Czynniki neurotroficzne - Neurotrophic factors

Czynniki neurotroficzne ( NTF ) to rodzina biocząsteczek  – z których prawie wszystkie są peptydami lub małymi białkami  – które wspierają wzrost, przeżycie i różnicowanie zarówno rozwijających się, jak i dojrzałych neuronów. Większość NTF wywiera wpływ troficzny na neurony poprzez przekazywanie sygnałów przez kinazy tyrozynowe , zwykle receptorową kinazę tyrozynową . W dojrzałym układzie nerwowym promują przeżycie neuronów, indukują plastyczność synaptyczną i modulują tworzenie pamięci długotrwałych. Czynniki neurotroficzne sprzyjają również początkowemu wzrostowi i rozwojowi neuronów w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym oraz są zdolne do odbudowy uszkodzonych neuronów w probówkach i modelach zwierzęcych. Niektóre czynniki neurotroficzne są również uwalniane przez tkankę docelową w celu kierowania wzrostem rozwijających się aksonów . Większość czynników neurotroficznych należy do jednej z trzech rodzin: (1) neurotrofiny , (2) ligandy rodziny czynników neurotroficznych pochodzenia glejowego (GFL) i (3) cytokiny neuropoetyczne. Każda rodzina ma swoje odrębne mechanizmy sygnalizacji komórkowej , chociaż wywoływane odpowiedzi komórkowe często nakładają się na siebie.

Obecnie intensywnie bada się czynniki neurotroficzne pod kątem zastosowania w biosztucznych przewodach nerwowych, ponieważ są one niezbędne in vivo do kierowania wzrostem i regeneracją aksonów. W badaniach czynniki neurotroficzne są zwykle używane w połączeniu z innymi technikami, takimi jak sygnały biologiczne i fizyczne tworzone przez dodanie komórek i określonych topografii. Czynniki neurotroficzne mogą, ale nie muszą być unieruchomione w strukturze rusztowania, chociaż unieruchomienie jest preferowane, ponieważ umożliwia tworzenie stałych, kontrolowanych gradientów. W niektórych przypadkach, takich jak nerwowe systemy dostarczania leków , są one luźno unieruchomione tak, że mogą być selektywnie uwalniane w określonych porach iw określonych ilościach.

Lista czynników neurotroficznych

Chociaż odkrywa się coraz więcej informacji na temat czynników neurotroficznych, ich klasyfikacja opiera się na różnych mechanizmach komórkowych i są one pogrupowane w trzy główne rodziny: neurotrofiny , rodzinę CNTF i rodzinę GDNF .

Neurotrofiny

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) jest strukturalnie podobny do NGF, NT-3 i NT-4 /5 i dzieli receptor TrkB z NT-4. Pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny/TrkB sprzyja przeżyciu tymocytów , co zostało zbadane w grasicy myszy. Inne eksperymenty sugerują, że BDNF jest ważniejszy i niezbędny dla przeżycia neuronów niż inne czynniki. Jednak ten mechanizm kompensacyjny nadal nie jest znany. W szczególności BDNF promuje przeżycie neuronów zwoju korzenia grzbietowego . Nawet gdy jest związany ze skróconym TrkB, BDNF nadal wykazuje role wzrostu i rozwoju. Bez BDNF (homozygota (-/-)), myszy nie przeżywają ponad trzech tygodni.

Włączając rozwój, BDNF odgrywa ważną rolę regulacyjną w rozwoju kory wzrokowej , wzmacniając neurogenezę oraz poprawiając uczenie się i pamięć. W szczególności BDNF działa w hipokampie . Badania wykazały, że leczenie kortykosteronem i adrenalektomia zmniejsza lub zwiększa ekspresję BDNF w hipokampie. Zgodnie z badaniami na ludziach i zwierzętach, poziomy BDNF są obniżone u osób z nieleczoną poważną depresją . Jednak korelacja między poziomem BDNF a depresją jest kontrowersyjna.

Czynnik wzrostu nerwów

Czynnik wzrostu nerwów (NGF) wykorzystuje receptor TrkA o wysokim powinowactwie do promowania mielinizacji i różnicowania neuronów. Badania wykazały, że rozregulowanie NGF powoduje hiperalgezję i ból. Produkcja NGF jest silnie skorelowana z rozległością stanu zapalnego . Chociaż jasne jest, że egzogenne podawanie NGF pomaga zmniejszyć stan zapalny tkanek, mechanizmy molekularne są nadal nieznane. Co więcej, poziom NGF we krwi jest podwyższony w sytuacjach stresowych, podczas chorób immunologicznych oraz między innymi przy astmie lub zapaleniu stawów .

Neurotrofina-3

Podczas gdy czynniki neurotroficzne z rodziny neurotrofin zwykle mają receptor białkowej kinazy tyrozynowej (Trk), Neurotrophin-3 (NT-3) ma unikalny receptor TrkC . W rzeczywistości odkrycie różnych receptorów pomogło naukowcom zróżnicować zrozumienie i klasyfikację NT-3. NT-3 ma podobne właściwości z innymi członkami tej klasy i wiadomo, że jest ważny dla przeżycia neuronów. Białko NT-3 znajduje się w grasicy , śledzionie , nabłonku jelitowym, ale jego rola w funkcjonowaniu każdego narządu jest wciąż nieznana.

Neurotrofina-4

Rodzina CNTF

Rodzina czynników neurotroficznych CNTF obejmuje rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF), czynnik hamujący białaczkę (LIF), interleukinę-6 (IL-6), prolaktynę , hormon wzrostu , leptynę , interferony (tj. interferon-α, -β i - y ) i onkostatyna M .

Rzęskowy czynnik neurotroficzny

Rzęskowy czynnik neurotroficzny wpływa zarodkowych neuronów motorycznych , korzenia grzbietowego zwojowe neuronów czuciowych i neuronów hipokampa rzęskowego neurony. Jest strukturalnie związany z czynnikiem hamującym białaczkę (LIF), interleukiną 6 (IL-6) i onkostatyną M (OSM). CNTF zapobiega degeneracji neuronów ruchowych u szczurów i myszy, co zwiększa czas przeżycia i funkcje motoryczne myszy. Wyniki te sugerują, że egzogenny CNTF może być stosowany jako terapia terapeutyczna w ludzkich chorobach zwyrodnieniowych neuronów ruchowych . Ma również nieoczekiwane właściwości podobne do leptyny , ponieważ powoduje utratę wagi.

Rodzina GDNF

GDNF rodziny ligandów obejmuje linii komórek glejowych czynnik neurotroficzny (GDNF), artemina , neurturyny i persefina .

Czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek glejowych

Czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego (GDNF) został pierwotnie wykryty jako promotor przeżycia pochodzący z komórki glejaka . Późniejsze badania wykazały, że GDNF wykorzystuje receptorową kinazę tyrozynową i koreceptor wiążący ligand GFRα o wysokim powinowactwie . GDNF ma szczególnie silne powinowactwo do neuronów dopaminergicznych (DA) . W szczególności badania wykazały, że GDNF odgrywa ochronną rolę przed toksynami MPTP dla neuronów DA. Wykryto go również w neuronach ruchowych embrionów szczurów i sugeruje się, że wspomaga rozwój i zmniejsza aksotomię .

Artemin

neurturyna

Persefina

Efryna

W efryny są rodziny czynników neurotroficznych, które za pomocą sygnału receptorów Eph stanowią klasę receptorów kinaz tyrozynowych ; rodzina efryn obejmuje efrynę A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , B1 , B2 i B3 .

Rodziny EGF i TGF

Rodziny czynników neurotroficznych EGF i TGF składają się z naskórkowego czynnika wzrostu , neuregulin , transformującego czynnika wzrostu alfa (TGFα) i transformującego czynnika wzrostu beta (TGFβ). Przekazują sygnał poprzez receptorowe kinazy tyrozynowe i serynowo-treoninowe kinazy białkowe .

Inne czynniki neurotroficzne

Kilka innych biomolekuł zidentyfikowanych jako czynniki neurotroficzne to: czynnik dojrzewania gleju , insulina , insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), płytkowy czynnik wzrostu ( PDGF), przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę adenylanową (PACAP), interleukina-1 (IL-1), interleukina-2 (IL-2), interleukina-3 (IL-3), interleukina-5 (IL-5), interleukina -8 (IL-8), czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i neurotaktyna .

Bibliografia