Neurogenetyka - Neurogenetics

Kariogram człowieka

Neurogenetyka zajmuje się badaniem roli genetyki w rozwoju i funkcjonowaniu układu nerwowego . Uważa cechy neuronalne za fenotypy (tj. przejawy, mierzalne lub nie, genetycznego składu osobnika) i opiera się głównie na spostrzeżeniu, że układ nerwowy osobników, nawet tych należących do tego samego gatunku , może nie być identyczne. Jak sama nazwa wskazuje, czerpie aspekty zarówno z badań neuronauki, jak i genetyki, skupiając się w szczególności na tym, jak kod genetyczny, który nosi organizm, wpływa na wyrażane cechy . Mutacje w tej sekwencji genetycznej mogą mieć różnorodny wpływ na jakość życia osobnika. Choroby neurologiczne, zachowanie i osobowość są badane w kontekście neurogenetyki. Dziedzina neurogenetyki pojawiła się w połowie i pod koniec XX wieku wraz z postępami ściśle powiązanymi z postępami w dostępnej technologii. Obecnie neurogenetyka jest centrum wielu badań wykorzystujących najnowocześniejsze techniki.

Historia

Dziedzina neurogenetyki wyłoniła się z postępów w biologii molekularnej, genetyki i chęci zrozumienia związku między genami, zachowaniem, mózgiem oraz zaburzeniami i chorobami neurologicznymi. Dziedzina ta zaczęła się rozwijać w latach 60. XX wieku dzięki badaniom Seymoura Benzera , uważanego przez niektórych za ojca neurogenetyki.

Seymour Benzer w swoim biurze w Caltech w 1974 roku z dużym modelem Drosophila

Jego pionierska praca z Drosophilą pomogła wyjaśnić związek między rytmami okołodobowymi a genami, co doprowadziło do dalszych badań nad innymi cechami zachowania. Zaczął także prowadzić badania nad neurodegeneracją u muszek owocowych, próbując odkryć sposoby tłumienia chorób neurologicznych u ludzi. Wiele technik, których użył, i wyciągniętych przez niego wniosków popychało pole do przodu.

Wczesna analiza opierała się na interpretacji statystycznej poprzez procesy takie jak LOD (logarytm szans) rodowodów i inne metody obserwacyjne, takie jak dotknięte pary rodzeństwa, które analizują konfigurację fenotypu i IBD (tożsamość przez pochodzenie). Wiele z wcześniej zbadanych zaburzeń, w tym choroba Alzheimera , Huntingtona i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), do dziś znajduje się w centrum wielu badań. Pod koniec lat 80. nowe postępy w genetyce, takie jak technologia rekombinacji DNA i genetyka odwrotna, umożliwiły szersze zastosowanie polimorfizmów DNA do testowania powiązań między DNA a defektami genów. Proces ten jest czasami określany jako analiza powiązań. W latach 90. coraz bardziej postępująca technologia sprawiła, że ​​analiza genetyczna stała się bardziej wykonalna i dostępna. W tej dekadzie nastąpił wyraźny wzrost w identyfikacji konkretnej roli, jaką geny odgrywają w odniesieniu do zaburzeń neurologicznych. Poczyniono postępy w między innymi: zespole łamliwego chromosomu X , chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona , epilepsji i ALS.

Zaburzenia neurologiczne

Podczas gdy genetyczne podstawy prostych chorób i zaburzeń zostały dokładnie określone, genetyka bardziej złożonych zaburzeń neurologicznych jest nadal źródłem ciągłych badań. Nowe osiągnięcia, takie jak badania asocjacyjne całego genomu (GWAS), zapewniły dostęp do ogromnych nowych zasobów. Dzięki tym nowym informacjom można łatwiej rozpoznać zmienność genetyczną w populacji ludzkiej i prawdopodobnie powiązane choroby. Choroby neurodegeneracyjne są bardziej powszechną podgrupą zaburzeń neurologicznych, czego przykładami są choroba Alzheimera i choroba Parkinsona . Obecnie nie istnieją żadne realne metody leczenia, które faktycznie odwracają postęp chorób neurodegeneracyjnych; jednak neurogenetyka wyłania się jako jedna dziedzina, która może stworzyć związek przyczynowy. Odkrycie powiązań może następnie doprowadzić do opracowania leków, które mogą odwrócić degenerację mózgu.

Sekwencjonowanie genów

Jednym z najbardziej zauważalnych wyników dalszych badań w dziedzinie neurogenetyki jest większa wiedza na temat loci genów, które wykazują powiązanie z chorobami neurologicznymi. Poniższa tabela przedstawia próbkę określonych lokalizacji genów zidentyfikowanych jako odgrywające rolę w wybranych chorobach neurologicznych na podstawie częstości występowania w Stanach Zjednoczonych .

loci genów Choroba neurologiczna
APOE ε4 , PICALM Choroba Alzheimera
DR15 , DQ6 Stwardnienie rozsiane
LRRK2 , PARK2 , PARK7 Choroba Parkinsona
HTT choroba Huntingtona

Metody badań

Analiza statystyczna

Logarytm szans (LOD) to technika statystyczna stosowana do oszacowania prawdopodobieństwa powiązania genów między cechami. LOD jest często używany w połączeniu z rodowodami, mapami składu genetycznego rodziny, w celu uzyskania dokładniejszych szacunków. Kluczową zaletą tej techniki jest jej zdolność do uzyskiwania wiarygodnych wyników zarówno w dużych, jak i małych próbkach, co jest wyraźną zaletą w badaniach laboratoryjnych.

Mapowanie loci cech ilościowych (QTL) to kolejna metoda statystyczna stosowana do określenia pozycji chromosomowych zestawu genów odpowiedzialnych za daną cechę. Identyfikując specyficzne markery genetyczne dla interesujących genów w zrekombinowanym szczepie wsobnym , można określić stopień interakcji między tymi genami i ich związek z obserwowanym fenotypem za pomocą złożonej analizy statystycznej. W laboratorium neurogenetycznym fenotyp organizmów modelowych jest obserwowany poprzez ocenę morfologii ich mózgu za pomocą cienkich warstw. Mapowanie QTL można również przeprowadzić u ludzi, chociaż morfologie mózgu są badane za pomocą obrazowania magnetycznego rezonansu jądrowego (MRI), a nie wycinków mózgu. Istoty ludzkie stanowią większe wyzwanie dla analizy QTL, ponieważ populacja genetyczna nie może być tak dokładnie kontrolowana jak populacja wsobna zrekombinowana, co może skutkować źródłem błędów statystycznych.

Rekombinowany DNA

Rekombinowane DNA to ważna metoda badań w wielu dziedzinach, w tym w neurogenetyce. Jest używany do wprowadzania zmian w genomie organizmu, zwykle powodując nadekspresję określonego genu będącego przedmiotem zainteresowania lub jego zmutowaną formę. Wyniki tych eksperymentów mogą dostarczyć informacji na temat roli tego genu w organizmie oraz jego znaczenia dla przetrwania i sprawności. Gospodarze są następnie przeszukiwane za pomocą toksycznego leku, na który oporny jest marker selekcyjny. Zastosowanie rekombinowanego DNA jest przykładem genetyki odwrotnej, w której badacze tworzą zmutowany genotyp i analizują powstały fenotyp. W genetyce postępowej najpierw identyfikuje się organizm o określonym fenotypie, a następnie analizuje się jego genotyp.

Badania na zwierzętach

Drosophila
Danio pręgowany

Organizmy modelowe są ważnym narzędziem w wielu dziedzinach badań, w tym w dziedzinie neurogenetyki. Badając stworzenia z prostszymi układami nerwowymi i mniejszymi genomami, naukowcy mogą lepiej zrozumieć ich procesy biologiczne i zastosować je do bardziej złożonych organizmów, takich jak ludzie. Ze względu na ich niską konserwację i wysoce zmapowane genomy, myszy, Drosophila i C. elegans są bardzo powszechne. Danio pręgowany i nornice preriowe również stały się bardziej powszechne, zwłaszcza w zakresie neurogenetyki społecznej i behawioralnej.

Oprócz zbadania, w jaki sposób mutacje genetyczne wpływają na rzeczywistą strukturę mózgu, badacze neurogenetyki badają również, w jaki sposób te mutacje wpływają na funkcje poznawcze i zachowanie. Jedna metoda badania obejmuje celową inżynierię organizmów modelowych z mutacjami pewnych genów będących przedmiotem zainteresowania. Zwierzęta te są następnie klasycznie uwarunkowane do wykonywania określonych zadań, takich jak pociąganie za dźwignię w celu zdobycia nagrody. Szybkość uczenia się, zachowanie wyuczonego zachowania i inne czynniki są następnie porównywane z wynikami zdrowych organizmów, aby określić, jaki efekt – jeśli w ogóle – miała mutacja na te wyższe procesy. Wyniki tych badań mogą pomóc w identyfikacji genów, które mogą być związane ze stanami obejmującymi deficyty poznawcze i uczenia się.

Badania ludzkie

Wiele ośrodków badawczych poszukuje ochotników z pewnymi schorzeniami lub chorobami do udziału w badaniach. Organizmy modelowe, choć ważne, nie mogą całkowicie modelować złożoności ludzkiego ciała, co czyni ochotników kluczową częścią postępu badań. Wraz z zebraniem podstawowych informacji na temat historii medycznej i nasilenia objawów, od uczestników pobierane są próbki krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub tkanki mięśniowej. Te próbki tkanek są następnie sekwencjonowane genetycznie, a genomy są dodawane do aktualnych zbiorów baz danych. Rozwój tych baz danych ostatecznie pozwoli naukowcom lepiej zrozumieć niuanse genetyczne tych schorzeń i przybliżyć terapie terapeutyczne do rzeczywistości. Obecne obszary zainteresowania w tej dziedzinie mają szeroki zakres, rozciągający się od utrzymania rytmów okołodobowych , postępu zaburzeń neurodegeneracyjnych, utrzymywania się zaburzeń okresowych i wpływu rozpadu mitochondriów na metabolizm.

Neurogenetyka behawioralna

Postępy w technikach biologii molekularnej i projekt genomu ogólnogatunkowego umożliwiły zmapowanie całego genomu osobnika. To, czy czynniki genetyczne czy środowiskowe są głównie odpowiedzialne za osobowość jednostki, od dawna jest przedmiotem debaty. Dzięki postępom poczynionym w dziedzinie neurogenetyki naukowcy zaczęli rozwiązywać to pytanie, zaczynając mapować geny i korelować je z różnymi cechami osobowości. Niewiele lub nie ma dowodów sugerujących, że obecność pojedynczego genu wskazuje, że dana osoba będzie wyrażać jeden styl zachowania zamiast innego; raczej posiadanie określonego genu może sprawić, że będzie on bardziej predysponowany do przejawiania tego typu zachowań. Zaczyna być jasne, że większość zachowań uwarunkowanych genetycznie wynika z wpływu wielu wariantów w obrębie wielu genów, oprócz innych neurologicznych czynników regulujących, takich jak poziomy neuroprzekaźników. Ze względu na fakt, że wiele cech behawioralnych zostało zachowanych w różnych gatunkach od pokoleń, naukowcy są w stanie wykorzystać zwierzęta, takie jak myszy i szczury, ale także muszki owocowe, robaki i danio pręgowany, aby spróbować określić określone geny, które korelują z zachowaniem i próbą aby dopasować je do ludzkich genów.

Ochrona genów międzygatunkowych

Chociaż prawdą jest, że różnice między gatunkami mogą wydawać się wyraźne, w ich najbardziej podstawowej postaci mają wiele podobnych cech behawioralnych, które są niezbędne do przetrwania. Takie cechy obejmują kojarzenie się, agresję, żerowanie, zachowania społeczne i wzorce snu. Ta ochrona zachowania wśród gatunków skłoniła biologów do postawienia hipotezy, że te cechy mogą mieć podobne, jeśli nie te same, genetyczne przyczyny i szlaki. Badania przeprowadzone na genomach wielu organizmów wykazały, że wiele organizmów ma geny homologiczne , co oznacza, że ​​pewien materiał genetyczny został zachowany między gatunkami. Jeśli organizmy te miały wspólnego ewolucyjnego przodka, może to sugerować, że pewne aspekty zachowania mogą być dziedziczone po poprzednich pokoleniach, wspierając przyczyny genetyczne – w przeciwieństwie do przyczyn środowiskowych – zachowania. Różnice osobowości i cech behawioralnych obserwowane wśród osobników tego samego gatunku można wyjaśnić różnymi poziomami ekspresji tych genów i odpowiadających im białek.

Agresja

Prowadzone są również badania nad tym, w jaki sposób geny danej osoby mogą powodować różne poziomy agresji i kontroli agresji.

U większości zwierząt widoczne są zewnętrzne przejawy agresji

W całym królestwie zwierząt można zaobserwować różne style, typy i poziomy agresji, co prowadzi naukowców do przekonania, że ​​może istnieć genetyczny wkład, który zachował tę szczególną cechę behawioralną. W przypadku niektórych gatunków różne poziomy agresji rzeczywiście wykazywały bezpośrednią korelację z wyższym poziomem przystosowania darwinowskiego .

Rozwój

Gradient Shh i BMP w cewce nerwowej

Przeprowadzono wiele badań nad wpływem genów oraz kształtowaniem się mózgu i ośrodkowego układu nerwowego. Pomocne mogą okazać się następujące linki wiki:

Istnieje wiele genów i białek, które przyczyniają się do tworzenia i rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, z których wiele można znaleźć w wyżej wymienionych linkach. Szczególnie ważne są te, które kodują BMP , inhibitory BMP i SHH . Wyrażone we wczesnym okresie rozwoju, BMP są odpowiedzialne za różnicowanie komórek naskórka z brzusznej ektodermy . Inhibitory BMP, takie jak NOG i CHRD , promują różnicowanie komórek ektodermy do przyszłej tkanki nerwowej po stronie grzbietowej. Jeśli którykolwiek z tych genów jest niewłaściwie regulowany, nie nastąpi prawidłowe tworzenie i różnicowanie. BMP odgrywa również bardzo ważną rolę we wzorowaniu zachodzącym po utworzeniu cewy nerwowej . Ze względu na stopniowaną odpowiedź komórek cewy nerwowej na sygnalizację BMP i Shh, szlaki te konkurują ze sobą w określaniu losu komórek przednerwowych. BMP promuje grzbietowe różnicowanie komórek przednerwowych w neurony czuciowe, a Shh promuje różnicowanie brzuszne w neurony ruchowe . Istnieje wiele innych genów, które pomagają określić los nerwowy i prawidłowy rozwój, to m.in. geny kodujące RELN , SOX9 , WNT , Notch i Delta , HOX oraz różne geny kodujące kadheryny, takie jak CDH1 i CDH2 .

Niektóre ostatnie badania wykazały, że poziom ekspresji genów zmienia się drastycznie w mózgu w różnych okresach cyklu życia. Na przykład podczas rozwoju prenatalnego ilość mRNA w mózgu (wskaźnik ekspresji genów) jest wyjątkowo wysoka i spada do znacznie niższego poziomu niedługo po urodzeniu. Jedynym innym punktem cyklu życiowego, w którym ekspresja jest tak wysoka, jest okres od połowy do późnego życia, w wieku 50–70 lat. Podczas gdy zwiększoną ekspresję w okresie prenatalnym można wytłumaczyć szybkim wzrostem i tworzeniem się tkanki mózgowej, przyczyna gwałtownego wzrostu ekspresji w późnym okresie życia pozostaje przedmiotem trwających badań.

Obecne badania

Neurogenetyka to dziedzina, która szybko się rozwija i rozwija. Obecne obszary badań są bardzo zróżnicowane w swoich zainteresowaniach. Jeden obszar dotyczy procesów molekularnych i funkcji niektórych białek, często w połączeniu z sygnalizacją komórkową i uwalnianiem neuroprzekaźników, rozwojem i naprawą komórek lub plastycznością neuronów. Behawioralne i poznawcze obszary badań wciąż się rozwijają, starając się wskazać przyczyniające się czynniki genetyczne. W wyniku rozszerzającego się pola neurogenetyki pojawiło się lepsze zrozumienie określonych zaburzeń neurologicznych i fenotypów z bezpośrednią korelacją z mutacjami genetycznymi . W przypadku poważnych zaburzeń, takich jak epilepsja , wady rozwojowe mózgu lub upośledzenie umysłowe, w 60% przypadków zidentyfikowano pojedynczy gen lub stan przyczynowy; jednak im łagodniejsza niepełnosprawność intelektualna, tym mniejsza szansa na zidentyfikowanie określonej przyczyny genetycznej. Na przykład autyzm jest powiązany z konkretnym, zmutowanym genem tylko w 15-20% przypadków, podczas gdy najłagodniejsze formy upośledzenia umysłowego są genetycznie wyjaśniane tylko w mniej niż 5% przypadków. Badania w dziedzinie neurogenetyki przyniosły jednak pewne obiecujące wyniki, ponieważ mutacje w określonych loci genów zostały powiązane ze szkodliwymi fenotypami i wynikającymi z nich zaburzeniami. Na przykład mutacja przesunięcia ramki lub mutacja zmiany sensu w lokalizacji genu DCX powoduje defekt migracji neuronów, znany również jako lissencephaly . Innym przykładem jest gen ROBO3, w którym mutacja zmienia długość aksonów, wpływając negatywnie na połączenia neuronalne. Mutacji towarzyszy tu poziome porażenie wzroku z postępującą skoliozą (HGPPS). To tylko kilka przykładów tego, co osiągnęły obecne badania w dziedzinie neurogenetyki.

Zobacz też

Bibliografia