Antagonista receptora NMDA - NMDA receptor antagonist
Antagonistów receptora NMDA są klasą leków działające na antagonistycznie lub hamują działanie, z N -Metylo- D -aspartate receptora ( NMDAr ). Są powszechnie stosowane jako środki znieczulające dla zwierząt i ludzi; wywołany przez nie stan znieczulenia określany jest mianem znieczulenia dysocjacyjnego .
Kilka syntetycznych opioidów, takich jak petydyna , leworfanol , metadon , dekstropropoksyfen , tramadol i ketobemidon, działa dodatkowo jako antagoniści NMDAR .
Niektórzy antagoniści receptora NMDA, takich jak ketamina , dekstrometorfan (DXM), fencyklidyny (PCP), metoksetamina (MXE) i tlenek azotu (N 2 O) są narkotyki stosowanych do ich dysocjacyjne, halucynogenne i euforyczne właściwości. Stosowane rekreacyjnie są klasyfikowane jako narkotyki dysocjacyjne .
Zastosowania i efekty
Antagoniści receptora NMDA wywołują stan zwany znieczuleniem dysocjacyjnym , charakteryzujący się katalepsją , amnezją i analgezją . Ketamina jest ulubionym środkiem znieczulającym dla pacjentów w nagłych wypadkach o nieznanej historii medycznej oraz w leczeniu ofiar poparzeń, ponieważ hamuje oddychanie i krążenie w mniejszym stopniu niż inne środki znieczulające. Wiadomo , że dekstrorfan , metabolit dekstrometorfanu (jednego z najczęściej stosowanych środków przeciwkaszlowych na świecie), jest antagonistą receptora NMDA.
Obniżona funkcja receptora NMDA wiąże się z szeregiem objawów negatywnych. Na przykład niedoczynność receptora NMDA, która pojawia się wraz ze starzeniem się mózgu, może być częściowo odpowiedzialna za deficyty pamięci związane ze starzeniem się . Schizofrenia może mieć również związek z nieregularną funkcją receptora NMDA ( hipoteza glutaminianowa schizofrenii ). Zgodnie z „hipotezą kinurenic”, zwiększone poziomy innego antagonisty NMDA, kwasu kinureninowego , mogą nasilać objawy schizofrenii. Antagoniści receptora NMDA mogą naśladować te problemy; czasami wywołują " psychozomimetyczne " skutki uboczne, objawy przypominające psychozę . Takie działania niepożądane powodowane przez inhibitory receptora NMDA obejmują halucynacje , urojenia paranoidalne , splątanie , trudności z koncentracją , pobudzenie , zmiany nastroju , koszmary senne , katatonię , ataksję , znieczulenie oraz zaburzenia uczenia się i pamięci .
Ze względu na te efekty psychotomimetyczne, antagoniści receptora NMDA, zwłaszcza fencyklidyna , ketamina i dekstrometorfan , są wykorzystywani jako leki rekreacyjne. W dawkach subanestetycznych leki te mają łagodne działanie pobudzające, aw wyższych dawkach zaczynają wywoływać dysocjację i halucynacje, chociaż te efekty i ich siła różnią się w zależności od leku.
Większość antagonistów receptora NMDA jest metabolizowana w wątrobie . Częste podawanie większości antagonistów receptora NMDA może prowadzić do tolerancji , dzięki czemu wątroba szybciej eliminuje antagonistów receptora NMDA z krwiobiegu.
Antagoniści receptora NMDA są również badani jako leki przeciwdepresyjne. W szczególności wykazano, że ketamina powoduje trwałe działanie przeciwdepresyjne po podaniu w warunkach klinicznych. W 2019 roku esketamina , enancjomer ketaminy będący antagonistą NMDA , została zatwierdzona do stosowania jako lek przeciwdepresyjny w Stanach Zjednoczonych.
Neurotoksyczność
Chociaż kiedyś uważano, że antagoniści NMDA niezawodnie powodują neurotoksyczność u ludzi w postaci zmian Olneya, ostatnie badania sugerują coś innego. Zmiany Olneya obejmują masową wakuolizację neuronów obserwowaną u gryzoni. Jednak wiele osób sugeruje, że nie jest to prawidłowy model stosowania u ludzi, a badania przeprowadzone na naczelnych wykazały, że stosowanie musi być intensywne i przewlekłe, aby powodować neurotoksyczność. Przegląd z 2009 roku nie znalazł dowodów na śmierć neuronów wywołaną ketaminą u ludzi. Wykazano jednak, że u osób długotrwale lub intensywnie używających antagonistów NMDA PCP i ketaminy występują przejściowe i trwałe zaburzenia funkcji poznawczych. Przeprowadzone na dużą skalę, podłużne badanie wykazało, że obecne częste osoby używające ketaminy mają umiarkowane deficyty poznawcze, podczas gdy osoby używające rzadko lub w przeszłości intensywnie nie. Stwierdzono wiele leków, które zmniejszają ryzyko neurotoksyczności antagonistów receptora NMDA. Działający ośrodkowo alfa-2 agonistów , takich jak klonidyna i guanfacynę Uważa się, że najbardziej bezpośrednio kierować etiologii NMDA neurotoksyczność. Inne leki działające na różne układy neuroprzekaźników, o których wiadomo, że hamują neurotoksyczność antagonistów NMDA, obejmują: antycholinergiczne , diazepam , barbiturany , etanol , agoniści receptora serotoninowego 5-HT 2A , leki przeciwdrgawkowe i muscymol .
Możliwość leczenia nadmiernej ekscytotoksyczności
Ponieważ nadaktywacja receptora NMDA jest związana z ekscytotoksycznością , antagoniści receptora NMDA są bardzo obiecujący w leczeniu stanów, które wiążą się z ekscytotoksycznością, w tym odstawienia benzodiazepiny, urazowego uszkodzenia mózgu , udaru i chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera , Parkinsona i Huntingtona . Jest to równoważone przez ryzyko rozwoju zmian chorobowych Olney'a , które kiedykolwiek obserwowano tylko u gryzoni, a badania rozpoczęły się w celu znalezienia środków zapobiegających tej neurotoksyczności. Większość prób klinicznych z udziałem antagonistów receptora NMDA zakończyła się niepowodzeniem z powodu niepożądanych skutków ubocznych leków; ponieważ receptory odgrywają również ważną rolę w prawidłowym neuroprzekaźnictwie glutaminergicznym , ich blokowanie powoduje skutki uboczne. Jednak wyniki te nie zostały jeszcze odtworzone u ludzi. Stwierdzono, że łagodni antagoniści receptora NMDA, tacy jak amitryptylina, są pomocni w odstawianiu benzodiazepin.
Mechanizm akcji
Receptor NMDA jest receptorem jonotropowym, który umożliwia przekazywanie sygnałów elektrycznych między neuronami w mózgu i kręgosłupie. Aby sygnały elektryczne mogły przejść, receptor NMDA musi być otwarty. Aby pozostać otwartym, glutaminian i glicyna muszą wiązać się z receptorem NMDA. Receptor NMDA, do którego jest połączona glicyna i glutaminian i ma otwarty kanał jonowy, nazywany jest „aktywowanym”.
Substancje chemiczne, które dezaktywują receptor NMDA, nazywane są antagonistami. Antagoniści NMDAR dzielą się na cztery kategorie: antagoniści kompetycyjni , którzy wiążą się i blokują miejsce wiązania neuroprzekaźnika glutaminianu; antagoniści glicyny, którzy wiążą się i blokują miejsce glicyny; niekonkurencyjni antagoniści, którzy hamują NMDAR przez wiązanie się z miejscami allosterycznymi ; i niekonkurencyjni antagoniści, którzy blokują kanał jonowy poprzez wiązanie się z miejscem w nim.
Przykłady
Konkurencyjni antagoniści
- AP5 (APV, R-2-amino-5-fosfonopentanian).
- AP7 (kwas 2-amino-7-fosfonoheptanowy).
- CGP-37849
- CPPen ( kwas 3-[(R)-2-karboksypiperazyn-4-ylo]-prop-2-enylo-1-fosfonowy).
- Selfotel : środek przeciwlękowy, przeciwdrgawkowy, ale z możliwymi efektami neurotoksycznymi.
- Aspartam : sztuczny słodzik, jednak nie tak silny jak aminokwas kwas asparaginowy .
Niekonkurencyjne blokery kanałów
- 3-MeO-PCP : analog PCP
- 8A-PDHQ : analog strukturalny PCP o wysokim powinowactwie.
- Amantadyna : stosowana w leczeniu choroby Parkinsona , grypy i choroby Alzheimera .
- Atomoksetyna : inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny stosowany w leczeniu ADHD .
- AZD6765 .
- Agmatyna : Blokuje receptory NMDA i inne kanały bramkowane ligandem kationowym. Może również nasilać analgezję opioidową.
- Chloroform : wczesny środek znieczulający.
- Delucemine : również SSRI o właściwościach neuroprotekcyjnych.
- Dekstrallorfan : silniejszy analog dekstrometorfanu.
- Dekstrometorfan : środek przeciwkaszlowy występujący w lekach przeciwkaszlowych OTC .
- Dekstrorfan : aktywny metabolit dekstrometorfanu.
- Difenidyna : designerski lek i analog PCP sprzedawany w Internecie.
- Dizocylpina (MK-801): eksperymentalny lek stosowany w badaniach naukowych.
- Etanol : znany również jako alkohol , powszechnie stosowany środek odurzający.
- Eticyklidyna : nieco silniejszy środek znieczulający dysocjacyjny niż fencyklidyna, ale z większymi nudnościami/nieprzyjemnym posmakiem, który został przerwany na wczesnym etapie rozwoju z powodu tych dolegliwości trawiennych.
- Gacyklidyna : eksperymentalny lek opracowany do neuroprotekcji.
- Ketamina : dysocjacyjny psychedelik o właściwościach przeciwdepresyjnych stosowany jako środek znieczulający u ludzi i zwierząt, możliwy do leczenia pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową z depresją oporną na leczenie i stosowany rekreacyjnie ze względu na jego wpływ na OUN.
- Magnez .
- Memantyna : leczenie choroby Alzheimera.
- Metoksetamina : nowatorski, designerski lek sprzedawany w Internecie.
- Minocyklina .
- Nitromemantyna : nowa pochodna memantyny.
- Podtlenek azotu : stosowany do znieczulenia, szczególnie w stomatologii.
- PD-137889 : Silny antagonista receptora NMDA o około 30-krotnej sile działania ketaminy. Substytuty PCP w badaniach na zwierzętach.
- Fencyklidyna : dysocjacyjny środek znieczulający stosowany wcześniej w medycynie, ale jego rozwój przerwano w latach 60. XX wieku na rzecz jego następcy, ketaminy, ze względu na stosunkowo dużą częstość występowania efektów psychotomimetycznych. Wykorzystywane rekreacyjnie i prawnie kontrolowane w większości krajów.
- Rolicyklidyna : słabszy analog fencyklidyny, ale wydaje się, że rzadko, jeśli w ogóle, jest nadużywana.
- Tenocyklidyna : analog fencyklidyny, który jest silniejszy.
- Metoksydyna : 4-meo-pcp.
- Tyletamina : środek znieczulający dla zwierząt.
- Neramexane : analog memantyny o właściwościach nootropowych, przeciwdepresyjnych. Również nikotynowy antagonista acetylocholiny.
- Eliprodil : lek przeciwdrgawkowy o właściwościach neuroprotekcyjnych.
- Etoxadrol : silny środek dysocjacyjny podobny do PCP.
- Dexoxadrol : podobny do etoxadrolu.
- WMS-2539 : silna fluorowana pochodna deksoksadrolu.
- NEFA : antagonista o umiarkowanym powinowactwie.
- Remacemid : antagonista o niskim powinowactwie i bloker kanału sodowego.
Niekonkurencyjni antagoniści
- Aptiganel (Cerestat, CNS-1102): wiąże miejsce wiązania Mg2 + w kanale receptora NMDA.
- HU-211 : enancjomer silnego kannabinoidu HU-210, który nie ma działania kannabinoidowego, a zamiast tego działa jako silny niekonkurencyjny antagonista NMDA.
- Huperzyna A .
- Dipeptyd D-Phe-L-Tyr. słabo hamują prądy indukowane przez NMDA/Gly, prawdopodobnie przez mechanizm podobny do ifenprodylu.
- Ibogaina : naturalnie występujący alkaloid występujący w roślinach z rodziny Apocynaceae . Był stosowany, choć z ograniczonymi dowodami, w leczeniu opioidów i innych uzależnień.
- Remacemid : główny metabolit jest niekonkurencyjnym antagonistą o niskim powinowactwie do miejsca wiązania.
- Rynchofilina jest alkaloidem występującym w Kratom i Rubiaceae.
- Gabapentyna : ligand wapnia a2-d powszechnie stosowany w neuropatii cukrzycowej .
Antagoniści glicyny
Leki te działają w miejscu wiązania glicyny:
- Rapastinel (GLYX-13) (słaby częściowy agonista; IA = ~20%).
- NRX-1074 (słaby częściowy agonista).
- Kwas 7-chlorokinurenowy .
- 4-Chlorokynurenine (AV-101) ( prolek dla kwasu 7-chlorokynurenic ).
- Kwas 5,7-dichlorokinurenowy .
- Kwas kinurenowy (naturalnie występujący antagonista).
- TK-40 (konkurencyjny antagonista w miejscu wiązania glicyny GluN1).
- Kwas 1-aminocyklopropanokarboksylowy (ACPC).
- L-fenyloalanina . naturalnie występującego amino kwasu (stała równowagi dysocjacji (K B ) Z regresji Schilda wynosi 573 mM).
- Xenon : środek znieczulający.
Potencje
Niekonkurencyjne blokery kanałów
Pogarszać | IC 50 (nM) | K i (nM) |
---|---|---|
(+)-MK-801 | 4.1 | 2,5 |
Chlorofenidyna | 14,6 | 9,3 |
Difenidyna | 28,6 | 18,2 |
Metoksyfenidyna | 56,5 | 36,0 |
Fencyklidyna | 91 | 57,9 |
Ketamina | 508,5 | 323,9 |
Memantyna | 594,2 | 378,4 |