Neureksyna - Neurexin

neureksyna 1
Schemat wstążkowy 3D alfa-neureksyny 1
Identyfikatory
Symbol	NRXN1
Gen NCBI	9378
HGNC	8008
OMIM	600565
RefSeq	NM_001135659,1
UniProt	Q9ULB1
Inne dane
Umiejscowienie	Chr. 2 p16,3
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro

Neureksyny ( NRXN ) to rodzina presynaptycznych białek adhezyjnych komórek , które odgrywają rolę w łączeniu neuronów w synapsie . Znajdują się one głównie na błonie presynaptycznej i zawierają pojedynczą domenę transbłonową . Domena zewnątrzkomórkowa oddziałuje z białkami w szczelinie synaptycznej, w szczególności z neuroliginą , podczas gdy wewnątrzkomórkowa część cytoplazmatyczna oddziałuje z białkami związanymi z egzocytozą. Neurexin i neuroligin „podają sobie ręce”, co powoduje połączenie między dwoma neuronami i produkcję synapsy. Neureksyny pośredniczą w przekazywaniu sygnałów przez synapsę i wpływają na właściwości sieci neuronowych poprzez swoistość synaps. Neureksyny zostały odkryte jako receptory dla α-latrotoksyny , toksyny specyficznej dla kręgowców w jadzie czarnej wdowy, która wiąże się z receptorami presynaptycznymi i indukuje masowe uwalnianie neuroprzekaźników. U ludzi zmiany w genach kodujących neureksyny są związane z autyzmem i innymi chorobami poznawczymi, takimi jak zespół Tourette'a i schizofrenia .

Struktura

U ssaków neureksyna jest kodowana przez trzy różne geny ( NRXN1 , NRXN2 i NRXN3 ), z których każdy jest kontrolowany przez dwa różne promotory , alfa (α) i beta (β), w wyniku czego powstają alfa-neureksyny 1-3 (α- neureksyny 1-3) i beta-neureksyny 1-3 (β-neureksyny 1-3). Ponadto istnieje alternatywny splicing w 5 miejscach w α-neureksynie i 2 w β-neureksynie; możliwych jest ponad 2000 wariantów splicingowych, co sugeruje jego rolę w określaniu swoistości synaps.

Kodowane białka są strukturalnie podobne do lamininy , szczeliny i agryny , innych białek biorących udział w prowadzeniu aksonów i synaptogenezie . α-neureksyny i β-neureksyny mają identyczne domeny wewnątrzkomórkowe, ale różne domeny zewnątrzkomórkowe. Domena zewnątrzkomórkowa α-neureksyny składa się z trzech powtórzeń neureksyny, z których każdy zawiera LNS (lamininę, neureksynę, globulinę wiążącą hormony płciowe) – EGF (naskórkowy czynnik wzrostu) – domeny LNS. N1α wiąże się z różnymi ligandami, w tym neuroliginami i receptorami GABA , chociaż neurony każdego typu receptora wyrażają neureksyny. β-neureksyny to krótsze wersje α-neureksyn, zawierające tylko jedną domenę LNS. β-neureksyny (zlokalizowane presynaptycznie) działają jako receptory dla neuroliginy (zlokalizowane postsynaptycznie). Ponadto stwierdzono, że β-neureksyna również odgrywa rolę w angiogenezie .

C-koniec krótkiego odcinka wewnątrzkomórkowego obu typów neurexins wiąże się synaptotagmin oraz do pdz (gęstości postsynaptycznej (PSD) -95 / płyty z dużą / zona-occludens-1) domeny beczce i Mint . Te interakcje tworzą połączenia między wewnątrzkomórkowymi pęcherzykami synaptycznymi a białkami fuzyjnymi. Zatem neureksyny odgrywają ważną rolę w tworzeniu maszynerii presynaptycznej i postsynaptycznej.

Transsynapsowe, zewnątrzkomórkowe domeny LNS mają region funkcjonalny, hiperzmienną powierzchnię, utworzoną przez pętle zawierające 3 wstawki splicingowe. Region ten otacza skoordynowany jon Ca ²⁺ i jest miejscem wiązania neuroliginy, co skutkuje powstaniem kompleksu neureksyna-neuroligina Ca ²⁺ zależnego na połączeniu synaps chemicznych.

Ekspresja i funkcja

Neureksyny są rozproszone w neuronach i gromadzą się w zakończeniach presynaptycznych w miarę dojrzewania neuronów. Istnieje transsynaptyczny dialog między neureksyną a neuroliginą. Ten dwukierunkowy wyzwalacz pomaga w tworzeniu synaps i jest kluczowym elementem modyfikacji sieci neuronowej. Nadekspresja któregokolwiek z tych białek powoduje wzrost miejsc tworzenia synaps, dostarczając w ten sposób dowodu, że neureksyna odgrywa funkcjonalną rolę w synaptogenezie. Odwrotnie, blokowanie interakcji β-neureksyny zmniejsza liczbę synaps pobudzających i hamujących. Nie jest jasne, w jaki sposób neureksyna sprzyja powstawaniu synaps. Jedną z możliwości jest polimeryzacja aktyny na końcowym końcu β-neureksyny, która wychwytuje i stabilizuje gromadzące się pęcherzyki synaptyczne. Tworzy to cykl żywienia do przodu, w którym małe skupiska β-neureksyn rekrutują więcej β-neureksyn i białek rusztowania, aby utworzyć duży synaptyczny kontakt adhezyjny.

Wiązanie neureksyna-neuroligina

Transsynaptyczny dialog między neureksyną i neuroliginą organizuje alokację maszynerii przed- i postsynaptycznej poprzez rekrutację białek rusztowania i innych elementów synaptycznych, takich jak receptory NMDA , CASK i synaptotagmina , z których wszystkie są niezbędne do istnienia synapsy.

Różne kombinacje neureksyny z neuroliginą oraz alternatywny splicing genów neuroliginy i neureksyny kontrolują wiązanie między neuroliginami i neureksynami, zwiększając swoistość synaps. Same neureksyny są zdolne do rekrutacji neuroligin w komórkach postsynaptycznych na powierzchnię dendrytyczną, co prowadzi do powstania skupionych receptorów neuroprzekaźników i innych postsynaptycznych białek i maszynerii. Ich partnerzy neuroliginowi mogą indukować zakończenia presynaptyczne poprzez rekrutację neureksyn. Tworzenie synaps może zatem być wyzwalane w obu kierunkach przez te białka. Neuroliginy i neureksyny mogą również regulować tworzenie synaps glutaminergicznych (pobudzających) i GABAergicznych (hamujących) za pomocą łącznika neuroliginowego. Regulacja tych kontaktów sugeruje, że wiązanie neureksyny i neuroliginy może zrównoważyć wejście synaptyczne lub utrzymać optymalny stosunek kontaktów pobudzających do hamujących.

Dodatkowi współpracujący partnerzy

Neureksyny wiążą się nie tylko z neuroliginą. Dodatkowymi partnerami wiążącymi neureksyny są dystroglikan i neuroegzofiliny. Dystroglikan jest zależny od Ca2 ⁺ i wiąże się preferencyjnie z α-neureksynami w domenach LNS, które nie posiadają wstawek splicingowych. U myszy delecja dystroglikanu powoduje długotrwałe osłabienie nasilenia i nieprawidłowości rozwojowe podobne do dystrofii mięśniowej; jednak podstawowa transmisja synaptyczna jest normalna. Neuroegzofiliny są niezależne od Ca2 ⁺ i wiążą się wyłącznie z α-neureksynami w drugiej domenie LNS. Zwiększona reakcja na przerażenie i upośledzona koordynacja ruchowa myszy z nokautem neuroegzofilin wskazuje, że neuroegzofiliny odgrywają funkcjonalną rolę w niektórych obwodach. Znaczenie związku między neureksyną a dystroglikanem lub neuroegzofilinami jest nadal niejasne.

Dystrybucja gatunków

Członkowie rodziny neureksyn występują u wszystkich zwierząt, w tym podstawnych śródstopiaków, takich jak porifera (gąbki), cnidaria (meduza) i ctenophora (galaretki grzebieniowe). Porifera nie ma synaps, więc jej rola w tych organizmach jest niejasna.

Homologów α-neureksyny znaleziono również u kilku gatunków bezkręgowców, w tym Drosophila, Caenorhabditis elegans, pszczół miodnych i Aplysia. U Drosophila melanogaster geny NRXN (tylko jedna α-neureksyna) są krytyczne w łączeniu glutaminergicznych połączeń nerwowo-mięśniowych, ale są znacznie prostsze. Ich funkcjonalne role u owadów są prawdopodobnie podobne do tych u kręgowców.

Rola w dojrzewaniu synaptycznym

Stwierdzono, że neureksyna i neuroligina są aktywne w dojrzewaniu synaps i adaptacji siły synaptycznej. Badania na myszach z nokautem pokazują, że zespół wiązania transsynaptycznego nie zwiększa liczby miejsc synaptycznych, ale raczej zwiększa siłę istniejących synaps. Delecja genów neureksyny u myszy znacząco osłabiła funkcję synaptyczną, ale nie zmieniła struktury synaptycznej. Przypisuje się to osłabieniu kanałów jonowych bramkowanych określonym napięciem. Chociaż neuroligina i neureksyna nie są wymagane do tworzenia synaps, są niezbędnymi składnikami do prawidłowego funkcjonowania.

Znaczenie kliniczne i zastosowania

Ostatnie badania łączą mutacje w genach kodujących neureksynę i neuroliginę ze spektrum zaburzeń poznawczych, takich jak zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), schizofrenia i upośledzenie umysłowe . Choroby poznawcze pozostają trudne do zrozumienia, ponieważ charakteryzują się subtelnymi zmianami w podgrupie synaps w obwodzie, a nie upośledzeniem wszystkich systemów we wszystkich obwodach. W zależności od obwodu, te subtelne zmiany synaps mogą powodować różne objawy neurologiczne, co prowadzi do klasyfikacji różnych chorób. Istnieją kontrargumenty do związku między zaburzeniami poznawczymi a tymi mutacjami, co skłania do dalszych badań nad mechanizmami leżącymi u podstaw tych zaburzeń poznawczych.

Autyzm

Autyzm jest zaburzeniem neurorozwojowym charakteryzującym się jakościowymi deficytami w zachowaniach społecznych i komunikacji, często obejmującymi ograniczone, powtarzalne wzorce zachowań. Obejmuje podzbiór trzech zaburzeń: dziecięce zaburzenie dezintegracyjne (CDD), zespół Aspergera (AS) i wszechobecne zaburzenie rozwojowe – nieokreślone inaczej (PDD-NOS). Niewielki odsetek pacjentów z ASD wykazuje pojedyncze mutacje w genach kodujących cząsteczki adhezyjne komórek neuroligina-neureksyna. Neureksyna ma kluczowe znaczenie dla funkcji i łączności synaptycznej, co podkreśla szerokie spektrum fenotypów neurorozwojowych u osób z delecjami neureksyny. Stanowi to mocny dowód na to, że delecje neureksyny powodują zwiększone ryzyko ASD i wskazują dysfunkcję synaps jako możliwe miejsce pochodzenia autyzmu. Eksperymenty z α-neureksyną II (Nrxn2α) KO na myszach dr Steven Clapcote i wsp. wykazują przyczynową rolę utraty Nrxn2α w genezie zachowań związanych z autyzmem u myszy.

Schizofrenia

Schizofrenia jest wyniszczającą chorobą neuropsychiatryczną z wieloma genami i ekspozycjami środowiskowymi zaangażowanymi w jej genezę. Dalsze badania wskazują, że delecja genu NRXN1 zwiększa ryzyko schizofrenii. Duplikacje i delecje genomu na poziomie mikro – znane jako warianty liczby kopii (CNV) – często leżą u podstaw zespołów neurorozwojowych. Skany obejmujące cały genom sugerują, że osoby ze schizofrenią mają rzadkie warianty strukturalne, które usuwały lub duplikowały jeden lub więcej genów. Ponieważ badania te wskazują jedynie na zwiększone ryzyko, konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw genezy chorób poznawczych.

Niepełnosprawność intelektualna i zespół Tourette'a

Podobnie jak w przypadku schizofrenii, badania wykazały, że niepełnosprawność intelektualna i zespół Tourette'a są również związane z delecjami NRXN1 . Ostatnie badania pokazują, że geny 1-3 NRXN są niezbędne do przeżycia i odgrywają kluczową i nakładającą się na siebie rolę w neurorozwoju. Geny te zostały bezpośrednio zakłócone w zespole Tourette'a przez niezależne rearanżacje genomowe. Inne badanie sugeruje, że mutacje NLGN4 mogą być związane z szerokim spektrum schorzeń neuropsychiatrycznych, a nosiciele mogą mieć łagodniejsze objawy.

Zobacz też

• Cząsteczka adhezji komórek
• Synaptogeneza

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Naukowcy palą wady neureksyny 1 w autyzmie