Leukodystrofia - Leukodystrophy

Leukodystrofia
Adrenoleukodystrofia.jpg
T2 ważony skan osiowy na poziomie głów ogoniastych wykazuje wyraźną utratę tylnej istoty białej , ze zmniejszoną objętością i zwiększonym natężeniem sygnału. Przednia istota biała jest oszczędzona. Funkcje są zgodne z X-linked Adrenoleukodystrofia .
Specjalność Neurologia Edytuj to na Wikidanych

Leukodystrofie to grupa zazwyczaj dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się degeneracją w istocie białej w mózgu . Słowo leukodystrofia pochodzi od greckich korzeni leuko , „biały”, dys , „nienormalny” i troph , „wzrost”. Leukodystrofie są spowodowane niedoskonałym wzrostem lub rozwojem osłonki mielinowej , izolującej tłuszczowej osłonki wokół włókien nerwowych . Leukodystrofie można sklasyfikować jako choroby hipomielinizujące lub demielinizacyjne , w zależności od tego, czy uszkodzenie występuje przed urodzeniem, czy występuje po nim. Inne choroby demielinizacyjne zwykle nie są wrodzone i mają przyczynę toksyczną lub autoimmunologiczną .

Kiedy dochodzi do uszkodzenia istoty białej, odpowiedzi immunologiczne mogą prowadzić do zapalenia w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wraz z utratą mieliny. Zwyrodnienie istoty białej można zobaczyć w badaniu MRI i wykorzystać do diagnozowania leukodystrofii. Leukodystrofia charakteryzuje się specyficznymi objawami, w tym zmniejszoną funkcją motoryczną, sztywnością mięśni i ostateczną degeneracją wzroku i słuchu. Chociaż choroba jest śmiertelna, kluczowym czynnikiem jest wiek zachorowania, ponieważ niemowlęta mają typową długość życia od 2 do 8 lat, podczas gdy dorośli zwykle żyją ponad dekadę po zachorowaniu. Możliwości leczenia są ograniczone, chociaż przeszczepy krwiotwórczych komórek macierzystych przy użyciu szpiku kostnego lub krwi pępowinowej wydają się pomagać w niektórych rodzajach, podczas gdy prowadzone są dalsze badania.

Łączną częstość występowania leukodystrofii szacuje się na 1 na 7600. Większość typów obejmuje dziedziczenie recesywnej cechy sprzężonej z chromosomem X lub dominującej cechy sprzężonej z chromosomem X , podczas gdy inne, chociaż dotyczą wadliwego genu, są wynikiem spontanicznej mutacji, a nie dziedziczenia genetycznego .

Objawy i oznaki

Niektóre specyficzne objawy różnią się w zależności od rodzaju leukodystrofii, ale zdecydowana większość objawów jest wspólna, ponieważ przyczyny choroby mają na ogół takie same skutki. Objawy zależą od wieku zachorowania, który występuje głównie w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie, chociaż dokładny czas wystąpienia może być trudny do ustalenia. Nadmierna drażliwość i nadwrażliwość na środowisko są powszechne, podobnie jak pewne charakterystyczne objawy fizyczne, w tym sztywność mięśni i pochylona do tyłu głowa. Terapia botoksem jest często stosowana w leczeniu pacjentów ze spastycznością. W wieku młodzieńczym i dorosłym pojawiają się podobne objawy, w tym pogorszenie lub utrata słuchu i wzroku. Podczas gdy dzieci doświadczają zwyrodnienia wzroku i słuchu, przebieg choroby jest zwykle zbyt szybki, powodując stosunkowo szybką śmierć, podczas gdy dorośli mogą żyć z tymi schorzeniami przez wiele lat. U dzieci aktywność spastyczna często poprzedza postępującą ataksję i gwałtowne pogorszenie funkcji poznawczych, które określa się mianem upośledzenia umysłowego . Padaczka jest powszechna u pacjentów w każdym wieku. Bardziej zaawansowani pacjenci wykazują osłabienie połykania , co prowadzi do spastycznych napadów kaszlu z powodu wdychania śliny. Klasyczna progresja objawowa młodzieńczej adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X została pokazana w filmie z 1992 roku, Lorenzo's Oil .

Przebieg i harmonogram zależą od wieku zachorowania, a niemowlęta mają długość życia 2–8 lat, młodociane 2–10 lat, a dorośli zwykle powyżej 10 lat. Dorośli zazwyczaj widzą wydłużony okres stabilności, po którym następuje spadek do stanu wegetatywnego i śmierć. Chociaż terapie istnieją, większość jest w fazie eksperymentalnej i może jedynie obiecać zatrzymanie postępu objawów, chociaż niektóre terapie genowe wykazały pewną poprawę objawową. Wyniszczający przebieg choroby doprowadził do licznych argumentów filozoficznych i etycznych dotyczących eksperymentalnych badań klinicznych, praw pacjentów i samobójstwa wspomaganego przez lekarza .

Powoduje

Chociaż bardziej szczegółowe przyczyny leukodystrofii zależą od typu, istnieją jednak wspólne wzorce patofizjologiczne, które można zaobserwować wśród wszystkich typów. Przede wszystkim leukodystrofia jest chorobą neurodegeneracyjną, która jest zawsze wynikiem zarówno upośledzenia, jak i utrzymania osłonek mielinowych otaczających aksony neuronalne w ośrodkowym układzie nerwowym w wyniku mutacji genetycznej . Mielina jest tłustą białą substancją, która działa jak izolator elektryczny i powleka aksony w celu przyspieszenia impulsów (tj. potencjałów czynnościowych ) przemieszczających się w dół aksonu. Zatem naturalnym skutkiem utraty tej substancji jest zmniejszona skuteczność propagacji impulsów. Ponieważ mielina jest wytwarzana przez oligodendrocyty (rodzaj komórki glejowej ) w ośrodkowym układzie nerwowym, łatwym miejscem do znalezienia przyczyny jest mutacja lub nieprawidłowe działanie tych komórek i innych komórek glejowych.

Wpływ genetyczny

Wzorzec autorecesyjnego dziedziczenia

Leukodystrofia jest najczęściej chorobą dziedziczną, która jest zwykle wynikiem autosomalnego recesywnego wzorca dziedziczenia, chociaż dominujące wzorce dziedziczenia nie są niespotykane, jak w przypadku leukodystrofii o początku w wieku dorosłym. Oznacza to, że dotknięty allel jest przenoszony na chromosomie autosomalnym lub niepłciowym i jest maskowany przez dominujący, niezmieniony fenotyp . Innymi słowy, aby dana osoba odziedziczyła fenotyp leukodystrofii, musi być nosicielem dwóch recesywnych, zmutowanych alleli. Choroba Krabbego i leukodystrofia metachromatyczna (MLD) to dwa takie typy. MLD znajduje się na ludzkim chromosomie 22 w pozycji q13.31. Innym rodzajem dziedzicznej leukodystrofii jest adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X-ALD). Jak sama nazwa wskazuje, ten rodzaj leukodystrofię jest wynikiem mutacji znaleziono na chromosomie X . Jest również noszony we wzorze recesywnym. Chromosom X jest chromosomem płci , a ponieważ kobiety mają dwie „szanse” na uzyskanie normalnego chromosomu X (jeden od matki, jeden od ojca), a mężczyźni tylko jeden (jeden od matki), częściej występuje u mężczyzn niż u mężczyzn. u kobiet. Mutacja prowadząca do leukodystrofii w wieku dorosłym jest mapowana w 5q23.

Patofizjologia

Chociaż istnieje prawie czterdzieści różnych typów leukodystrofii, wielu brakuje formalnych i kompleksowych badań. Większość dotychczasowych badań przeprowadzono na pięciu typach: (1) leukodystrofia metachromatyczna (MLD), (2) choroba Krabbego , (3) adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (ALD), (4) choroba Canavana oraz (5) choroba Alexandra. choroba . Każdy rodzaj leukodystrofii ma unikalną patofizjologię , ale wszystkie pięć z nich w jakiś sposób wpływa na podzbiór komórek glejowych, zaburzając tym samym produkcję i utrzymanie mieliny, i zwykle obejmuje mutację obejmującą geny, które kodują enzymy niezbędne do katabolizmu bardzo długich łańcuchów. kwasy tłuszczowe (VLCFA), które są toksyczne dla komórek ośrodkowego układu nerwowego wytwarzających mielinę.

Leukodystrofia metachromatyczna

Leukodystrofia metachromatyczna jest wynikiem defektów genetycznych enzymów związanych z kompartmentem komórkowym lizosomem . MLD jest jedną z dwóch leukodystofii, które są również zaburzeniem spichrzania lizosomalnego . MLD jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i jest wynikiem mutacji w trzech różnych allelach ARSA, które kodują enzym arylosulfatazę A (ASA lub czasami ARSA), zwany także sulfatazą sulfatydową . ASA odpowiada za rozkład sulfatydów, sfingolipidów obecnych w błonach neuronalnych oraz w mielinie. Gdy w genie kodującym ASA występuje mutacja, w rezultacie zmniejsza się ona produkcja, co z kolei prowadzi do zmniejszonej degradacji sulfatydów, powodując ich akumulację. Ta akumulacja sulfatydów jest trująca dla oligodendrocytów, komórek OUN wytwarzających mielinę, skutecznie prowadząc do zaburzenia struktury mieliny, po której następuje demielinizacja . Wzorzec dziedziczenia trzech różnych alleli wpływa na rodzaj MLD, który rozwija się u danej osoby. Za wersję niemowlęcą odpowiadają dwa allele zerowe , które nie pozwalają na produkcję ASA. Heterozygotycznych jednostka (jeden allel zerowy jeden niezerowe allel) tworzy formę młodych i widzi część produkcji ASA, podczas gdy jednostka z dwoma allelami bez null (ale wciąż zmutowane) tworzy formę dorosłych.

Choroba Krabbego

Leukodystrofia komórek globoidalnych PAS - Makrofagi wielojądrzaste („komórki globoidalne”) i utrata włókien mielinowych w przypadku leukodystrofii Krabbego

Podobnie jak MLD, choroba Krabbego jest innym rodzajem leukodystrofii z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym, które jest wynikiem zaburzenia spichrzania lizosomalnego . Jest to spowodowane delecją w eksonie 16 genu GALC, która powoduje mutację przesunięcia ramki odczytu prowadzącą do przedwczesnego kodonu stop . Gen GALC, znajdujący się na chromosomie 14 w pozycji 31 ​​(14q31), koduje enzym beta-galaktocerebrozydazę (GALC). GALC jest enzymem lizosomalnym odpowiedzialnym za katabolizm galaktolipidów , zwłaszcza psychozyny, które są silnie rozmieszczone w mózgu. Niedobór GALC powoduje zatem nagromadzenie tych kwasów tłuszczowych znanych jako makrofagi globoidalne, które niszczą oligodendrocyty, hamując w ten sposób tworzenie mieliny.

Ze względu na obecność komórek globoidalnych skupionych w pobliżu istoty białej , choroba Krabbego często nosi nazwę leukodystrofia komórek globoidalnych. Co więcej, nowe badania wykazały, że choroba Krabbego i leukodystrofia komórek globoidalnych mogą być odrębnymi jednostkami chorobowymi ze względu na wydzielanie w niektórych przypadkach mediatorów zapalnych przez komórki NK . Badania te wykazały, że komórki Natural Killer mają receptory (TDAG8) dla pewnych glikosfingolipidów, które gromadzą się u osobnika z leukodystrofią, ponownie z powodu niewystarczających poziomów GALC, a po związaniu celują w komórki Natural Killer w celu zniszczenia, zapobiegając w ten sposób ich efektom cytotoksycznym . Te sfingolipidy zostały zidentyfikowane jako galaktozylosfingozyna i glikozylosfingozyna i nie występują u osób zdrowych.

choroba Canavana

Choroba Canavana jest mniej zbadanym typem leukodystrofii, który podobnie jak MLD i choroba Krabbego jest również przenoszony w sposób autosomalny recesywny. Wynika to z mutacji w genie ASPA, który koduje aspartoacylazę , enzym potrzebny do metabolizowania N-acetylo-L-asparaginianu (NAA). Mutacja powoduje niedobór aspartoacyklazy. NAA bierze udział w tworzeniu lipidów , a jeśli nie jest rozkładany przez aspartoacylazę, jego nadmierne poziomy gromadzą się powodując demielinizację.

Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X

W adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X (X-ALD) mutacja występuje w peroksysomalnej kasecie wiążącej ATP ( transporter ABC ). Prowadzi to do mózgowej zapalnej demielinizacji spowodowanej destabilizacją mieliny, która występuje u tych pacjentów. Demielinizacja zapalna zaczyna się w ciele modzelowatym i powoli postępuje na zewnątrz w kierunku obu półkul. U pacjentów z X-ALD w różnych tkankach i płynach ustrojowych gromadzą się nienormalnie wysokie poziomy bardzo długołańcuchowego kwasu tłuszczowego (VLCFA). To zwiększone stężenie następnie włącza się do różnych złożonych lipidów, w których normalnie nie występują. Stwierdzono, że jest to bezpośrednio związane z zapaleniem mózgu . Nagromadzony i osadzony VLCFA w złożonych lipidach może prowadzić do destabilizacji osłonki mielinowej i ostatecznie do demielinizacji.

Choroba Aleksandra

Choroba Aleksandra różni się od wyżej wymienionych leukodystrofii, ponieważ jest wynikiem spontanicznej mutacji , czyli nie jest dziedziczona. Oznacza to, że mutacja znaleziona u chorego osobnika nie występuje u żadnego z jego rodziców. Jest to spowodowane nagromadzeniem glejowego fibrylarnego białka kwasowego ( GFAP ) w wyniku mutacji w genie GFAP; które, zamiast być znalezione w połączeniu z lizosomami lub peroksysomami, jest pośrednim włóknem połączonym z otoczką jądrową . Filamenty pośrednie to białka odpowiedzialne za budowę cytoszkieletu komórkowego , a tym samym ten typ mutacji jest zaangażowany w nieprawidłowy rozwój strukturalny komórek. W rzeczywistości defekty cytoszkieletu i cząsteczek transportera zaobserwowano w astrocytach (rodzaj komórki glejowej) dotkniętych chorobą osobników. Te astrocyty mają niezdrowo dużą ilość GFAP, która wpływa na tworzenie i funkcjonowanie astrocytów.

Diagnoza

Zwyrodnienie istoty białej , które pokazuje zwyrodnienie mieliny, można zobaczyć w podstawowym MRI i wykorzystać do diagnozowania leukodystrofii wszystkich typów. Najbardziej przydatne są obrazy FLAIR ważone T-1 i T-2 . FLAIR oznacza odzyskiwanie inwersji z atenuowanym płynem . Można również wykonać badania elektrofizjologiczne i inne rodzaje badań laboratoryjnych. W szczególności przygląda się szybkości przewodzenia nerwów , aby odróżnić leukodystrofię od innych chorób demielinizacyjnych , a także rozróżnić poszczególne leukodystrofie. Na przykład osoby z X-ALD mają normalne prędkości przewodzenia, podczas gdy osoby z chorobą Krabbego lub leukodystrofią metachromatyczną mają nieprawidłowe prędkości przewodzenia. Panele do wielogenowego sekwencjonowania nowej generacji dla niezróżnicowanej leukodystrofii mogą być teraz oferowane do szybkiej diagnostyki molekularnej po odpowiednim poradnictwie genetycznym.

Rodzaje

Konkretne typy leukodystrofii obejmują następujące z ich odpowiednimi kodami ICD-10 , jeśli są dostępne:

Leczenie

W przypadku wielu różnych typów leukodystrofii i przyczyn, terapie lecznicze różnią się dla każdego typu. Wiele badań i prób klinicznych jest w toku, aby znaleźć leczenie i terapie dla każdej z różnych leukodystrofii. Wydaje się, że najbardziej obiecujące w leczeniu wszystkich leukodystrofii są przeszczepy komórek macierzystych i terapia genowa, pod warunkiem, że zostanie to wykonane jak najwcześniej. W przypadku leukodystrofii hipomielinizujących obiecujące wydają się badania terapeutyczne nad terapiami komórkowymi. Komórki prekursorowe oligodendrocytów i nerwowe komórki macierzyste zostały z powodzeniem przeszczepione i rok później okazały się zdrowe. Anizotropia frakcyjna i mapy dyfuzyjności promieniowej wykazały możliwą mielinizację w rejonie przeszczepu. Indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste , komórki prekursorowe oligodendrocytów, korekta genów i transplantacja w celu promowania dojrzewania, przeżycia i mielinizacji oligodendrocytów wydają się być głównymi sposobami możliwego leczenia.

Dla trzech typów leukodystrofii ( X związane adrenoleukodystrofia (x-ALD), leukodystrofia metachromatyczna (MLD) i Krabbego Chorób (globoid leukodystrofii komórka - GLD), terapia genowa przy użyciu autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych do przeniesienia genu choroby z lentiwirusowym wektorów okazały odnieść sukces i są obecnie wykorzystywane w badaniach klinicznych dotyczących X-ALD i MLD. Postęp X-ALD okazał się zakłócany przez terapię genową krwiotwórczymi komórkami macierzystymi, ale dokładny powód zatrzymania demielinizacji i liczba potrzebnych komórek macierzystych jest niejasna Chociaż w mózgu dochodzi do nagromadzenia bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych , nie wydaje się, aby było to przyczyną choroby, ponieważ terapia genowa jej nie koryguje.

W przypadku leukodystrofii, które wynikają z niedoboru enzymów lizozymowych, takich jak choroba Krabbego , obiecująca wydaje się enzymatyczna terapia zastępcza. Jednak dostarczanie enzymów okazuje się trudne, ponieważ bariera krew-mózg poważnie ogranicza to, co może przedostać się do ośrodkowego układu nerwowego. Dokonano przeglądu aktualnych badań nad terapią genową leukodystrofii metachromatycznej z naciskiem na przeszczepianie ex vivo genetycznie zmodyfikowanych hematopoetycznych komórek macierzystych.

Epidemiologia

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Obecnie żadne badania nie wykazały większej częstości występowania większości typów leukodsytrofii w jednym miejscu na świecie. Istnieje jednak większe rozpowszechnienie choroby Canavan w populacji żydowskiej. 1 na 40 osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego jest nosicielem choroby Canavan. Szacuje się to na około 2,5%. Dodatkowo, ze względu na autosomalne recesywne wzorce dziedziczenia, nie znaleziono znaczącej różnicy między chorymi mężczyznami a chorymi kobietami w przypadku większości typów leukodystrofii, w tym między innymi leukodystrofii metachromatycznej, choroby Krabbego, choroby Canavana i choroby Alexandra. Jedynym wyjątkiem jest każdy rodzaj leukodystrofii przenoszonej na chromosomie płciowym , taki jak adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X, przenoszona na chromosomie X. Ze względu na wzór dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X, mężczyźni są częściej dotknięci tym typem leukodystrofii, chociaż nosicielki często mają objawy, choć nie tak poważnie jak mężczyźni.

Badania

Narodowego Instytutu Chorób Neurologicznych i udaru mózgu (NINDS, zgodnie z amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia ) wspiera badania nad zaburzeniami genetycznymi, w tym leukodystrofii. NINDS wspiera również naukowców, którzy współpracują z siecią badań klinicznych Global Leukodystrophy Initiative (GLIA-CTN), która promuje postępy w diagnostyce i leczeniu leukodystrofii.

European Leukodystrophy Association wspiera również badania nad leukodystrofią. Do 2020 r. sfinansowano ponad 387 projektów badawczych. Każdego roku ELA zaprasza międzynarodową społeczność naukową do zgłaszania projektów badawczych w dziedzinie leukodystrofii genetycznej, istoty białej mózgu u wcześniaków oraz naprawy mieliny.

Społeczeństwo

United Leukodystrophy Foundation (ULF), założona w 1982 roku, jest dobrowolną organizacją zdrowia typu non-profit, której celem jest finansowanie najnowocześniejszych badań oraz dostarczanie pacjentom i ich rodzinom informacji o chorobach i skierowań lekarskich.

Cure MLD to globalna sieć rzeczników pacjentów i organizacji non-profit, których celem jest pomoc rodzinom dotkniętym leukodystrofią metachromatyczną (MLD).

MLD Fundacja została współzałożycielem przez Deana i Teryn Suhr w 2001 roku po rozpoznaniu w 1995 roku dwóch swoich córek z MLD. Fundacja MLD służy rodzinom i współpracuje z naukowcami, klinicystami, regulatorami, płatnikami i decydentami na całym świecie w zakresie MLD, leukodystrofii, lizosomów i rzadkich chorób.

Leukodystrofię Sojusz działa w celu promowania świadomości i jakości opieki dla osób z leukodystrofię.

Jill Kelly i jej mąż, rozgrywający NFL Jim Kelly , założyli fundację Hunter's Hope Foundation, aby sfinansować badania po tym, jak u ich syna Huntera (1997-2005) zdiagnozowano niemowlęcą leukodystrofię Krabbe'a.

Matthew i Michael Clark z Hull w Wielkiej Brytanii cierpieli, niestety obaj ulegli chorobie i zmarli odpowiednio w latach 2013 i 2016. Ich historia była tematem filmu dokumentalnego Channel 4 The Curious Case of the Clark Brothers .

Augusto i Michaela Odone założyli The Myelin Project po tym, jak ich syn, Lorenzo, zdiagnozowano Adrenoleukodystrofię (ALD). Film z 1992 roku, Olej Lorenzo, to prawdziwa opowieść o chłopcu cierpiącym na Adrenoleukodystrofię (ALD).

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja