonych chorób metabolicznych, z wybitnymi przykładami każdej klasy.
- Zaburzenia metabolizmu węglowodanów
- Zaburzenia metabolizmu aminokwasów
- Zaburzenia cyklu mocznikowego lub wady cyklu mocznikowego
- Zaburzenia metabolizmu kwasów organicznych ( kwasurii organiczne )
- Zaburzenia utleniania kwasów tłuszczowych i metabolizmu mitochondrialnego
- Zaburzenia metabolizmu porfiryn
- Zaburzenia metabolizmu puryn lub pirymidyny
- Zaburzenia metabolizmu sterydów
- Zaburzenia funkcji mitochondriów
- Zaburzenia funkcji peroksysomalnej
- Zaburzenia magazynowania lizosomalnego
Ze względu na ogromną liczbę tych chorób, na które cierpią różne układy, prawie każda „skarga” skierowana do pracownika służby zdrowia może mieć wrodzoną chorobę metaboliczną jako możliwą przyczynę, szczególnie w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Poniżej znajdują się przykłady potencjalnych manifestacji wpływających na każdy z głównych układów narządów.
- Brak wzrostu , brak wzrostu, utrata masy ciała
- Niejednoznaczne narządy płciowe , opóźnione dojrzewanie płciowe , przedwczesne dojrzewanie płciowe
- Opóźnienie rozwoju , drgawki , otępienie , encefalopatia , udar mózgu
- Głuchota , ślepota , agnozja bólowa
- Skóra wysypka , zaburzenia pigmentacji , brak pigmentacji, nadmiernego owłosienia , grudek i wstrząsami
- Nieprawidłowości stomatologiczne
- Niedobór odporności , mała liczba płytek krwi , mała liczba krwinek czerwonych , powiększona śledziona , powiększone węzły chłonne
- Wiele form raka
- Nawracające wymioty , biegunka , ból brzucha
- Nadmierne oddawanie moczu , niewydolność nerek , odwodnienie , obrzęk
- Niskie ciśnienie krwi , niewydolność serca , powiększenie serca , nadciśnienie , zawał mięśnia sercowego
- powiększenie wątroby , żółtaczka , niewydolność wątroby
- Nietypowe rysy twarzy, wady wrodzone
- Nadmierny oddech ( hiperwentylacja ), niewydolność oddechowa
- Nieprawidłowe zachowanie, depresja , psychoza
- Bóle stawów, osłabienie mięśni , skurcze
- Niedoczynność tarczycy , niewydolność nadnerczy , hipogonadyzm , cukrzyca
Diagnostyczny
Dziesiątki wrodzonych chorób metabolicznych można obecnie wykryć za pomocą badań przesiewowych noworodków , zwłaszcza rozszerzonych badań z wykorzystaniem spektrometrii mas. chromatografia gazowa – technologia oparta na spektrometrii mas ze zintegrowanym systemem analitycznym, która obecnie umożliwia badanie noworodków pod kątem genetycznych zaburzeń metabolicznych o wielkości ponad 100 mm. Ze względu na mnogość warunków, do badań przesiewowych stosuje się wiele różnych testów diagnostycznych. Ze względu na mnogość warunków do badań przesiewowych stosuje się wiele różnych testów diagnostycznych . Po nieprawidłowym wyniku często następuje „test definitywny” w celu potwierdzenia podejrzewanej diagnozy.
Typowe testy przesiewowe stosowane w ciągu ostatnich sześćdziesięciu lat:
- Test chlorku żelaza (wykrywa nieprawidłowe metabolity w moczu)
- Chromatografia bibułowa z ninhydryną (wykrywa nieprawidłowe wzorce aminokwasów )
- Test Guthrie (wykrywa nadmierne ilości określonych aminokwasów we krwi) Wysuszona plamka krwi może być wykorzystana do badania wieloanalitowego przy użyciu Tandemowej Spektrometrii Mas (MS/MS). Dało to wskazówkę na zaburzenie. To samo musi być dodatkowo potwierdzone testami enzymatycznymi, IEX-Ninhydrin, GC/MS lub DNA Testing.
- Ilościowy pomiar aminokwasów w osoczu i moczu
- IEX- pokolumnowa chromatografia jonowa do derywatyzacji ninhydryny (wykrywa nieprawidłowe wzorce aminokwasów i analizę ilościową)
- Analiza kwasów organicznych moczu metodą chromatografii gazowej – spektrometria mas
- Analiza acylokarnityny w osoczu metodą spektrometrii masowej
- Analiza puryn i pirymidyny moczu metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas
Specyficzne testy diagnostyczne (lub skoncentrowane badania przesiewowe dla małego zestawu zaburzeń):
- Biopsja tkanki : wątroby , mięśni , mózgu , szpiku kostnego
- Biopsja skóry i hodowla fibroblastów w celu przeprowadzenia określonych testów enzymatycznych
- Specyficzne testy DNA
W przeglądzie z 2015 r. stwierdzono, że nawet w przypadku wszystkich tych testów diagnostycznych zdarzają się przypadki, w których „badania biochemiczne, sekwencjonowanie genów i testy enzymatyczne nie mogą ani potwierdzić, ani wykluczyć IEM, co powoduje konieczność polegania na przebiegu klinicznym pacjenta”.
Leczenie
W połowie XX wieku głównym sposobem leczenia niektórych zaburzeń aminokwasowych było ograniczenie białka w diecie, a cała inna opieka polegała na leczeniu powikłań. W ciągu ostatnich dwudziestu lat zastępowanie enzymów, terapia genowa i przeszczepianie narządów stały się dostępne i korzystne w przypadku wielu wcześniej nieuleczalnych schorzeń. Poniżej wymieniono niektóre z bardziej powszechnych lub obiecujących terapii:
- Ograniczenia dietetyczne
- Np. redukcja białka w diecie pozostaje podstawą leczenia fenyloketonurii i innych zaburzeń aminokwasowych
- Suplementacja lub zastąpienie diety
- Np. przyjmowanie doustne skrobi kukurydzianej kilka razy dziennie pomaga zapobiegać poważnej hipoglikemii u osób z chorobami spichrzania glikogenu .
- Witaminy
- Np. suplementacja tiaminą przynosi korzyści kilku rodzajom zaburzeń powodujących kwasicę mleczanową .
- Metabolity pośrednie, związki lub leki ułatwiające lub opóźniające określone szlaki metaboliczne
- Dializa
- Zastąpienie enzymu Np. kwaśna alfa-glukozydaza w chorobie Pompego
- Terapia genowa
- Przeszczep szpiku kostnego lub narządu
- Leczenie objawów i powikłań
- Diagnoza prenatalna
Epidemiologia
W badaniu przeprowadzonym w Kolumbii Brytyjskiej ogólną częstość występowania wrodzonych wad metabolizmu oszacowano na 40 na 100 000 żywych urodzeń lub 1 na 2500 urodzeń, co stanowi łącznie ponad około 15% zaburzeń pojedynczego genu w populacji. Podczas gdy badanie meksykańskie wykazało ogólną częstość występowania 3,4:1000 żywych noworodków i wykrywanie nosicieli 6,8:1000 NBS.
Rodzaj wrodzonego błędu | Zakres | |
---|---|---|
Choroba obejmująca aminokwasy (np. PKU ), kwasy organiczne, pierwotna kwasica mleczanowa, galaktozemia lub choroba cyklu mocznikowego |
24 na 100 000 urodzeń | 1 na 4200 |
Choroba spichrzania lizosomalnego | 8 na 100 000 urodzeń | 1 na 12 500 |
Zaburzenie peroksysomalne | ~3 do 4 na 100 000 urodzeń | ~1 na 30 000 |
Choroba mitochondrialna oparta na łańcuchach oddechowych | ~3 na 100 000 urodzeń | 1 na 33 000 |
Choroba magazynowania glikogenu | 2,3 na 100 000 urodzeń | 1 na 43 000 |
Bibliografia
Dalsza lektura
- Cena, Mikołaj C; Stevensa, Lewisa (1996). Principi di enzimologia [ Zasady enzymologii ] (w języku włoskim). A. Delfino. Numer ISBN 978-88-7287-100-3. 879866185 OCLC .
- Mazzucato, Fernando; Giovagnoni, Andrea (2019). Manuale di tecnica, metodologia e anatomia radiografica tradizionali [ Podręcznik tradycyjnej techniki, metodologii i anatomii radiografii ] (w języku włoskim). Piccin. Numer ISBN 978-88-299-2959-7. OCLC 1141547603 .
- Torricelli, P; Antonelli, F; Ferorelli, P; Borromeo, ja; Szewczenko, A; Lenzi, S; De Martino, A (marzec 2020). „Doustny suplement diety zapobiega utracie wagi i zmniejsza skutki uboczne u pacjentów w zaawansowanej chemioterapii raka płuc”. Aminokwasy . 52 (3): 445–451. doi : 10.1007/s00726-020-02822-7 . PMID 32034492 . S2CID 211053578 .
Zewnętrzne linki
Klasyfikacja | |
---|---|
Zasoby zewnętrzne |