Szlak metaboliczny -Metabolic pathway

W biochemii szlak metaboliczny to powiązana seria reakcji chemicznych zachodzących w komórce . Reagenty , produkty i produkty pośrednie reakcji enzymatycznej są znane jako metabolity , które są modyfikowane przez sekwencję reakcji chemicznych katalizowanych przez enzymy . W większości przypadków szlaku metabolicznego produkt jednego enzymu działa jako substrat dla następnego. Jednak produkty uboczne są uważane za odpady i usuwane z komórki. Enzymy te często wymagają do funkcjonowania składników mineralnych, witamin i innych kofaktorów .

Różne szlaki metaboliczne funkcjonują w oparciu o położenie w komórce eukariotycznej i znaczenie szlaku w danym przedziale komórki. Na przykład łańcuch transportu elektronów i fosforylacja oksydacyjna zachodzą w błonie mitochondrialnej. W przeciwieństwie do tego glikoliza , szlak pentozofosforanowy i biosynteza kwasów tłuszczowych zachodzą w cytozolu komórki.

Istnieją dwa rodzaje szlaków metabolicznych, które charakteryzują się zdolnością do syntezy cząsteczek z wykorzystaniem energii ( ścieżka anaboliczna ) lub rozbicia złożonych cząsteczek i uwolnienia w tym procesie energii ( ścieżka kataboliczna ). Te dwie ścieżki uzupełniają się nawzajem, ponieważ energia uwolniona z jednej jest zużywana przez drugą. Proces degradacji szlaku katabolicznego dostarcza energii potrzebnej do przeprowadzenia biosyntezy szlaku anabolicznego. Oprócz dwóch odrębnych szlaków metabolicznych istnieje szlak amfiboliczny, który może być kataboliczny lub anaboliczny w zależności od zapotrzebowania na energię lub jej dostępności.

Drogi są niezbędne do utrzymania homeostazy w organizmie, a przepływ metabolitów przez szlak jest regulowany w zależności od potrzeb komórki i dostępności substratu. Produkt końcowy szlaku można wykorzystać natychmiast, zainicjować inny szlak metaboliczny lub przechowywać do późniejszego wykorzystania. Metabolizm komórki składa się z rozbudowanej sieci połączonych ze sobą szlaków, które umożliwiają syntezę i rozpad cząsteczek (anabolizm i katabolizm).

Przegląd

Cykl glikolizy, dekarboksylacji oksydacyjnej pirogronianu i kwasu trikarboksylowego (TCA)
Reakcje netto wspólnych szlaków metabolicznych

Każdy szlak metaboliczny składa się z szeregu reakcji biochemicznych, które są połączone przez ich produkty pośrednie: produkty jednej reakcji są substratami dla kolejnych reakcji i tak dalej. Często uważa się, że szlaki metaboliczne przebiegają w jednym kierunku. Chociaż wszystkie reakcje chemiczne są technicznie odwracalne, warunki w ogniwie są często takie, że termodynamicznie korzystniejsze jest, aby strumień przebiegał w jednym kierunku reakcji. Na przykład, jeden szlak może być odpowiedzialny za syntezę konkretnego aminokwasu, ale rozpad tego aminokwasu może nastąpić poprzez oddzielny i odrębny szlak. Jednym z przykładów wyjątku od tej „reguły” jest metabolizm glukozy . Glikoliza powoduje rozkład glukozy, ale kilka reakcji na szlaku glikolizy jest odwracalnych i uczestniczy w resyntezie glukozy ( glukoneogeneza ).

  • Glikoliza była pierwszym odkrytym szlakiem metabolicznym:
  1. Gdy glukoza dostaje się do komórki, jest natychmiast fosforylowana przez ATP do glukozo-6-fosforanu w nieodwracalnym pierwszym etapie.
  2. W czasach nadmiaru lipidowych lub białkowych źródeł energii, pewne reakcje na szlaku glikolizy mogą przebiegać w odwrotnym kierunku, aby wytworzyć glukozo-6-fosforan , który jest następnie wykorzystywany do przechowywania jako glikogen lub skrobia .

Główne szlaki metaboliczne

Mapa głównych szlaków metabolicznych w stylu Metro



MVA
Powyższy obrazek zawiera klikalne linki
Główne szlaki metaboliczne na mapie w stylu metra . Kliknij dowolny tekst (nazwę szlaku lub metabolitów), aby połączyć się z odpowiednim artykułem.
Pojedyncze linie: ścieżki wspólne dla większości form życia. Linie podwójne: szlaki nie u ludzi (występują np. w roślinach, grzybach, prokariotach). Metaboliczne metro orange.svgWęzły pomarańczowe: metabolizm węglowodanów . Metaboliczne metro fioletowy.svgWęzły fioletowe: fotosynteza . Metaboliczne metro red.svgCzerwone węzły: oddychanie komórkowe . Metaboliczne metro pink.svgRóżowe węzły: sygnalizacja komórkowa . Metaboliczne metro blue.svgNiebieskie węzły: metabolizm aminokwasów . Metaboliczny metro szary.svgSzare węzły: metabolizm witamin i kofaktorów . Metaboliczne metro brown.svgBrązowe węzły: metabolizm nukleotydów i białek . Metaboliczne metro green.svgZielone węzły: metabolizm lipidów .

Szlak kataboliczny (katabolizm)

Szlak kataboliczny to seria reakcji, które powodują uwolnienie energii netto w postaci wysokoenergetycznego wiązania fosforanowego utworzonego z nośnikami energii adenozynodifosforanu (ADP) i guanozynodifosforanu (GDP) w celu wytworzenia adenozynotrójfosforanu (ATP) i guanozyny odpowiednio trifosforan (GTP). Reakcja wypadkowa jest zatem termodynamicznie korzystna, ponieważ skutkuje niższą energią swobodną dla produktów końcowych. Szlak kataboliczny to układ egzoergiczny, który wytwarza energię chemiczną w postaci ATP, GTP, NADH, NADPH, FADH2 itp. ze źródeł zawierających energię, takich jak węglowodany, tłuszcze i białka. Produktami końcowymi są często dwutlenek węgla, woda i amoniak. W połączeniu z endergoniczną reakcją anabolizmu, komórka może syntetyzować nowe makrocząsteczki przy użyciu oryginalnych prekursorów szlaku anabolicznego. Przykładem reakcji sprzężonej jest fosforylacja fruktozo-6-fosforanu z wytworzeniem pośredniego fruktozo-1,6-bisfosforanu przez enzym fosfofruktokinazę , której towarzyszy hydroliza ATP na szlaku glikolizy . Wynikająca z tego reakcja chemiczna w obrębie szlaku metabolicznego jest wysoce termodynamicznie korzystna, a co za tym idzie nieodwracalna w komórce.

Oddychania komórkowego

Podstawowy zestaw szlaków katabolicznych wytwarzających energię występuje w jakiejś formie we wszystkich żywych organizmach. Szlaki te przenoszą energię uwalnianą przez rozkład składników odżywczych na ATP i inne małe cząsteczki wykorzystywane do wytwarzania energii (np . GTP , NADPH , FADH ). Wszystkie komórki mogą wykonywać oddychanie beztlenowe poprzez glikolizę . Dodatkowo, większość organizmów może wykonywać wydajniejsze oddychanie tlenowe poprzez cykl kwasu cytrynowego i fosforylację oksydacyjną . Dodatkowo rośliny , glony i cyjanobakterie potrafią wykorzystać światło słoneczne do anabolicznej syntezy związków z materii nieożywionej poprzez fotosyntezę .

Mechanizm glukoneogenezy

Szlak anaboliczny (anabolizm)

W przeciwieństwie do szlaków katabolicznych, szlaki anaboliczne wymagają wkładu energii do budowy makrocząsteczek, takich jak polipeptydy, kwasy nukleinowe, białka, polisacharydy i lipidy. Izolowana reakcja anabolizmu jest niekorzystna w komórce ze względu na dodatnią energię swobodną Gibbsa (+Δ G ). W związku z tym konieczne jest wprowadzenie energii chemicznej poprzez sprzężenie z reakcją egzergiczną . Reakcja sprzężona szlaku katabolicznego wpływa na termodynamikę reakcji poprzez obniżenie całkowitej energii aktywacji szlaku anabolicznego i umożliwienie zajścia reakcji. W przeciwnym razie reakcja endergoniczna nie jest spontaniczna.

Szlak anaboliczny to szlak biosyntetyczny, co oznacza, że ​​łączy mniejsze cząsteczki, tworząc większe i bardziej złożone. Przykładem jest odwrócony szlak glikolizy, inaczej zwany glukoneogenezą , który zachodzi w wątrobie, a czasem w nerkach w celu utrzymania prawidłowego stężenia glukozy we krwi oraz dostarczenia odpowiedniej ilości glukozy do mózgu i tkanek mięśniowych. Chociaż glukoneogeneza jest podobna do odwrotnego szlaku glikolizy, zawiera trzy różne enzymy glikolizy, które umożliwiają spontaniczny przebieg szlaku. Przykład szlaku glukoneogenezy ilustruje obraz zatytułowany „ Mechanizm glukoneogenezy ”.

Szlak amfiboliczny

Amfiboliczne właściwości cyklu kwasu cytrynowego

Szlak amfiboliczny to taki, który może być kataboliczny lub anaboliczny, w zależności od dostępności lub zapotrzebowania na energię. Walutą energii w komórce biologicznej jest trójfosforan adenozyny (ATP) , który magazynuje swoją energię w wiązaniach fosfobezwodnikowych . Energia wykorzystywana jest do prowadzenia biosyntezy, ułatwiania ruchu i regulowania aktywnego transportu wewnątrz komórki. Przykładami szlaków amfibolicznych są cykl kwasu cytrynowego i cykl glioksylanowy. Te zestawy reakcji chemicznych obejmują zarówno ścieżki wytwarzania, jak i wykorzystywania energii. Po prawej stronie znajduje się ilustracja amfibolicznych właściwości cyklu TCA.

Szlak przetaczania glioksylanów jest alternatywą dla cyklu kwasów trikarboksylowych (TCA) , ponieważ przekierowuje szlak TCA, aby zapobiec pełnemu utlenianiu związków węgla i zachować wysokoenergetyczne źródła węgla jako przyszłe źródła energii. Ten szlak występuje tylko w roślinach i bakteriach i zachodzi przy braku cząsteczek glukozy.

Rozporządzenie

Strumień całej ścieżki jest regulowany przez etapy determinujące szybkość. To są najwolniejsze kroki w sieci reakcji. Etap ograniczania szybkości występuje w pobliżu początku szlaku i jest regulowany przez hamowanie przez sprzężenie zwrotne, które ostatecznie kontroluje ogólną szybkość szlaku. Szlak metaboliczny w komórce jest regulowany przez modyfikacje kowalencyjne lub niekowalencyjne. Modyfikacja kowalencyjna obejmuje dodanie lub usunięcie wiązania chemicznego, podczas gdy modyfikacja niekowalencyjna (znana również jako regulacja allosteryczna) to wiązanie regulatora z enzymem za pomocą wiązań wodorowych , oddziaływań elektrostatycznych i sił Van Der Waalsa .

Szybkość obrotu na szlaku metabolicznym, znana również jako przepływ metaboliczny , jest regulowana na podstawie modelu reakcji stechiometrycznej, szybkości wykorzystania metabolitów i tempa translokacji cząsteczek przez dwuwarstwę lipidową . Metody regulacji opierają się na eksperymentach obejmujących znakowanie 13C , które są następnie analizowane za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) lub chromatografii gazowej ze spektrometrią mas (GC-MS) . Powyższe techniki syntetyzują statystyczną interpretację rozkładu masy w aminokwasach proteinogennych na katalityczne aktywności enzymów w komórce.

Zastosowania kliniczne w celowaniu w szlaki metaboliczne

Celowanie w fosforylację oksydacyjną

Szlaki metaboliczne mogą być celowane do zastosowań terapeutycznych klinicznie. Na przykład w mitochondrialnej sieci metabolicznej istnieją różne szlaki, na które mogą być kierowane związki, aby zapobiec proliferacji komórek rakowych. Jednym z takich szlaków jest fosforylacja oksydacyjna (OXPHOS) w łańcuchu transportu elektronów (ETC). Różne inhibitory mogą regulować w dół reakcje elektrochemiczne zachodzące w Kompleksie I, II, III i IV, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się gradientu elektrochemicznego i zmniejszając ruch elektronów przez ETC. Fosforylację na poziomie substratu, która występuje przy syntazie ATP, można również bezpośrednio zahamować, zapobiegając tworzeniu się ATP niezbędnego do dostarczania energii do proliferacji komórek rakowych. Niektóre z tych inhibitorów, takie jak lonidamina i atowakwon , które hamują, odpowiednio, Kompleks II i Kompleks III, przechodzą obecnie badania kliniczne w celu zatwierdzenia przez FDA . Inne inhibitory niezatwierdzone przez FDA wciąż wykazują sukces doświadczalny in vitro.

Celowanie Hem

Hem , ważna grupa protetyczna obecna w Kompleksach I, II i IV również może być celem ataku, ponieważ biosynteza i wychwyt hemu są skorelowane ze zwiększoną progresją raka. Różne cząsteczki mogą hamować hem poprzez różne mechanizmy. Na przykład wykazano , że sukcynyloaceton zmniejsza stężenie hemu poprzez hamowanie kwasu 6-aminolewulinowego w mysich komórkach erytroleukemii. Pierwotna struktura peptydów sekwestrujących hem, takich jak HSP1 i HSP2, może zostać zmodyfikowana w celu obniżenia stężenia hemu i zmniejszenia proliferacji komórek niedrobnokomórkowego raka płuc.

Celowanie w cykl kwasów trikarboksylowych i glutaminolizę

Cykl kwasów trikarboksylowych (TCA) i glutaminoliza mogą być również celem leczenia raka, ponieważ są one niezbędne do przeżycia i proliferacji komórek rakowych. Ivosidenib i Enasidenib , dwa zatwierdzone przez FDA leki przeciwnowotworowe, mogą zatrzymać cykl TCA komórek nowotworowych poprzez hamowanie odpowiednio dehydrogenazy izocytrynianowej-1 (IDH1) i dehydrogenazy izocytrynianowej-2 (IDH2). Iwosidenib jest specyficzny dla ostrej białaczki szpiczaka (AML) i raka dróg żółciowych, podczas gdy enasidenib jest specyficzny tylko dla ostrej białaczki szpiczaka (AML).

W badaniu klinicznym obejmującym 185 dorosłych pacjentów z rakiem dróg żółciowych i mutacją IDH-1 zaobserwowano statystycznie istotną poprawę (p<0,0001; HR: 0,37) u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej Ivosidenib. Mimo to niektóre z niepożądanych skutków ubocznych u tych pacjentów obejmowały zmęczenie, nudności, biegunkę, zmniejszony apetyt, wodobrzusze i anemię. W badaniu klinicznym obejmującym 199 dorosłych pacjentów z AML i mutacją IDH2, 23% pacjentów doświadczyło całkowitej odpowiedzi (CR) lub całkowitej odpowiedzi z częściową regeneracją hematologiczną (CRh) trwającą średnio 8,2 miesiąca podczas leczenia enasidenibem. Spośród 157 pacjentów, którzy wymagali transfuzji na początku badania, 34% nie wymagało już transfuzji podczas 56-dniowego okresu leczenia enasidenibem. Spośród 42% pacjentów, którzy nie wymagali transfuzji na początku badania, 76% nadal nie wymagało transfuzji do końca badania. Skutki uboczne enasidenibu obejmowały nudności, biegunkę, podwyższony poziom bilirubiny i przede wszystkim zespół różnicowania.

Glutaminaza (GLS), enzym odpowiedzialny za przekształcanie glutaminy w glutaminian poprzez hydrolityczną deamidację podczas pierwszej reakcji glutaminolizy, również może być celem. W ostatnich latach wykazano, że wiele małych cząsteczek, takich jak azaseryna, acywicyna i CB-839, hamuje glutaminazę, zmniejszając w ten sposób żywotność komórek rakowych i indukując apoptozę w komórkach rakowych. Ze względu na jego skuteczną zdolność przeciwnowotworową w kilku typach raka, takich jak rak jajnika, piersi i płuc, CB-839 jest jedynym inhibitorem GLS, który obecnie przechodzi badania kliniczne w celu zatwierdzenia przez FDA.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Schemat szlaku metabolicznego
Gtk-dialog-info.svgWszystkie etykiety ścieżek na tym obrazie są linkami, po prostu kliknij, aby uzyskać dostęp do artykułu.
Wersja tego obrazu z etykietą w wysokiej rozdzielczości jest dostępna tutaj.Metabolizm 790px.png