N- Metylotyramina - N-Methyltyramine
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
4-[2-(Metyloamino)etylo]fenol |
|
| Inne nazwy
Metylo-4-tyramina; 4-hydroksy- N- metylofenetyloamina; p -(2-Metyloaminoetylo)fenol
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CZEBI | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.006.120 
|
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 9 H 13 N O | |
| Masa cząsteczkowa | 151,209 g·mol -1 |
| Wygląd | bezbarwne krystaliczne ciało stałe |
| Gęstość | 1,03 g/ml |
| Temperatura topnienia | 130 do 131 °C (266 do 268 °F; 403 do 404 K) |
| Temperatura wrzenia | 271 °C (520 °F; 544 K) (183-185 °C przy 9 mm; 135 °C przy 0,05 mm) |
| średnio rozpuszczalny w wodzie | |
| Zagrożenia | |
| Temperatura zapłonu | 120 ° C (248 ° F; 393 K) |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
 zweryfikuj ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje do infoboksu | |
N- metylotyramina ( NMT ), znana również jako 4-hydroksy- N- metylofenetyloamina , jest ludzką śladową aminą i naturalnym alkaloidem fenetylaminowym występującym w różnych roślinach. Jak sama nazwa wskazuje, jest to N-metylowy analog tyraminy , która jest dobrze znaną biogenną aminą śladową, z którą NMT ma wiele właściwości farmakologicznych. Biosyntetycznie NMT jest wytwarzany przez N- metylację tyraminy poprzez działanie enzymu N- metylotransferazy fenyloetanoloaminy u ludzi i N- metylotransferazy tyraminy u roślin.
Występowanie
Wydaje się, że N-metylotyramina jest dość szeroko rozpowszechniona w roślinach.
NMT został po raz pierwszy wyizolowany jako produkt naturalny z kiełkujących korzeni jęczmienia przez Kirkwooda i Marion w 1950 roku. Chemicy ci odkryli, że 600 g jęczmienia po kiełkowaniu i 10-dniowym wzroście daje 168 mg N-metylotyraminy. Ponieważ jęczmień, poprzez jego przemianę w słód , jest szeroko stosowany w produkcji piwa , piwo i słód były badane przez kilka grup badaczy pod kątem obecności NMT. Powołując się na badanie McFarlane'a z 1965 r., Poocharoen poinformował, że piwo zawiera ~ 5-8 mg/l NMT. Zawartość NMT w różnych słodach i frakcjach słodowych była intensywnie badana przez samego Poocharoena, który również zapewnił dobre pokrycie literatury pokrewnej do 1983 roku. Badacz ten stwierdził średnie stężenie NMT w surowym jęczmieniu na poziomie ~ 5 μg/g; w słodach zielonych (tj. jęczmiennym moczonym w wodzie przez 2 dni, a następnie kiełkującym przez 4 dni) średnie stężenie wynosiło ~21 μg/g oraz w słodach suszonych (tj. słodach zielonych, które były wygrzewane w piecu przez 1– 2 dni) średnie stężenie wynosiło ~27 μg/g. Gdy badano tylko zielone korzenie słodu, ich średnia zawartość NMT wynosiła ~1530 μg/g, podczas gdy średni poziom w suszonych korzeniach słodu wynosił ~ 1960 μg/g.
Badania gatunków akacji wykazały obecność znacznych poziomów NMT w ich liściach: ~240-1240 ppm (lub μg/g) w A. fixedula i ~190-750 ppm w A. berlandieri . Z nasion A. schweinfurthii uzyskano 440 μg/g NMT.
NMT znajduje się w gorzkiej pomarańczy , Citrus aurantium , a stężenie ~ 180 μg/g zostało zgłoszone w ekstrakcie z dojrzałych owoców, chociaż metoda, za pomocą której ten ekstrakt został przygotowany, nie jest bardzo dokładnie opisany.
 |
Chemia
Synteza
NMT zostało zsyntetyzowane na wiele sposobów. Jedną z najwcześniejszych syntez jest ta opisana przez Walpole'a, który dokonał jej w następującej kolejności etapów: (i) acetylowanie 4-metoksyfenetylaminy bezwodnikiem octowym; (ii) metylowanie amidu przy użyciu jodku Na/metylu; (iii) rozszczepienie eteru metylowego do fenolu przy użyciu HI; (iv) hydroliza grupy N-acetylowej wodnym roztworem HCl. Walpole opisał również alternatywną, ale podobną sekwencję reakcji prowadzących do NMT, zaczynając od konwersji 4-metoksyfenetyloaminy do jej benzenosulfonamidu, który następnie został N-metylowany i odbezpieczony.
Inną metodę wytwarzania NMT podał Corti, który przygotował ją przez termiczną dekarboksylację N-metylotyrozyny (rataniny), przez ogrzewanie aminokwasu we fluorenie w temperaturze 250 °C. Chociaż N-metylotyrozyna występuje naturalnie, została wytworzona przez metylację tyrozyny przy użyciu siarczanu dimetylu.
NMT został również wykonany przez Kirkwooda i Marion, zaczynając od 4-metoksyfenetyloaminy, ale najpierw została ona przekształcona w iminę za pomocą benzaldehydu, a następnie metylacja za pomocą siarczanu dimetylu ; produkt przekształcono w N-metylo-4-metoksyfenetyloaminę i ostatecznie de-O-metylowano HBr, otrzymując N-metylotyraminę.
Sole pospolite
Chlorowodorek N-methyltyramine C 9 H 13 NO.HCl: temperatura topnienia 148,5 ° C; dobrze rozpuszczalny w wodzie i etanolu.
N methyltyramine szczawian wodoru, C 9 H 13 NO.C 2 H 2 O 4 : temperatura topnienia 250 ° C; bardzo słabo rozpuszczalny w wodzie.
Zasadowość
Pozorne (patrz oryginalnego wyrobu dyskusji) pKa a s o protonowany N methyltyramine są 9.76 (fenolowy H) i 10,71 (amonowego H).
Farmakologia
NMT jest naciśnijlub , z mocą od 1/140 x adrenaliny . Na podstawie doświadczeń na psach Hjort opisał NMT jako „bardzo dobry czynnik ciśnieniowy”: wzrost ciśnienia krwi o >130 mm i czas trwania ~5 minut był spowodowany wstrzyknięciem 1-2,5 μM roztworów soli HCl do psy o wadze ~10 kg. Camp doniósł o odpowiedzi ciśnieniowej, która została zahamowana przez wstępne leczenie rezerpiną na podanie NMT u kóz.
Podskórne podanie 10 mg/kg soli HCl NMT myszom zwiększyło uwalnianie norepinefryny (NE) z serca o 36% w stosunku do kontroli, mierzone po 2 godzinach. Dla porównania, ta sama dawka chlorowodorku tyraminy spowodowała w tym teście uwalnianie NE o 50% w stosunku do kontroli. Podobny jakościowo spadek zawartości NE w sercu szczura po leczeniu NMT zaobserwował Camp.
Nie podając wielu szczegółów eksperymentalnych, Evans i in. donieśli, że NMT zwiększa ciśnienie krwi u szczurów, hamuje wywołane elektrycznie skurcze jelita krętego świnki morskiej, rozluźnia stymulowany acetylocholiną ton izolowanego mięśnia tchawiczego świnki morskiej oraz zwiększa szybkość i siłę skurczową izolowanego przedsionka świnki morskiej. Wpływ na ciśnienie krwi był kompetycyjnie antagonizowany przez guanetydynę , podczas gdy działanie na izolowany przedsionek hamowała dezypramina . Chociaż nie podano dawek, NMT opisano jako równoważne z tyraminą we wszystkich tkankach. Zauważono również, że praca z NMT powodowała migrenowe bóle głowy u jednego z badaczy.
NMT stwierdzono, że jest silnym stymulatorem gastryny uwalniania u szczura, z ED [[ 50 ]] o ~ 10 g / kg. Badacze ci zastosowali procedurę izolacji na podstawie testów biologicznych, aby wykazać, że NMT jest składnikiem piwa odpowiedzialnym za wytwarzanie zwiększonego uwalniania gastryny, co z kolei zwiększa wydzielanie kwasu żołądkowego. Dla celów porównawczych przetestowali również tyraminę i N,N-dimetylotyraminę ( hordeninę ) w swoim teście, stwierdzając, że 83 nM/kg (co odpowiada 12,5 μg/kg NMT) każdego związku zwiększało uwalnianie gastryny o ~ 58% dla NMT. ~ 24% dla tyraminy i ~ 60% dla hordeniny.
W celu sprawdzenia wskazań z wcześniejszych badań, zgodnie z którymi, podobnie jak sama tyramina, NMT wywołuje większość efektów farmakologicznych poprzez stymulację uwalniania norepinefryny (NE), Koda i współpracownicy zbadali działanie NMT na receptory adrenergiczne α 2 , które są zaangażowane w regulacja NE. Badacze stwierdzili, że NMT konkurowały z wiązaniem [ 3 H] - p-aminoclonidine w a 2 receptory z mózgu szczura z IC 50 wynoszącą około 5,5 x 10 -6 M. W przypadku innych alfa 2 antagonistami NMT, przy OD Stwierdzono również, że dawki 20 lub 100 mg/kg hamują nadruchliwość indukowaną u myszy przez (-)- skopolaminę w sposób zależny od dawki. Te same dawki NMT przy braku skopolaminy nie miały znaczącego wpływu na aktywność lokomotoryczną u myszy.
Ponieważ NMT jest jednym ze składników gorzkiej pomarańczy, Citrus aurantium , Mercader i współpracownicy zbadali jego wpływ na lipolizę , stwierdzając, że hamuje lipolizę u szczurów. NMT (podobnie jak tyramina) również nie stymulowała lipolizy w ludzkich adipocytach w stężeniu 10 μg/ml (tj. ~ 66 μM/L); nawet przy ≥ 100 μg/ml, NMT i tyramina indukowały tylko 20% lipolizy wywołanej przez referencyjny lek wzorcowy, izoprenalinę .
NMT jest konkurencyjnym podłożem dla MAO .
Wiadomo, że jest stymulatorem wydzieliny trzustkowej u szczurów.
NMT wykazano być agonistą o TAAR1 , podobnie jak jego związku macierzystego tyraminy . EC 50 z NMT na ludzkim receptorze TAAR1 ~ 2 uM, w porównaniu do ~ 1 | iM do tyraminy .
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka NMT badano u królików i myszy z zastosowaniem leku, który został znakowany radiologicznie z trytem przy C-3 i C-5 w pierścieniu benzenowym. Stężenia w osoczu mierzono u królików, natomiast dystrybucję, metabolizm i wydalanie określano u myszy. Po podaniu dożylnym królikom, faza α T1 /2 wynosiła 0,3 minuty, a faza β T1 /2 wynosiła 5,6 minuty. Liczby te wskazywały na szybką dystrybucję z krwi do tkanek i bardzo krótki okres półtrwania w osoczu. W ciągu 2 minut od wstrzyknięcia, we wszystkich badanych tkankach wykryto znaczne poziomy radioaktywności , przy czym najwyższe ilości występują w nerkach i wątrobie. Po 30 minutach w osoczu nie pozostała żadna wykrywalna radioaktywność. Trochę NMT znaleziono w mózgach myszy leczonych lekiem, co wskazuje, że niewielka ilość przekroczyła barierę krew-mózg . ~80% podanej dawki zostało odzyskane z moczu myszy w ciągu 1 godziny.
Toksykologia
LD 50 HCI sól NMT (mysz, dootrzewnowo) = 227 mg / kg. Inne badanie ostrej toksyczności z NMT (kodem firmy Sterling-Winthrop „wygrana 5582”), okazało się, że mają LD 50 = 275 mg / kg po podaniu dożylnym myszy.