Metyloprednizolon - Methylprednisolone

Metyloprednizolon
Metyloprednizolon.svg
Metyloprednizolon.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Medrol, Depo-Medrol (jako octan ), Solu-Medrol (jako bursztynian ), inne
Inne nazwy 6α-metyloprednizolon; 11β, 17,21-trihydroksy-6α-metylo-δ 1 -progesterone; 11β,17,21-Trihydroksy-6α-metylopregna-1,4-dieno-3,20-dion
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682795
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , IM (w postaci octanu ), IA (jako octan ), IV (jak bursztynian , suleptanian )
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Wiązanie białek 78%
Metabolizm głównie wątroba , nerki , tkanki ; CYP3A4
Okres półtrwania eliminacji 18–26 godzin
Wydalanie Mocz
Identyfikatory
  • (1 S , 2 R , 8 S , 10 S , 11 S , 14 R , 15 S , 17 S ) -14,17-dihydroksy-14- (2-hydroksyacetylo) -2,8,15-trimethyltetracyclo [8.7. 0,0 2,7 0,0 11,15 ] oksycetanol heptadekaetylenu-3,6-dien-5-on,
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.001.343 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 22 H 30 O 5
Masa cząsteczkowa 374,477  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 228 do 237 °C (442 do 459 °F)
Rozpuszczalność w wodzie 1,20x10+2 mg/ml (20 °C)
  • O=C\1\C=C/[C@]4(/C(=C/1)[C@@H](C)C[C@@H]2[C@H]4[C @@H](O)C[C@@]3([C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]23)C)C
  • InChI=1S/C22H30O5/c1-12-8-14-15-5-7-22(27,18(26)11-23)21(15,3)10-17(25)19(14)20( 2)6-4-13(24)9-16(12)20/h4,6,9,12,14-15,17,19,23,25,27H,5,7-8,10-11H2, 1-3H3/t12-,14-,15-,17-,19+,20-,21-,22-/m0/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz: VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Metyloprednizolon (Depo-Medrol, Medrol, Solu-Medrol) jest syntetycznym glukokortykoidem , przepisywanym przede wszystkim ze względu na działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Stosuje się go w małych dawkach w przypadku chorób przewlekłych lub jednocześnie w dużych dawkach podczas ostrych zaostrzeń. Metyloprednizolon i jego pochodne można podawać doustnie lub pozajelitowo.

Niezależnie od drogi podania, metyloprednizolon integruje się ogólnoustrojowo, o czym świadczy jego skuteczność w szybkim zmniejszaniu stanu zapalnego podczas ostrych zaostrzeń. Wiąże się to z wieloma działaniami niepożądanymi, które wymagają odstawienia leku, gdy tylko choroba zostanie opanowana. Poważne skutki uboczne obejmują jatrogenny zespół Cushinga, nadciśnienie, osteoporozę, cukrzycę, infekcje i atrofię skóry.

Pod względem chemicznym metyloprednizolon jest syntetycznym pregnanowym hormonem steroidowym pochodzącym z hydrokortyzonu i prednizolonu . Należy do klasy syntetycznych glikokortykoidów, a bardziej ogólnie kortykosteroidów . Działa jako agonista receptorów mineralokortykoidowych i glukokortykoidowych. W porównaniu do innych glikokortykoidów egzogennych, metyloprednizolon wykazuje większe powinowactwo do receptorów glukokortykoidowych niż do receptorów mineralokortykoidowych.

Nazwa glukokortykoidów wywodzi się po odkryciu ich udziału w regulacji metabolizmu węglowodanów. Obecnie wiadomo, że komórkowe funkcje glukokortykoidów, takich jak metyloprednizolon, regulują homeostazę, metabolizm, rozwój, funkcje poznawcze i stany zapalne. Odgrywają kluczową rolę w adaptacji i reagowaniu na stres środowiskowy, fizyczny i emocjonalny.

Metyloprednizolon został po raz pierwszy zsyntetyzowany i wyprodukowany przez The Upjohn Company (obecnie Pfizer) i zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych 2 października 1957 r. W 2018 r. Był to 153. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 4  milionami recept. Metyloprednizolon był zalecaną terapią podczas pandemii COVID-19 , ale nie ma dowodów na to, że jest bezpieczny lub skuteczny w tym celu.

Farmakodynamika

Metyloprednizolon jest syntetycznym glukokortykoidem (GC), który wykazuje działanie plejotropowe na różne mechanizmy fizjologiczne. Zostały one jednak szeroko przepisane ze względu na ich wpływ na stan zapalny i odporność. Działanie syntetycznych glukokortykoidów, takich jak metyloprednizolon, zależy od ich związku z wewnątrzkomórkowymi receptorami glukokortykoidowymi (GR) oraz, w mniejszym stopniu, receptorami mineralokortykoidowymi (MR). GRs są szeroko rozpowszechnione w przeciwieństwie do MR, które wykazują ograniczoną dystrybucję tkankową. Dzięki temu mechanizmowi receptor związany z ligandem przemieszcza się do jądra i moduluje ekspresję genów.

Szlak transdukcji sygnału glikokortykosteroidów (metyloprednizolonu): Efekty genomowe i niegenomowe.

Transdukcja sygnału

W przypadku braku endogennych lub syntetycznych GC, monomeryczne GR są zlokalizowane w cytoplazmie i tworzą wielobiałkowe kompleksy z białkami szoku cieplnego (HSP), immunofilinami i innymi białkami opiekuńczymi, takimi jak src i p23. GR działa w sposób zależny od liganda, przy czym kompleks utrzymuje GR w postaci nieaktywnej o wysokiej specyficzności względem ligandu. Gdy metyloprednizolon z osocza lub płynu śródmiąższowego dyfunduje biernie przez błonę komórkową, wiąże się z GR, indukując zmianę konformacyjną i dimeryzację GC-GR. Wcześniej sądzono, że ta zmiana konformacyjna była konieczna do dysocjacji kompleksu wielobiałkowego w celu umożliwienia translokacji receptora związanego z ligandem do jądra. Jednak ostatnie badania wykazały, że chaperony odgrywają rolę w imporcie jądrowym. Aktywny obecnie kompleks metyloprednizolon-GR może albo transdukować niegenomowe zmiany w cytoplazmie, albo translokować do jądra i regulować aktywność transkrypcyjną docelowych genów poprzez mechanizmy bezpośrednie, tethering lub złożone.

Sygnalizacja genomowa

Mechanizmy genomowe, niezależnie od rodzaju, wywołują odpowiedzi o powolnym początku i powolnym rozpraszaniu. Przypisuje się to czasowi trwania transkrypcji i translacji mRNA. Glukokortykoidy mają zdolność regulowania około 100 do 1000 genów ze specyficznością do typu komórki.

Trzy główne mechanizmy opisują, w jaki sposób kompleks MP-GR zmienia ekspresję genów poprzez wiązanie się z DNA lub modulatorami transkrypcji. Jeden z mechanizmów genomowej sygnalizacji występuje, gdy kompleks MP-GR wiąże się bezpośrednio z sekwencjami DNA zwanymi elementami odpowiedzi na glukokortykoidy (GRE). GRE są zlokalizowane w regionach regulatorowych genów docelowych i pośredniczą w ich transaktywacji lub transrepresji. Na przykład aktywacja lipokortyny 1 (ANAX1) negatywnie wpływa na wytwarzanie prostaglandyn i leukotrienów , znanych sygnałów prozapalnych. Podobnie negatywne GRE (nGRE) są odpowiedzialne za tłumienie genów zaangażowanych w aktywację komórek odpornościowych.

Modyfikacje potranskrypcyjne

Modyfikacje potranslacyjne (PTM) również przyczyniają się do sygnalizacji metyloprednizolonu i mogą wywoływać efekty genomowe i niegenomowe. GR zawiera kilka miejsc fosforylacji, sumoilacji, ubikwitynacji i acetylacji, które występują głównie po związaniu wewnątrzkomórkowego metyloprednizolonu z GR. PTM modulują wiele funkcji, w tym translokację jądrową, siłę i czas trwania sygnalizacji receptora oraz interakcje kofaktorów. Konkretnym przykładem jest deacetylacja przez deacetylazę histonową 2 (HDACe) konieczna do transrepresji NF-κB.

Sygnalizacja niegenomowa

Mechanizmy sygnalizacji niegenomowej różnią się od sygnalizacji genomowej, ale pośredniczą w podobnych szlakach i zapewniają znaczenie terapeutyczne. Mechanizmy te charakteryzują się szybkim początkiem (mniej niż 15 minut), ponieważ nie opierają się na czasochłonnej transkrypcji lub translacji i nie są modyfikowane przez inhibitory transkrypcji.

Niegenomowa sygnalizacja indukowana metyloprednizolonem jest klasyfikowana według trzech mechanizmów: (1) niegenomowych skutków niegenomowych, w których pośredniczy cytoplazmatyczny receptor glukokortykoidowy (cGR), (2) niegenomowych skutków niegenomowych receptorów glukokortykoidowych związanych z błoną (mGR) oraz (3) interakcji fizykochemicznych z błonami komórkowymi (niespecyficzne efekty niegenomowe).

Białka, które dysocjują z aktywowanego kompleksu GC-cGR, inicjują wewnątrzkomórkowe mechanizmy niezależne od transkrypcji. Jest to dowód na to, że zdysocjowane SRC jest odpowiedzialne za hamowanie uwalniania kwasu arachidonowego (AA) z fosfolipidów błony komórkowej. AA jest wymagane do syntezy mediatorów zapalnych (prostaglandyn i leukotrienów), a zatem hamowanie AA pośredniczy w kilku ważnych szlakach, takich jak wzrost komórkowy, metabolizm i zapalenie.

Wcześniejsze badania zidentyfikowały mGR w komórkach chłoniaka, ale dopiero w 2004 r. mGRs zidentyfikowano w ludzkich obwodowych komórkach jednojądrzastych. Częstość występowania mGRs waha się w zależności od typu komórki, przy czym najwyższe stężenie w limfocytach B wynosi do 12,3%, do 9,2% w monocytach i nie występuje w limfocytach T. Badania wykazały pozytywną korelację między komórkami mGR-dodatnimi a aktywnością związaną z chorobą. Obecnie nie ma sprawdzonych szlaków sygnałowych związanych z mGR. Niektórzy badacze stawiają hipotezę, że wysoka aktywność choroby aktywuje ekspresję mGR i po podaniu metyloprednizolonu tworzy pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego, indukując apoptozę.

Wysokie stężenia metyloprednizolonu interkalują w osoczu i mitochondrialnych błonach komórkowych. Ta asocjacja zmienia właściwości fizykochemiczne błony; aktywuje białka błonowe, zmienia funkcje komórkowe i ostatecznie wpływa na transport kationów przez błonę plazmatyczną i stymuluje wyciek protonów przez wewnętrzną błonę mitochondrialną. Utrudniona fosforylacja oksydacyjna osłabia produkcję ATP, głównego źródła energii dla metabolizmu energii komórkowej i funkcji odpornościowej. Badania in vivo nad tymocytami stymulowanymi Con-A (u szczurów) i ludzkimi komórkami odpornościowymi, którym podawano duże dawki metyloprednizolonu, wykazały, że hamują oddychanie w sposób zależny od dawki, hamują wychwyt wapnia i sodu w osoczu oraz zwiększają stężenie wapnia w cytoplazmie. Proces sumaryczny wygląda następująco: Metyloprednizolon interkaluje w błonie komórkowej, powoduje zmiany fizykochemiczne, aktywuje białka błonowe, które hamują wychwyt wapnia i sodu w osoczu (imitując stan deficytu energetycznego). Zużycie ATP spada (przypominając zahamowanie oddychania), powodując przepuszczalność białka w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej. Co istotne, synteza DNA/RNA nie była utrudniona. Zależność komórek utrzymania domu i komórek odpornościowych od ATP powoduje immunosupresję podczas deficytu ATP. Specyficzne funkcje immunologiczne wywołane tym procesem to cytokineza, migracja, fagocytoza, obróbka i prezentacja antygenu, synteza przeciwciał, cytotoksyczność i regulacja.

Oś HPA

Regulacja osi HPA

Aktywacja osi podwzgórzowo-przysadkowej (oś HPA) stymuluje produkcję endogennych glikokortykoidów w korze nadnerczy. Oś HPA interpretuje bodźce (stres, stan zapalny i sygnały okołodobowe) i przekazuje odpowiednią odpowiedź fizykochemiczną. Glikokortykosteroidy uwalniane do krwi służą jako przekaźnik, wiążąc się z receptorami glukokortykoidowymi w szerokim rozmieszczeniu w całym ciele, w tym w samej osi HPA. Tak więc fizjologiczny zakres GC jest monitorowany przez GC w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego wywieraną na dowolną część osi HPA. Metyloprednizolon strukturalnie i funkcjonalnie naśladuje endogenne kortykoidy i będzie działał na oś HPA w podobny sposób.

Farmakokinetyka

Odpowiednio metyloprednizolon (Medrol), octan metyloprednizolonu (Depo-Medrol) i bursztynian metyloprednizolonu (Solu-Medrol).

Metyloprednizolon jest zatwierdzony do podawania doustnego i pozajelitowego. Metyloprednizolon (Medrol) do podawania doustnego jest dostępny w postaci tabletek o mocy 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg lub 32 mg. Zarówno octan metyloprednizolonu (Depo-Medrol) jak i bursztynian metyloprednizolonu (Solu-Medrol) są dopuszczone do iniekcji domięśniowych. Depo-Medrol jest dodatkowo zatwierdzony do iniekcji do zmian chorobowych, dostawowych i do tkanek miękkich. Depo-Medrol jest dostępny w postaci sterylnego roztworu wodnego o mocy 20 mg/mL, 40 mg/mL lub 80 mg/mL. Solu-Medrol jest jedyną pochodną metyloprednizolonu dopuszczoną do infuzji dożylnych, ponieważ sterylny proszek jest rozpuszczalny w wodzie i można go mieszać z rozcieńczalnikiem. Moce wahają się od 40 mg do 2g.

Syntetyczne glikokortykoidy są podobne w metabolizmie do endogennych steroidów, ale różnią się powinowactwem do receptorów glukokortykoidowych i mineralokortykoidowych, powinowactwem do wiązania białek, szybkością eliminacji i produktami przemiany materii.

Doustny metyloprednizolon jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego z biodostępnością 89,9%. W przeciwieństwie do endogennych GC, metyloprednizolon nie wiąże się z glikoproteiną transkortyną (globulina wiążąca kortykosteroidy, CBG), ale wykazuje umiarkowane wiązanie białek z albuminą. Zatem farmakokinetyka metyloprednizolonu jest liniowa i nie wykazuje zależności od dawki. Pacjenci z niskimi stężeniami albumin są narażeni na wystąpienie działań niepożądanych podczas terapii glikokortykosteroidami. Doustny metyloprednizolon ma umiarkowaną dystrybucję do tkanek w ilości 1,38 l/kg.

Metyloprednizolon jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe metabolitów; z wydalaniem nerkowym niezmienionego metyloprednizolonu na poziomie zaledwie 1,3–9,2%. Metyloprednizolon można przekształcić w metyloprednizon. W metabolizmie wątrobowym pośredniczą dehydrogenazy 11-beta-hydroksysteroidowe (11p-HSD) i reduktazy 20-ketosteroidowe. Metyloprednizolon ulega wydalaniu przez nerki hydrofilowych nieaktywnych metabolitów, w tym 20-karboksymetyloprednizolonu i 6p-hydroksy-20a-hydroksymetyloprednizolonu.

Charakterystyka naturalnych i syntetycznych glukokortykoidów. 1 Aktywność odnosi się do hydrokortyzonu
Syntetyczny glukokortykoid Dawka równoważna (mg) Działanie przeciwzapalne 1 Aktywność mineralokortykoidów 1 Biologiczny okres półtrwania (godz.) Bibliografia
Glikokortykosteroidy o krótkim lub średnim działaniu
Hydrokortyzon 20 1 1 8-12
Kortyzon 25 0,8 0,8 8-12
Prednizon 5 4 0,3 12-36
Prednizolon 5 4 - 5 0,3 12-36
Metyloprednizolon 4 5 0,25-0,5 12-36
Meprednizon 4 5 0
Glikokortykosteroidy o pośrednim działaniu
Triamcynolon 4 5 0 12-36
Parametazon 2 10 0 Nie dotyczy
Fluprednizolon 1,5 15 0
Długodziałające glikokortykoidy
Betametazon 0,6 25-40 0 36-72
Deksametazon 0,75 30 0 36-72
Mineralokortykoidy
Fludrokortyzon 2 10 250 18-36
Octan dezoksykortykosteronu 0 20

Zastosowania medyczne

Jak wspomniano wcześniej, głównym zastosowaniem metyloprednizolonu jest tłumienie odpowiedzi zapalnych i immunologicznych. Metyloprednizolon osiąga to przede wszystkim poprzez regulację liczby i funkcji leukocytów, cytokin i chemokin. Jego rozpowszechniona kontrola stanu zapalnego sprzyja stosowaniu w wielu schorzeniach, niezależnie od patologii. Metyloprednizolon jest powszechnie przepisywany jako krótkotrwała terapia ostrych zaostrzeń, jak obserwowane w ostrym zapaleniu dny moczanowej. Może być przepisany podczas trwającej terapii w mniejszych dawkach, w zależności od monitorowania działań niepożądanych. Siła dawkowania i formuła są zoptymalizowane pod kątem zastosowania medycznego.

Astma

W latach 2001–2002 11,4% pacjentów z rozpoznaną astmą i zgłaszanych na wizytę ambulatoryjną przepisano doustne kortykosteroidy jako długoterminową terapię kontrolną. Narodowy Program Edukacji i Prewencji Astmy (NAEPP) wskazuje, że systemowy metyloprednizolon stosowany jest zarówno w krótkotrwałych, jak i długoterminowych terapiach odpowiednio w celu szybkiej kontroli i stłumienia przewlekłej astmy. W przypadku zaostrzeń, które skutkują wizytą na Oddziale Ratunkowym (SOR), doustny metyloprednizolon jest lepszy niż podawanie dożylne, chyba że występują problemy z przyleganiem lub wymiotami. Doustny metyloprednizolon jest mniej inwazyjny, a badania wykazały równoważną skuteczność w porównaniu z dożylnym metyloprednizolonem. Nie zaleca się stosowania dawek powyżej 60–80 mg/dobę lub 2 mg/kg/dobę, ponieważ nie wykazano, aby wpływały one na czynność płuc, częstość przyjęć ani długość pobytu w szpitalu w porównaniu z niższymi dawkami. Po wypisaniu ze szpitala zaleca się przepisanie pięciodniowej kuracji metyloprednizolonem w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa nawrotu lub objawów odstawienia.

Choroby reumatyczne

Metyloprednizolon jest stosowany w leczeniu kilku chorób reumatycznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Dawkowanie i podawanie metyloprednizolonu w tych chorobach jest bardzo zmienne ze względu na zróżnicowaną patofizjologię między chorobami oraz w obrębie pacjentów, u których zdiagnozowano daną chorobę. W toczniowym zapaleniu nerek, częstym objawem SLE, pacjentom często przepisuje się metyloprednizolon jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi. Ciężkie objawy są często leczone cyklofosfamidem lub rytuksymabem i trzema dawkami dożylnego pulsu metyloprednizolonu (zgodnie z wytycznymi ACR) przed zamianą na doustny prednizolon i azatioprynę w celu podtrzymania.

Dostawowe wstrzyknięcia kortykosteroidów (IACI) są lekiem drugiego rzutu łagodzącym ból stawów wynikający z reumatoidalnego zapalenia stawów. Najczęściej wstrzykuje się go w stawy kolanowe i barkowe. Chociaż wstrzyknięcie jest miejscowe, badania wykazały wchłanianie ogólnoustrojowe, o czym świadczy korzystny wpływ na odległe stawy. Próbując zminimalizować supresję HPA, wytyczne FDA ograniczyły IACI do trzech rocznie, z co najmniej 30-dniową przerwą między wstrzyknięciami.

Pierwotna lub wtórna niewydolność kory nadnerczy

Metyloprednizolon zazwyczaj nie jest zalecany w pierwotnej lub wtórnej niewydolności kory nadnerczy w porównaniu z innymi kortykosteroidami, które mają większe powinowactwo do receptora mineralokortykoidowego i właściwości zatrzymywania soli.

Oznaczone wskazania

Oznaczone poniżej wskazania są podzielone na kategorie według drogi podania, a następnie według dyscypliny medycznej.

Doustny metyloprednizolon

Pozajelitowo metyloprednizolon

Wskazania poza etykietą

Niektóre z pozarejestracyjnych wskazań do stosowania metyloprednizolonu obejmują ostre uszkodzenie rdzenia kręgowego , zespół ostrej niewydolności oddechowej , alkoholowe zapalenie wątroby , resuscytację hormonalną w odzyskaniu narządów ze zwłok oraz przewlekłą obturacyjną chorobę płuc .

Dostępne formy

Dostępne formy metyloprednizolonu
Składnik czynny Nazwa handlowa ROA Formularz Siła 1 Nieaktywne składniki
metyloprednizolon Medrol Doustny tablet 2, 4, 8, 16, 32 mg stearynian wapnia, skrobia kukurydziana, laktoza, olej mineralny, kwas sorbinowy, sacharoza i erytrozyna sodowa (tylko 2 mg), żółty FD&C nr 6 (tylko 8 i 32 mg)
metyloprednizolon Medrol Doustny tablet 4 mg; 21 tabletek (opakowanie dawek) stearynian wapnia, skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza
octan metyloprednizolonu Depo-Medrol Pozajelitowe:

tkanka dostawowa lub miękka, do zmiany chorobowej lub domięśniowa

zawieszenie 20, 40, 80 mg/ml Glikol polietylenowy 3350, Polisorbat 80, jednozasadowy fosforan sodu, dwuzasadowy fosforan sodu USP, alkohol benzylowy 2 dodany jako środek konserwujący
octan metyloprednizolonu 3 Depo-Medrol Pozajelitowe:

tkanka dostawowa lub miękka, do zmiany chorobowej lub domięśniowa

zawieszenie 40 lub 80 mg/ml (fiolka jednodawkowa) Glikol polietylenowy 3350

Chlorek mirystylo-gamma-pikolinium

bursztynian metyloprednizolonu Solu-Medrol Pozajelitowe:

dożylnie lub domięśniowo

roztwór, odtworzony 500, 1000, 2000 mg/fiolkę, 2000 mg z rozcieńczalnikiem (fiolka wielodawkowa) bezwodny jednozasadowy fosforan sodu, wysuszony dwuzasadowy fosforan sodu i uwodniona laktoza. Woda bakteriostatyczna dodana jako rozcieńczalnik z alkoholem benzylowym 2 dodanym jako środek konserwujący
bursztynian metyloprednizolonu 3 Solu-Medrol Pozajelitowe:

dożylnie lub domięśniowo

roztwór, odtworzony 40, 125, 500, 1000 mg/fiolkę (fiolka jednodawkowa) bezwodny jednozasadowy fosforan sodu, wysuszony dwuzasadowy fosforan sodu i uwodniona laktoza.

Przypisy:

1 Oznacza różne mocne strony dostępnych form. Nie jest wskaźnikiem częstotliwości ani dziennej dawki skumulowanej; różni się w zależności od pacjenta i stanu.

2 Alkoholu benzylowego nie należy stosować u noworodków

3 Formuła bez konserwantów

Przeciwwskazania

Metyloprednizolon nie powinien być przyjmowany doustnie przez osoby z ogólnoustrojowymi zakażeniami grzybiczymi, z wyjątkiem Depo-Medrolu podawanego jako zastrzyk dostawowy w zlokalizowanych chorobach stawów. Metyloprednizolon jest przeciwwskazany u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na metyloprednizolon lub jego składniki. Steroidy należy stosować ostrożnie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą serca lub nadciśnieniem, wrzodami trawiennymi, niewydolnością nerek, osteoporozą, miastenią, jaskrą i cukrzycą. Podczas przyjmowania metyloprednizolonu mogą pojawić się objawy psychiczne, od euforii, bezsenności, zmian osobowości po depresję. Należy zachować ostrożność u pacjentów z predysponowanymi psychozami, ponieważ tendencje psychotyczne mogą się nasilać podczas przyjmowania kortykosteroidów.

Solu-Medrol w dawce 40 mg zawiera laktozę jednowodną produkowaną z mleka krowiego; Nie powinny go przyjmować osoby ze stwierdzoną nadwrażliwością na produkty mleczne lub ich składniki. Poważne zdarzenia medyczne były związane z zewnątrzoponowym podawaniem Solu-Medrol i Depo-Medrol, w tym zawał rdzenia kręgowego, paraplegia, quadriplegia, ślepota korowa i udar mózgu. Nie należy podawać wstrzyknięć domięśniowych osobom z idiopatyczną plamicą małopłytkową. Preparaty Solu-Medrol i Depo-Medrol zawierające alkohol benzylowy są przeciwwskazane do stosowania u wcześniaków. Narażenie tkanki nerwowej na nadmierne ilości alkoholu benzylowego wiązało się z toksycznością, aw rzadkich przypadkach prowadziło do śmierci.

Działania niepożądane

Przegląd skutków ubocznych związanych z metyloprednizolonem.

Działania niepożądane mogą przyćmić terapeutyczne działanie metyloprednizolonu.

Ośrodkowy układ nerwowy

Istnieją minimalne kliniczne kryteria diagnostyczne do zdefiniowania niekorzystnych skutków psychicznych (PAE) związanych ze stosowaniem metyloprednizolonu u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE). Częstość występowania waha się od 1,3 do 62% leczonych dorosłych pacjentów. Rodzaj i nasilenie objawów neuropsychiatrycznych również różni się znacznie między pacjentami, przy czym 33% pacjentów zgłasza łagodne do umiarkowanego PAE, a 5-10% zgłasza ciężkie PAE. Dawka i czas trwania metyloprednizolonu były związane z rozwojem PAE. 20 mg/dzień prednizonu (16 mg/dzień metyloprednizolonu) jest dawką progową dla rozwoju PAE uzgodnioną w wielu badaniach. Krótkotrwała terapia pulsowa IV w dużych dawkach wiąże się z szybkim wystąpieniem objawów maniakalnych i hipomaniakalnych, podczas gdy długotrwała terapia powoduje objawy depresyjne (próby samobójcze nieczęste). PAE są odwracalne po zmniejszeniu lub przerwaniu leczenia.

Metaboliczny i hormonalny

Jatrogenny zespół Cushinga jest bezpośrednim powikłaniem terapii glikokortykosteroidami i najczęstszą przyczyną egzogennego zespołu Cushinga. Cechy kliniczne zespołu Cushinga obejmują wiele działań niepożądanych w terapii glikokortykosteroidami. Tradycyjne objawy to przyrost masy ciała, miopatia, osteoporoza, zwiększone ryzyko infekcji, nadciśnienie i efekt psychologiczny. Odkładanie tłuszczu jest scentralizowane na tułowiu, pomiędzy ramionami ("bawoli garb") i na twarzy ("twarz księżyca"). Edukacja pacjentów i monitorowanie świadczeniodawców to pierwszy krok w rozpoznawaniu i diagnozowaniu jatrogennego zespołu Cushinga. Egzogenne glikokortykoidy hamują wytwarzanie hormonu adrenokortykotropowego (ATCH), co można zweryfikować za pomocą analizy biochemicznej AM. Początek działań niepożądanych jest różny; objawy neuropsychiatryczne mogą pojawić się w ciągu kilku godzin, podczas gdy rozwój osteoporozy zajmie miesiące.

Efekty metaboliczne przyjmowania metyloprednizolonu obejmują ciągły rozkład białek w celu glukoneogenezy, co zwiększa konieczność podawania insuliny. Powoduje to hiperlipidemię, przyrost masy ciała, miopatię, które mogą skłonić pacjenta do podjęcia leczenia.

Infekcje

Zobacz: Glikokortykosteroidy § Niedobór odporności

W części dotyczącej niedoboru odporności zestawiono znane patogeny wywołujące niedobór odporności wywołany przez glikokortykoidy.

Układ mięśniowo-szkieletowy

Osteoporoza to rodzaj choroby kości charakteryzującej się utratą gęstości, masy i architektury kości, co powoduje, że pacjent jest podatny na złamania. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje osteoporozę u kobiet rasy kaukaskiej po menopauzie jako gęstość mineralną kości (BMD) i T-score wynoszącą -2,5 lub mniej. Częstość występowania osteoporozy u pacjentów z SLE różni się geograficznie i niektórzy przypisują ją trafności diagnostycznej BMD i T-score. Brytyjczycy 10,3%, Chińczycy 21,7% Kanadyjskie wytyczne dotyczące praktyki klinicznej i American College of Rheumatology przestawiły się na stosowanie wskaźnika Z-score jako markera diagnostycznego osteoporozy, ale nie udało się znaleźć klinicznego progu diagnostycznego. Ponadto badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazało, że BMD może być niedostatecznie reprezentowane przez pacjenta z SLE, ponieważ ryzyko złamań jest o 22% wyższe niż u osoby zdrowej.

Egzogenne kortykosteroidy indukują osteoporozę poprzez zwiększenie resorpcji kości i zmniejszenie tworzenia kości. Utrata kości może być wyraźna w ciągu pierwszych kilku miesięcy od rozpoczęcia stosowania metyloprednizolonu, ze stałym spadkiem przy długotrwałym stosowaniu. Ubytek kości beleczkowej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa poprzedza ubytek kości korowej w szyjce kości udowej.

Wyczerpująca lista

Alergia : reakcje alergiczne lub nadwrażliwości, reakcja anafilaktoidalna, anafilaksja i pokrzywka.

Układ sercowo-naczyniowy: nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca u podatnych pacjentów, przedwczesna miażdżyca, zaburzenia rytmu serca i możliwa hiperlipidemia.

Dermatologiczne: zaburzenia gojenia się ran, wybroczyny i wybroczyny, ścieńczenie skóry, rumień twarzy, zwiększona potliwość.

Endokrynologiczne: cechy Cushinga, zahamowanie wzrostu u dzieci, wtórna niereaktywność kory nadnerczy i przysadki, nieregularne miesiączki, zmniejszona nietolerancja węglowodanów i utajona cukrzyca. U pacjentów z cukrzycą zwiększone zapotrzebowanie na insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące.

Zaburzenia płynów i elektrolitów: zatrzymanie sodu, zatrzymanie płynów, utrata potasu, zasadowica hipokaliemiczna lub zastoinowa niewydolność serca u podatnych pacjentów.

Układ pokarmowy: wrzód trawienny, zapalenie trzustki, wzdęcie brzucha i wrzodziejące zapalenie przełyku.

Metaboliczny: katabolizm białek powodujący ujemny bilans azotowy.

Układ mięśniowo-szkieletowy: osłabienie mięśni, utrata masy mięśniowej, miopatia steroidowa, osteoporoza, zerwanie ścięgna (zwłaszcza Achillesa), kompresyjne złamania kręgów, aseptyczna martwica głowy kości udowej i ramiennej oraz patologiczne złamania kości długich.

Neurologiczne: zwiększone ciśnienie śródczaszkowe z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego, drgawkami, zawrotami głowy i bólem głowy.

Okulistyczne: zaćma podtorebkowa tylna, podwyższone ciśnienie śródgałkowe, jaskra i wytrzeszcz.

Wycofanie

Sprzężenie zwrotne egzogennych glikokortykoidów w osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) hamuje wydzielanie hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) i hormonu adrenokortykotropowego (ATCH) odpowiednio w podwzgórzu i przysadce mózgowej. Długotrwałe tłumienie prowadzi do nieodpowiednich reakcji na stres fizyczny i emocjonalny, taki jak choroba i uraz. Supresja ATCH może prowadzić do hipoplazji nadnerczy lub wtórnego zaniku nadnerczy w ciągu 6 tygodni leczenia metyloprednizolonem, narażając pacjenta na ryzyko wystąpienia zagrażającego życiu przełomu niedoczynności nadnerczy. Czynniki, które przyczyniają się do stopnia supresji osi HPA obejmują siłę działania hormonu steroidowego (rodzaj związku i droga podawania), skumulowaną dawkę, czas trwania leczenia i jednoczesne stosowanie leków. Każda osoba, która przyjmowała hormony steroidowe przez ponad 2 tygodnie, jest zagrożona rozwojem supresji osi HPA. • Ogólnoustrojowe ryzyko metyloprednizolonu zostało oznaczone jako umiarkowane w klasie syntetycznych glikokortykosteroidów.

Skonsultuj się z lekarzem przed odstawieniem metyloprednizolonu z jakiegokolwiek powodu. Nagłe odstawienie leku często powoduje przejściowe niespecyficzne objawy, takie jak utrata apetytu, rozstrój żołądka, wymioty, senność, dezorientacja, ból głowy, gorączka, bóle stawów i mięśni, łuszczenie się skóry i utrata masy ciała. Objawy te można przypisać zespołowi odstawienia sterydów, niewydolności nadnerczy lub nawrotowi choroby. Osoby, które przyjmowały metyloprednizolon jako leczenie długoterminowe, mogą być stopniowo odstawiane, aby zminimalizować objawy odstawienia i możliwość nawrotu. Jeśli objawy się nasilają, czasowe zwiększenie dawki metyloprednizolonu wykazało kliniczną istotność. Badania, w których ponownie badano pacjentów po odstawieniu metyloprednizolonu, wykazały utrzymującą się niewydolność nadnerczy, przy czym w jednym badaniu wykazano 15% po 3 latach. Jednak w harmonogramie obserwacji zaobserwowano szeroki zakres rozpowszechnienia i brak jednolitości.

Interakcje leków

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego przyjmowania metyloprednizolonu z lekami opisanymi poniżej.

Induktory enzymów

Wszystkie leki należące do klasy induktorów enzymów zwiększają klirens i zmniejszają okres półtrwania metyloprednizolonu podczas jednoczesnego podawania. Fenobarbital , fenytoina , ryfampicyna , karbamazepina i barbiturany zwiększają aktywność enzymów wątrobowych i szybkość eliminacji, zmniejszając w ten sposób immunosupresyjne działanie metyloprednizolonu. Aby osiągnąć pożądany efekt metyloprednizolonu, może być konieczne zwiększenie dawki.

Inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4

Troleandomycyna , ketokonazol i klarytromycyna hamują metabolizm; i może zmniejszać szybkość eliminacji i wydłużać okres półtrwania metyloprednizolonu. Dawki należy odpowiednio zmniejszyć, aby uniknąć skutków ubocznych. Inny inhibitor CYP 3A4, sok grejpfrutowy, przedłuża okres półtrwania doustnego metyloprednizolonu.

Doustne środki antykoncepcyjne

Doustne środki antykoncepcyjne hamują procesy oksydacyjne, na co wskazuje ich zdolność do zmniejszania klirensu metyloprednizolonu.

Inhibitory glikoproteiny P

Wykazano, że metyloprednizolon jest substratem glikoproteiny P; uważa się, że jego hamowanie zwiększa wchłanianie i dystrybucję metyloprednizonu. Nie powiązano żadnego znaczenia klinicznego.

Cyklosporyna, takrolimus, sirolimus (Rapamycin)

Metyloprednizolon i cyklosporyna hamują metabolizm, a zatem zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z którymkolwiek z poszczególnych leków. Oprócz znanych indywidualnych skutków ubocznych zgłaszano drgawki.

Inhibitory Cox1

Metyloprednizolon może zwiększać szybkość eliminacji przy przewlekłych wysokich dawkach aspiryny . Pacjenci są podatni na zwiększone stężenie salicylanów w surowicy lub toksyczność salicylanów po zakończeniu leczenia metyloprednizolonem. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując metyloprednizolon i aspirynę pacjentom z hipoprotrombinemią .

Antykoagulanty

Antykoagulanty wykazują zmienne interakcje; w celu uzyskania pożądanego efektu zaleca się monitorowanie wskaźników krzepnięcia.

Niektóre 4-mg tabletki metyloprednizolonu firmy Sandoz

Właściwości fizyczne

Doustny metyloprednizolon (Medrol) i jego pochodne to biały, bezwonny krystaliczny proszek. Jego rozpuszczalność waha się od praktycznie nierozpuszczalnego w wodzie, bardzo słabo rozpuszczalnego w eterze, słabo rozpuszczalnego w acetonie i chloroformie do słabo rozpuszczalnego w alkoholu, dioksanie i metanolu. Zawiesina octanu metyloprednizolonu (Depo-Medrol) jest 6-metylową pochodną prednizolonu, która topi się w temperaturze 215 stopni Celsjusza z pewnym rozkładem. Bursztynian sodu metyloprednizolonu (Solu-Medrol) jest bursztynianem sodu estru metyloprednizolonu. W przeciwieństwie do powyższych rozpuszczalności bursztynian sodu metyloprednizolonu jest rozpuszczalny w wodzie i alkoholu, słabo rozpuszczalny w acetonie i nierozpuszczalny w chloroformie

Depo-Medrol (octan metyloprednizolonu) zawiesina do wstrzykiwań

Właściwości chemiczne

Metyloprednizolonu lub 6α-metyloprednizolon, znany również jako 11 p, 17,21-trihydroksy-6α-metylopregna-1,4-dien-3,20-dionu, jest syntetycznym pregnan sterydów i pochodną z hydrokortyzonem (11 p, 17a, 21 -trihydroksypregn-4-eno-3,20-dion) i prednizolon (11β,17α,21-trihydroksypregn-1,4-dieno-3,20-dion). Istnieje wiele różnych estrów metyloprednizolonu o różnych właściwościach, które zostały wprowadzone do obrotu do użytku medycznego. Należą do nich aceponian metyloprednizolonu (Advantan), octan metyloprednizolonu (Depo-Medrol), bursztynian metyloprednizolonu (Solu-Medrol) i suleptanian metyloprednizolonu (Medrosol, Promedrol).

Synteza

Syntetyczne steroidy są syntetyzowane z kwasu cholowego i sapogenin otrzymywanych odpowiednio z bydła i roślin.

Synteza metyloprednizolonu

Historia, społeczeństwo i kultura

Metyloprednizolon został po raz pierwszy zsyntetyzowany i wyprodukowany przez The Upjohn Company (obecnie Pfizer) oraz Food and Drug Administration (FDA) zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych w dniu 2 października 1957 r. Patent wygasł i leki generyczne są już dostępne. W 2021 roku zajmuje 153 miejsce wśród najczęściej przepisywanych leków w Stanach Zjednoczonych, z ponad czterema milionami recept. Awansował o cztery miejsca w rankingach od 2017 roku. Metyloprednizolon był przepisaną terapią podczas pandemii COVID-19 , ale nie ma dowodów na to, że jest bezpieczny lub skuteczny w tym celu.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Metyloprednizolon” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.