Karnityna - Carnitine

Karnityna
Karnityna.svg
Karnityna-3D-struktura.png
Dane kliniczne
AHFS / Drugs.com Micromedex Szczegółowe informacje dla konsumentów
Drogi
administracji
Doustnie , dożylnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność <10%
Wiązanie białek Nic
Metabolizm nieznacznie
Wydalanie Mocz (>95%)
Identyfikatory
  • 3-hydroksy-4-(trimetyloazanylo)butanian
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.006.343 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 7 H 15 N O 3
Masa cząsteczkowa 161,201  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • C[N+](C)(C)CC(CC(=O)[O-])O
  • InChI=1S/C7H15NO3/c1-8(2,3)5-6(9)4-7(10)11/h6,9H,4-5H2,1-3H3 sprawdzaćTak
  • Klucz:PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Karnityna jest czwartorzędowym związkiem amonu biorącym udział w metabolizmie większości ssaków, roślin i niektórych bakterii. Wspomagając metabolizm energetyczny, karnityna transportuje długołańcuchowe kwasy tłuszczowe do mitochondriów w celu ich utlenienia w celu produkcji energii, a także uczestniczy w usuwaniu produktów przemiany materii z komórek. Biorąc pod uwagę jej kluczowe role metaboliczne, karnityna jest skoncentrowana w tkankach, takich jak mięsień szkieletowy i mięsień sercowy, które metabolizują kwasy tłuszczowe jako źródło energii. Zdrowe osoby, w tym surowi wegetarianie , syntetyzują wystarczającą ilość L-karnityny in vivo, aby nie wymagały suplementacji .

Karnityna występuje jako jeden z dwóch stereoizomerów (dwa enancjomery d- karnityna ( S -(+)-) i l- karnityna ( R -(-)-)). Oba są biologicznie aktywne, ale tylko l- karnityna naturalnie występuje u zwierząt, a d- karnityna jest toksyczna, ponieważ hamuje aktywność l- formy. W temperaturze pokojowej czysta karnityna jest białym proszkiem i rozpuszczalnym w wodzie jonem obojnaczym o niskiej toksyczności. Pochodząca z aminokwasów, karnityna została po raz pierwszy wyekstrahowana z ekstraktów mięsnych w 1905 roku, co doprowadziło do jej nazwy z łaciny „ caro/carnis ” lub miąższ.

Niektóre osoby z zaburzeniami genetycznymi lub medycznymi (takie jak wcześniaki) nie mogą wytwarzać wystarczającej ilości karnityny, co wymaga suplementacji diety. Pomimo powszechnego spożywania suplementów karnityny przez sportowców w celu poprawy wyników ćwiczeń lub regeneracji, nie ma wystarczających dowodów klinicznych wysokiej jakości, aby wskazywać, że przynosi to jakiekolwiek korzyści.

Biosynteza i metabolizm

Biosynteza karnityny

Wiele eukariontów ma zdolność syntezy karnityny, w tym ludzi. Ludzie syntetyzują karnitynę z substratu TML (6- N- trimetylolizyna), który z kolei pochodzi z metylacji aminokwasu lizyny . TML jest następnie hydroksylowany do hydroksytrimetylolizyny (HTML) przez dioksygenazę trimetylolizyny (TMLD), co wymaga obecności kwasu askorbinowego i żelaza. HTML jest następnie cięty przez aldolazę HTML ( enzym wymagający fosforanu pirydoksalu ), dając 4-trimetyloaminomasłowy (TMABA) i glicynę . TMABA jest następnie odwodorniany do gamma-butyrobetainy w reakcji zależnej od NAD + , katalizowanej przez dehydrogenazę TMABA. Gamma-butyrobetaina jest następnie hydroksylowana przez hydroksylazę gamma butyrobetainy ( enzym wiążący cynk ) do l- karnityny, wymagającej żelaza w postaci Fe 2+ .

Karnityna bierze udział w transporcie kwasów tłuszczowych przez błonę mitochondrialną, tworząc długołańcuchowy ester acetylokarnityny i jest transportowana przez palmitoilotransferazę karnityny I i palmitoilotransferazę karnityny II . Karnityna odgrywa również rolę w stabilizowaniu poziomów Acetyl-CoA i koenzymu A poprzez zdolność do przyjmowania lub nadawania grupy acetylowej.

Dystrybucja tkankowa enzymów biosyntezy karnityny

Rozkład tkankowy enzymów biosyntezy karnityny u ludzi wskazuje, że TMLD jest aktywny w wątrobie, sercu, mięśniach, mózgu, a najwyższy w nerkach. Aktywność HTMLA występuje głównie w wątrobie. Tempo utleniania TMABA jest największe w wątrobie, ze znaczną aktywnością również w nerkach.

System wahadłowy karnityny

Wolno unoszące się kwasy tłuszczowe , uwalniane z tkanki tłuszczowej do krwi, wiążą się z cząsteczką białka nośnikowego znaną jako albumina surowicy, która przenosi kwasy tłuszczowe do cytoplazmy komórek docelowych, takich jak serce, mięsień szkieletowy i inne komórki tkanki, gdzie są używane jako paliwo. Zanim jednak komórki docelowe będą mogły wykorzystać kwasy tłuszczowe do produkcji ATP i β-oksydacji , kwasy tłuszczowe o długości łańcucha 14 lub więcej atomów węgla muszą zostać aktywowane, a następnie przetransportowane do mitochondrialnej macierzy komórek w trzech reakcjach enzymatycznych transportera karnityny .

Pierwsza reakcja wahadłowca karnityny to dwuetapowy proces katalizowany przez rodzinę izoenzymów syntetazy acylo-CoA, które znajdują się w zewnętrznej błonie mitochondrialnej , gdzie promują aktywację kwasów tłuszczowych poprzez tworzenie wiązania tioestrowego między kwasami tłuszczowymi grupę karboksylową i grupę tiolową koenzymu A, aby uzyskać tłuszczowy acylo-CoA.

W pierwszym etapie reakcji, acylo-CoA katalizuje przeniesienie adenozynomonofosforanu grupy (AMP) z ATP na cząsteczce kwasu tłuszczowego generowania acylo-cyklazy pośrednie i grupę pirofosforanu (PP I ). Pirofosforan , utworzonej w wyniku hydrolizy z dwóch wiązań wysokiej energii ATP, natychmiast hydrolizuje do dwóch cząsteczek P ı nieorganicznymi pirofosfatazę. Ta reakcja jest wysoce egzoergiczna, co prowadzi do przodu reakcji aktywacji i czyni ją bardziej korzystną. W drugim etapie grupa tiolowa cytozolowego koenzymu A atakuje acyloadenylan, wypierając AMP, tworząc tioestrowy tłuszczowy acylo-CoA.

W drugiej reakcji acylo-CoA jest przejściowo przyłączone do grupy hydroksylowej karnityny, tworząc tłuszczową acylo-karnitynę. Ta transestryfikacja jest katalizowana przez enzym znajdujący się w zewnętrznej błonie mitochondriów znany jako acylotransferaza karnityny 1 (zwana również palmitoilotransferazą karnityny 1, CPT1).

Utworzony tłuszczowy ester acylo-karnityny dyfunduje następnie przez przestrzeń międzybłonową i wchodzi do macierzy poprzez ułatwioną dyfuzję przez translokazę karnityny-acylokarnityny (CACT) zlokalizowaną na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. Ten antyporter zwraca jedną cząsteczkę karnityny z matrycy do przestrzeni międzybłonowej na każdą cząsteczkę tłuszczowej acylo-karnityny, która przemieszcza się do matrycy.

W trzeciej i końcowej reakcji wahadłowca karnityny, tłuszczowa grupa acylowa jest przenoszona z tłuszczowej acylo-karnityny do koenzymu A, regenerując tłuszczowy acylo-CoA i wolną cząsteczkę karnityny. Ta reakcja zachodzi w macierzy mitochondrialnej i jest katalizowana przez acylotransferazę karnityny 2 (zwaną również palmitoilotransferazą karnityny 2, CPT2), która znajduje się na wewnętrznej powierzchni wewnętrznej błony mitochondrialnej. Utworzona cząsteczka karnityny jest następnie transportowana z powrotem do przestrzeni międzybłonowej przez ten sam kotransporter (CACT), podczas gdy tłuszczowy acylo-CoA przechodzi β-oksydację .

Regulacja utleniania β kwasów tłuszczowych

Proces wejścia, w którym pośredniczy karnityna, jest czynnikiem ograniczającym szybkość utleniania kwasów tłuszczowych i jest ważnym punktem regulacji.

Zahamowanie

Wątroba zaczyna aktywnie wytwarzać trójglicerydy z nadmiaru glukozy, gdy jest dostarczana z glukozą, której nie można utlenić ani przechowywać jako glikogen. Zwiększa to stężenie malonylo-CoA , pierwszego produktu pośredniego w syntezie kwasów tłuszczowych, prowadząc do hamowania acylotransferazy karnityny 1 , zapobiegając w ten sposób wnikaniu kwasów tłuszczowych do macierzy mitochondrialnej w celu utleniania β . To hamowanie zapobiega rozpadowi kwasów tłuszczowych podczas syntezy.

Aktywacja

Aktywacja karnityny wahadłowej następuje z powodu potrzeby utleniania kwasów tłuszczowych, które jest wymagane do produkcji energii. Podczas energicznych skurczów mięśni lub podczas postu stężenie ATP spada, a stężenie AMP wzrasta, co prowadzi do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK). AMPK fosforyluje karboksylazę acetylo-CoA , która normalnie katalizuje syntezę malonylo-CoA. Ta fosforylacja hamuje karboksylazę acetylo-CoA, co z kolei obniża stężenie malonylo-CoA. Niższe poziomy malonylo-CoA odhamowują acylotransferazę karnityny 1, umożliwiając import kwasów tłuszczowych do mitochondriów, ostatecznie uzupełniając podaż ATP .

Czynniki transkrypcyjne

Peroksysomów alfa receptora aktywowanego przez proliferatory (PPAR α ) jest receptora jądrowego, który funkcjonuje jako czynnik transkrypcyjny . Działa w mięśniach, tkance tłuszczowej i wątrobie, uruchamiając zestaw genów niezbędnych do utleniania kwasów tłuszczowych, w tym transportery kwasów tłuszczowych acylotransferazy karnityny 1 i 2, dehydrogenazy tłuszczowe acylo-CoA na krótkie, średnie, długie i bardzo długie łańcuchy acylowe i pokrewne enzymy.

PPAR α działa jako czynnik transkrypcyjny w dwóch przypadkach; jak wspomniano wcześniej, gdy występuje zwiększone zapotrzebowanie na energię z katabolizmu tłuszczów, np. podczas postu między posiłkami lub długotrwałego głodowania. Poza tym przejście od metabolizmu płodowego do noworodkowego w sercu. U płodu źródłami paliwa w mięśniu sercowym są glukoza i mleczan, ale w sercu noworodka kwasy tłuszczowe są głównym paliwem, które wymaga aktywacji PPAR α, dzięki czemu jest w stanie aktywować geny niezbędne do metabolizmu kwasów tłuszczowych. na tym etapie.

Wady metaboliczne utleniania kwasów tłuszczowych

Zidentyfikowano ponad 20 ludzkich defektów genetycznych w transporcie lub utlenianiu kwasów tłuszczowych . W przypadku defektów utleniania kwasów tłuszczowych acylo-karnityny gromadzą się w mitochondriach i są przenoszone do cytozolu, a następnie do krwi. Poziomy acylokarnityny w osoczu noworodków można wykryć w małej próbce krwi za pomocą tandemowej spektrometrii masowej .

Kiedy β- oksydacja jest wadliwa z powodu mutacji lub niedoboru karnityny, (omega) utlenianie kwasów tłuszczowych staje się ważniejsze u ssaków. W rzeczywistości, utlenianie kwasów tłuszczowych ω to kolejny szlak degradacji FA u niektórych gatunków kręgowców i ssaków, który występuje w retikulum endoplazmatycznym wątroby i nerek, jest to utlenianie węgla ω – węgla znajdującego się najdalej od grupy karboksylowej ( w przeciwieństwie do utleniania, które zachodzi na końcu karboksylowym kwasu tłuszczowego w mitochondriach).

Efekty fizjologiczne

Jako przykład normalnej syntezy, osoba o wadze 70 kg (150 funtów) wyprodukuje 11-34 mg karnityny dziennie. Dorośli jedzący mieszane diety składające się z czerwonego mięsa i innych produktów zwierzęcych spożywają około 60-180 mg karnityny dziennie, podczas gdy weganie spożywają około 10-12 mg dziennie. Większość (54-86%) karnityny otrzymanej z diety jest wchłaniana w jelicie cienkim przed dostaniem się do krwi. Całkowita zawartość karnityny w organizmie wynosi około 20 gramów (0,71 uncji) u osoby ważącej 70 kilogramów (150 funtów), przy czym prawie cała zawartość jest zawarta w komórkach mięśni szkieletowych. Karnityna jest metabolizowana w tempie około 400 μmol dziennie, co stanowi mniej niż 1% całkowitego zapasu ciała.

Niedobór

Niedobór karnityny jest rzadki u zdrowych osób bez zaburzeń metabolicznych, co wskazuje, że większość ludzi ma normalne, odpowiednie poziomy karnityny normalnie wytwarzanej przez metabolizm kwasów tłuszczowych. Jedno z badań wykazało, że weganie nie wykazywali oznak niedoboru karnityny. Niemowlęta, zwłaszcza wcześniaki , mają małe zapasy karnityny, co powoduje konieczność stosowania preparatów dla niemowląt wzbogaconych w karnitynę jako zamiennika mleka matki , jeśli to konieczne.

Istnieją dwa rodzaje stanów niedoboru karnityny. Pierwotny niedobór karnityny jest zaburzeniem genetycznym komórkowego układu transportującego karnitynę, które zwykle pojawia się w wieku pięciu lat z objawami kardiomiopatii, osłabienia mięśni szkieletowych i hipoglikemii. Wtórny niedobór karnityny może wystąpić w wyniku pewnych zaburzeń, takich jak przewlekła niewydolność nerek , lub w warunkach, które zmniejszają wchłanianie karnityny lub zwiększają jej wydalanie, takich jak stosowanie antybiotyków , niedożywienie i słabe wchłanianie po trawieniu .

Suplementacja

Pomimo powszechnego zainteresowania sportowców stosowaniem karnityny w celu poprawy wyników ćwiczeń, zahamowania skurczów mięśni lub poprawy regeneracji po treningu fizycznym , jakość badań nad tymi możliwymi korzyściami jest niska, co uniemożliwia wnioskowanie o efekcie. Przy suplementacji w ilości 2–6 gramów (0,071–0,212 uncji) dziennie przez miesiąc nie było spójnych dowodów na to, że karnityna wpływa na ćwiczenia lub sprawność fizyczną. Suplementy karnityny nie poprawiają zużycia tlenu ani funkcji metabolicznych podczas ćwiczeń, ani nie zwiększają ilości karnityny w mięśniach. Nie ma dowodów na to, że L-karnityna wpływa na metabolizm tłuszczów lub wspomaga odchudzanie.

Niepłodność męska

Zawartość karnityny w płynie nasiennym jest bezpośrednio związana z liczbą i ruchliwością plemników, co sugeruje, że związek ten może być przydatny w leczeniu niepłodności męskiej.

Choroby

Karnityna była badana w różnych stanach kardiometabolicznych, co wskazuje, że jest w trakcie wstępnych badań pod kątem jej potencjału jako środka wspomagającego w chorobach serca i cukrzycy , wśród wielu innych zaburzeń. Karnityna nie ma wpływu na zapobieganie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny związanej z chorobami układu krążenia i nie ma znaczącego wpływu na stężenie lipidów we krwi .

Chociaż istnieją dowody z metaanaliz, że suplementacja L-karnityną poprawia czynność serca u osób z niewydolnością serca , nie ma wystarczających badań, aby określić jej ogólną skuteczność w zmniejszaniu ryzyka lub leczeniu chorób sercowo-naczyniowych .

Jest tylko wstępne badania kliniczne wskazanie suplementacji L-karnityny do poprawy objawów cukrzycy typu 2 , takich jak poprawa tolerancji glukozy lub opuszczania czczo poziomy we krwi glukozy .

Nerki przyczyniają się do ogólnej homeostazy organizmu, w tym poziomu karnityny. W przypadku niewydolności nerek , zwiększone wydalanie z moczem karnityny, zmniejszenie syntezy endogennej i złe odżywianie w wyniku anoreksji wywołanej chorobą może prowadzić do niedoboru karnityny. Karnityna nie ma wpływu na większość parametrów schyłkowej choroby nerek, chociaż może obniżać poziom białka C-reaktywnego , biomarkera zapalenia ogólnoustrojowego . Poziom karnityny we krwi i zapasy mięśniowe mogą stać się niskie, co może przyczyniać się do anemii , osłabienia mięśni, zmęczenia, zmienionego poziomu tłuszczów we krwi i zaburzeń serca. Niektóre badania wykazały, że suplementacja dużymi dawkami l- karnityny (często wstrzykiwana) może pomóc w leczeniu niedokrwistości .

Źródła

Formą występującą w organizmie jest l- karnityna, która jest również formą obecną w pożywieniu. Źródłami żywności bogatymi w l- karnitynę są produkty pochodzenia zwierzęcego, w szczególności wołowina i wieprzowina. Czerwone mięso ma zazwyczaj wyższy poziom l- karnityny. Dorośli spożywający zróżnicowane diety zawierające produkty pochodzenia zwierzęcego osiągają około 23-135 mg karnityny dziennie. Weganie otrzymują zauważalnie mniej (około 10-12 mg), ponieważ ich dieta nie zawiera tych bogatych w karnitynę pokarmów pochodzenia zwierzęcego. Około 54% do 86% karnityny zawartej w diecie jest wchłaniane w jelicie cienkim, a następnie dostaje się do krwi. Nawet diety ubogie w karnitynę mają niewielki wpływ na całkowitą zawartość karnityny, ponieważ nerki oszczędzają karnitynę.

Wybrane źródła pokarmowe karnityny
Żywność Miligramy (mg)
Stek wołowy, gotowany, 4 uncje (110 g) 56-162
Mielona wołowina, gotowana, 4 uncje (110 g) 87–99
Mleko, całe, 1 szklanka (237 g) 8
Dorsz, gotowany, 4 uncje (110 g) 4–7
Pierś z kurczaka, gotowana, 4 uncje (110 g) 3–5
Lody, ½ szklanki (125 ml) 3
Ser, cheddar, 2 uncje (57 g) 2
Chleb pełnoziarnisty, 2 kromki 0,2
Szparagi, gotowane, ½ szklanki (62 g) 0,1

Ogólnie rzecz biorąc, wszystkożerni ludzie każdego dnia spożywają od 2 do 12  µmol  kg- 1 masy ciała, co stanowi 75% karnityny w organizmie. Ludzie endogennie produkują codziennie 1,2 µmol kg- 1 masy ciała karnityny, co stanowi 25% karnityny w organizmie. Surowi wegetarianie otrzymują niewielką ilość karnityny ze źródeł pokarmowych (0,1 µmol kg- 1 masy ciała dziennie), ponieważ znajduje się ona głównie w pokarmach pochodzenia zwierzęcego.

L-karnityny, acetylo- L -karnityny i propionylo- L -karnityny są dostępne w suplement diety pigułki lub proszki, przy dziennej wynoszącej od 0,5 do 1 g uważa się za bezpieczny. Jest to również lek zatwierdzony przez Food and Drug Administration do leczenia pierwotnych i niektórych wtórnych zespołów niedoboru karnityny wtórnych do chorób dziedzicznych .

Interakcje leków i działania niepożądane

Karnityny współdziała z piwalan znaczonej antybiotyki, takie jak piwampicyliny . Przewlekłe podawanie tych antybiotyków zwiększa wydalanie piwaloilo-karnityny, co może prowadzić do niedoboru karnityny. Leczenie lekami przeciwdrgawkowymi: kwasem walproinowym , fenobarbitalem , fenytoiną lub karbamazepiną znacząco obniża poziom karnityny we krwi.

Przyjmowana w ilości około 3 gramów (0,11 uncji) dziennie, karnityna może powodować nudności , wymioty, skurcze brzucha, biegunkę i zapach ciała pachnący rybą. Inne możliwe działania niepożądane obejmują wysypkę skórną , osłabienie mięśni lub drgawki u osób z padaczką .

Historia

Lewokarnityna została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków jako nowa jednostka molekularna pod marką Carnitor 27 grudnia 1985 roku.

Zobacz też

Bibliografia