Neuroregeneracja - Neuroregeneration

Neuroregeneracja odnosi się do odbudowy lub naprawy tkanek nerwowych , komórek lub produktów komórkowych. Takie mechanizmy mogą obejmować generowanie nowych neuronów , gleju , aksonów , mieliny lub synaps . Neuroregeneracja różni się między obwodowym układem nerwowym (PNS) a ośrodkowym układem nerwowym (OUN) pod względem zaangażowanych mechanizmów funkcjonalnych, zwłaszcza w zakresie i szybkości naprawy. Kiedy akson jest uszkodzony, dystalny segment ulega degeneracji Wallera , tracąc osłonkę mielinową . Segment proksymalny może albo umrzeć przez apoptozę, albo przejść reakcję chromatolityczną , która jest próbą naprawy. W ośrodkowym układzie nerwowym dochodzi do rozwarstwienia synaps, gdy wyrostki glejowe stopy naciekają martwą synapsę.

Urazy układu nerwowego dotykają co roku ponad 90 000 osób. Szacuje się, że same urazy rdzenia kręgowego dotykają 10 000 każdego roku. W wyniku tej wysokiej częstości występowania urazów neurologicznych, regeneracji i naprawy nerwów , poddziedzina inżynierii tkanki nerwowej , staje się szybko rozwijającą się dziedziną poświęconą odkrywaniu nowych sposobów przywracania funkcjonalności nerwów po urazach. Układ nerwowy dzieli się na dwie części: ośrodkowy układ nerwowy , który składa się z mózgu i rdzenia kręgowego , oraz obwodowy układ nerwowy , który składa się z nerwów czaszkowych i rdzeniowych wraz z powiązanymi z nimi zwojami . Podczas gdy obwodowy układ nerwowy ma wrodzoną zdolność do naprawy i regeneracji, centralny układ nerwowy jest w większości niezdolny do samonaprawy i regeneracji. Obecnie nie ma leczenia przywracającego funkcje nerwowe człowieka po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto wielokrotne próby ponownego wzrostu nerwów w przejściu PNS-OUN nie powiodły się. Po prostu nie ma wystarczającej wiedzy na temat regeneracji w ośrodkowym układzie nerwowym. Ponadto, chociaż obwodowy układ nerwowy ma zdolność do regeneracji, nadal należy przeprowadzić wiele badań, aby zoptymalizować środowisko pod kątem maksymalnego potencjału odrastania. Neuroregeneracja jest ważna klinicznie, ponieważ jest częścią patogenezy wielu chorób, w tym stwardnienia rozsianego .

Regeneracja obwodowego układu nerwowego

Zespół Guillaina–Barrégo – uszkodzenie nerwów

W znacznym stopniu dochodzi do neuroregeneracji w obwodowym układzie nerwowym (PNS). Po uszkodzeniu aksonu neurony obwodowe aktywują różne szlaki sygnałowe, które włączają geny prowzrostowe, prowadząc do odtworzenia funkcjonalnego stożka wzrostu i regeneracji. Wzrost tych aksonów jest również regulowany przez czynniki chemotaktyczne wydzielane przez komórki Schwanna . Uszkodzenie obwodowego układu nerwowego natychmiast wywołuje migrację fagocytów , komórek Schwanna i makrofagów do miejsca uszkodzenia w celu usunięcia resztek, takich jak uszkodzona tkanka, która hamuje regenerację. Kiedy akson nerwu zostaje odcięty, koniec nadal przyczepiony do ciała komórki jest oznaczony jako segment proksymalny, podczas gdy drugi koniec nazywany jest segmentem dystalnym. Po urazie proksymalny koniec puchnie i doświadcza pewnej wstecznej degeneracji, ale gdy szczątki zostaną usunięte, zaczynają kiełkować aksony i można wykryć obecność stożków wzrostu. Proksymalne aksony są w stanie odrastać tak długo, jak ciało komórki jest nienaruszone i mają kontakt z komórkami Schwanna w śródnerczu (znanym również jako rurka lub kanał śródnerczy). Tempo wzrostu aksonów człowieka może osiągnąć 2 mm/dzień w małych nerwach i 5 mm/dzień w dużych nerwach. Segment dystalny jednak doświadcza zwyrodnienia Wallera w ciągu kilku godzin od urazu; Aksony i mielina ulegają degeneracji, ale endoneurium pozostaje. W późniejszych etapach regeneracji pozostała rurka śródnerwowa kieruje wzrost aksonów z powrotem do właściwych celów. Podczas zwyrodnienia Wallera komórki Schwanna rosną w uporządkowanych kolumnach wzdłuż przewodu śródnerwowego, tworząc pasmo komórek Bungnera, które chronią i zabezpieczają kanał śródnerczy. Ponadto makrofagi i komórki Schwanna uwalniają czynniki neurotroficzne, które zwiększają ponowny wzrost.

Regeneracja ośrodkowego układu nerwowego

W przeciwieństwie do uszkodzenia obwodowego układu nerwowego, po uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego nie następuje intensywna regeneracja. Ogranicza ją hamujący wpływ środowiska glejowego i zewnątrzkomórkowego . Wrogie, niepozwolone środowisko wzrostu jest częściowo tworzone przez migrację inhibitorów mieliny, astrocytów, oligodendrocytów, prekursorów oligodendrocytów i mikrogleju. Środowisko w OUN, zwłaszcza po urazie, przeciwdziała naprawie mieliny i neuronów. Czynniki wzrostu nie są wyrażane ani ponownie wyrażane; na przykład w macierzy pozakomórkowej brakuje laminin . Blizny glejowe tworzą się szybko, a glej faktycznie wytwarza czynniki, które hamują remielinizację i naprawę aksonów; na przykład NOGO i NI-35. Same aksony również tracą potencjał wzrostu wraz z wiekiem, m.in. ze względu na spadek ekspresji GAP43 .

Wolniejsza degeneracja odcinka dystalnego niż ta, która występuje w obwodowym układzie nerwowym, również przyczynia się do powstania środowiska hamującego, ponieważ hamujące szczątki mieliny i aksonów nie są usuwane tak szybko. Wszystkie te czynniki przyczyniają się do powstania tak zwanej blizny glejowej , przez którą aksony nie mogą się rozrastać. Segment proksymalny próbuje się zregenerować po urazie, ale jego wzrost jest hamowany przez otoczenie. Należy zauważyć, że aksony ośrodkowego układu nerwowego odrastają w sprzyjających warunkach; dlatego głównym problemem regeneracji aksonów ośrodkowego układu nerwowego jest przekroczenie lub wyeliminowanie hamującego miejsca uszkodzenia. Innym problemem jest to, że morfologia i właściwości funkcjonalne neuronów ośrodkowego układu nerwowego są bardzo złożone, z tego powodu neuron funkcjonalnie identyczny nie może być zastąpiony przez neuron innego typu ( prawo Llinása ).

Hamowanie odrastania aksonów

Tworzenie blizn komórek glejowych jest indukowane po uszkodzeniu układu nerwowego. W ośrodkowym układzie nerwowym ta blizna glejowa znacznie hamuje regenerację nerwów, co prowadzi do utraty funkcji. Uwalnianych jest kilka rodzin cząsteczek, które promują i napędzają tworzenie blizn glejowych. Na przykład transformujące czynniki wzrostu B-1 i -2, interleukiny i cytokiny odgrywają rolę w inicjacji tworzenia blizn. Akumulacja reaktywnych astrocytów w miejscu urazu i regulacja w górę cząsteczek hamujących odrost neurytów przyczyniają się do niepowodzenia neuroregeneracji. Cząsteczki regulowane w górę zmieniają skład macierzy zewnątrzkomórkowej w sposób, który, jak wykazano, hamuje wydłużanie się neurytów. Ta formacja blizn obejmuje kilka typów komórek i rodzin cząsteczek.

Proteoglikan siarczanu chondroityny

W odpowiedzi na czynniki wywołujące blizny, astrocyty w górę regulują produkcję proteoglikanów siarczanu chondroityny . Astrocyty są dominującym typem komórek glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym, które pełnią wiele funkcji, w tym łagodzenie uszkodzeń, naprawę i tworzenie blizn glejowych. RhoA droga jest zaangażowany. Wykazano, że proteoglikany siarczanu chondroityny (CSPG) są regulowane w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) po uszkodzeniu. Powtarzające się disacharydy kwasu glukuronowego i galaktozaminy, glikozaminoglikany (CS-GAG), są kowalencyjnie sprzężone z CSPG rdzenia białkowego. Wykazano, że CSPG hamują regenerację in vitro i in vivo, ale do niedawna nie badano roli białka rdzeniowego CSPG w porównaniu z CS-GAG.

Proteoglikany siarczanu keratanu

Podobnie jak proteoglikany siarczanu chondroityny, produkcja proteoglikanu siarczanu keratanu (KSPG) jest regulowana w reaktywnych astrocytach jako część tworzenia blizny glejowej. Wykazano również, że KSPG hamują rozszerzenie odrostu neurytów, ograniczając regenerację nerwów. Siarczan keratanu , zwany także keratosiarczanem, powstaje z powtarzających się jednostek disacharydowych galaktozy i N-acetyloglukozaminy. Jest również 6-siarczanowy. To siarczanowanie ma kluczowe znaczenie dla wydłużenia łańcucha siarczanu keratanu. Badanie przeprowadzono na myszach z niedoborem 6-O-sulfotransferazy-1 N-acetyloglukozaminy. Mysz typu dzikiego wykazywała znaczną regulację w górę mRNA wyrażającego 6-O-sulfotransferazę-1 N-acetyloglukozaminy w miejscu uszkodzenia kory. Jednak u myszy z niedoborem 6-O-sulfotransferazy-1 N-acetyloglukozaminy ekspresja siarczanu keratanu była znacząco obniżona w porównaniu z myszami typu dzikiego. Podobnie, tworzenie blizn glejowych było znacznie zmniejszone u myszy 6-O-sulfotransferazy-1 N-acetyloglukozaminy, w wyniku czego regeneracja nerwów była mniej zahamowana.

Inne czynniki hamujące

Białka pochodzenia oligodendrytycznego lub glejowego, które wpływają na neuroregenerację:

  • NOGO – Rodzina białek Nogo, szczególnie Nogo-A , została zidentyfikowana jako inhibitor remielinizacji w OUN, zwłaszcza w demielinizacji za pośrednictwem autoimmunologicznej, takiej jak w eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia (EAE) i stwardnieniu rozsianym (MS). Nogo A działa albo poprzez swój koniec amino-Nogo przez nieznany receptor, albo przez swój koniec Nogo-66 przez NgR1, p75 , TROY lub LINGO1 . Antagonizowanie tego inhibitora powoduje poprawę remielinizacji, ponieważ jest on zaangażowany w szlak RhoA.
  • NI-35 niepozwalający czynnik wzrostu z mieliny.
  • MAGglikoproteina związana z mieliną działa poprzez receptory NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY i LINGO1.
  • OMgpglikoproteina mielinowa oligodendrocytów
  • Efryna B3 działa poprzez receptor EphA4 i hamuje remielinizację.
  • Sema 4D (Semaphorin 4D) działa poprzez receptor PlexinB1 i hamuje remielinizację.
  • Sema 3A (Semaphorin 3A) jest obecny w bliźnie, która tworzy się zarówno w uszkodzeniach ośrodkowego układu nerwowego, jak i nerwów obwodowych i przyczynia się do hamujących wzrost tych blizn

Zabiegi kliniczne

Operacja

Operację można przeprowadzić w przypadku przecięcia lub innego rozcięcia nerwu obwodowego. Nazywa się to rekonstrukcją nerwów obwodowych . Uszkodzony nerw jest identyfikowany i odsłonięty tak, że normalną tkankę nerwową można zbadać powyżej i poniżej poziomu uszkodzenia, zwykle w powiększeniu, przy użyciu lup lub mikroskopu operacyjnego . Jeśli uszkodzony zostanie duży odcinek nerwu, co może się zdarzyć w przypadku zgniecenia lub rozciągnięcia, nerw będzie musiał zostać odsłonięty na większym obszarze. Uszkodzone części nerwu są usuwane. Odcięte zakończenia nerwowe są następnie dokładnie przybliżane za pomocą bardzo małych szwów. Naprawa nerwu musi być pokryta zdrową tkanką, co może być tak proste, jak zamknięcie skóry lub może wymagać ruchu skóry lub mięśni, aby zapewnić zdrowe pokrycie nerwu. Rodzaj zastosowanego znieczulenia zależy od złożoności urazu. Chirurgiczny opaski jest prawie zawsze stosowane.

Rokowanie

Oczekiwania po chirurgicznej naprawie rozszczepionego nerwu obwodowego zależą od kilku czynników:

  • Wiek : Odzyskiwanie nerwu po naprawie chirurgicznej zależy głównie od wieku pacjenta. Małe dzieci mogą odzyskać prawie normalne funkcje nerwów. Natomiast pacjent powyżej 60 roku życia z przeciętym nerwem w dłoni oczekiwałby odzyskania jedynie czucia ochronnego; to znaczy umiejętność rozróżniania gorącego/zimnego lub ostrego/tępego.
  • Mechanizm urazu : Ostre urazy, takie jak rany nożem, uszkodzenie tylko bardzo krótki odcinek nerwu, korzystając z bezpośrednim szwem. W przeciwieństwie do tego, nerwy podzielone przez rozciąganie lub zmiażdżenie mogą zostać uszkodzone na długich odcinkach. Te urazy nerwów są trudniejsze do leczenia i ogólnie mają gorsze wyniki. Ponadto powiązane urazy, takie jak urazy kości, mięśni i skóry, mogą utrudniać regenerację nerwów.
  • Poziom uszkodzenia : Po nerw jest naprawiony, regeneracja zakończeń nerwowych musi rosnąć, aż do ich celu. Na przykład nerw uszkodzony w nadgarstku, który normalnie zapewnia czucie kciukowi, musi rosnąć aż do końca kciuka, aby zapewnić czucie. Powrót do funkcji zmniejsza się wraz ze wzrostem odległości, na jaką musi rosnąć nerw.

Autologiczny przeszczep nerwu

Obecnie autologiczny przeszczep nerwu lub autoprzeszczep nerwu jest znany jako złoty standard w leczeniu klinicznym stosowanym do naprawy dużych luk w zmianach w obwodowym układzie nerwowym. Ważne jest, aby nerwy nie były naprawiane pod napięciem, co mogłoby się zdarzyć, gdyby odcięte końce zostały ponownie zbliżone do szczeliny. Segmenty nerwowe są pobierane z innej części ciała (miejsce dawcy) i wprowadzane do zmiany, aby zapewnić rurki śródnerwowe do regeneracji aksonów przez szczelinę. Nie jest to jednak doskonały zabieg; często ostatecznym rezultatem jest jedynie ograniczona regeneracja funkcji. Ponadto w miejscu pobrania często dochodzi do częściowego odnerwienia, a pobranie tkanki i jej wszczepienie wymaga wielu zabiegów chirurgicznych.

W razie potrzeby do unerwienia uszkodzonych nerwów można użyć pobliskiego dawcy. Uraz dawcy można zminimalizować, stosując technikę znaną jako naprawa od końca do boku. W tej procedurze w nerwie dawcy tworzy się okienko nadnerwowe, a proksymalny kikut uszkodzonego nerwu przyszywa się nad okienkiem. Regenerujące się aksony są przekierowywane do kikuta. Skuteczność tej techniki jest częściowo zależna od stopnia częściowej neurektomii wykonanej u dawcy, przy czym wzrastający stopień neurektomii powoduje wzrost regeneracji aksonów w obrębie uszkodzonego nerwu, ale z konsekwencją narastającego deficytu dawcy.

Niektóre dowody sugerują, że miejscowe dostarczanie rozpuszczalnych czynników neurotroficznych w miejscu autologicznego przeszczepu nerwu może wzmagać regenerację aksonów w obrębie przeszczepu i przyspieszać odzyskiwanie funkcji sparaliżowanego celu. Inne dowody sugerują, że indukowana terapią genową ekspresja czynników neurotroficznych w samym mięśniu docelowym może również pomóc w poprawie regeneracji aksonów. Przyspieszanie neuroregenerację i reinerwacja o odnerwionej cel jest niezwykle ważne w celu zmniejszenia możliwości trwałego paraliżu z powodu zaniku mięśni.

Alloprzeszczepy i ksenografty

Odmiany autoprzeszczepu nerwu obejmują alloprzeszczep i ksenograft . W przypadku przeszczepów allogenicznych tkanka do przeszczepu jest pobierana od innej osoby, czyli dawcy, i wszczepiana biorcy. Ksenografty obejmują pobranie tkanki dawcy od innego gatunku. Przeszczepy allogeniczne i ksenogeniczne mają te same wady co przeszczepy autologiczne, ale dodatkowo należy również wziąć pod uwagę odrzucenie tkanek w wyniku odpowiedzi immunologicznych. W przypadku tych przeszczepów często wymagana jest immunosupresja. Przenoszenie choroby staje się również czynnikiem przy wprowadzaniu tkanki od innej osoby lub zwierzęcia. Ogólnie rzecz biorąc, przeszczepy allogeniczne i ksenogeniczne nie odpowiadają jakości wyników obserwowanych w przypadku przeszczepów autologicznych, ale są one konieczne w przypadku braku autologicznej tkanki nerwowej.

Przewód prowadzący nerw

Ze względu na ograniczoną funkcjonalność uzyskiwaną z autoprzeszczepów, obecnego złotego standardu regeneracji i naprawy nerwów, ostatnie badania nad inżynierią tkanki nerwowej skoncentrowały się na opracowaniu biosztucznych przewodów prowadzących nerwy w celu kierowania odrastaniem aksonów. Tworzenie sztucznych kanałów nerwowych jest również znane jako entubulacja, ponieważ końce nerwów i odstęp między nimi są zamknięte w rurce złożonej z materiałów biologicznych lub syntetycznych.

Immunizacja

Kierunek badań zmierza w kierunku zastosowania leków, które celują w białka inhibitora remielinizacji lub inne inhibitory. Możliwe strategie obejmują szczepienie przeciwko tym białkom (immunizacja czynna) lub leczenie wcześniej wytworzonymi przeciwciałami ( immunizacja bierna ). Strategie te wydają się obiecujące na modelach zwierzęcych z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE), model stwardnienia rozsianego . Przeciwciała monoklonalne były również stosowane przeciwko czynnikom hamującym, takim jak NI-35 i NOGO.

Zobacz też

Bibliografia