Odczynnik litoorganiczny - Organolithium reagent

Odczynniki litoorganicznemetaloorganiczne związki zawierające węgiel - litu wiązania. Odczynniki te są ważne w syntezie organicznej i są często stosowane do przenoszenia grupy organicznej lub atomu litu na substraty w etapach syntezy, poprzez addycję nukleofilową lub prostą deprotonację. Odczynniki litoorganiczne są stosowane w przemyśle jako inicjator polimeryzacji anionowej , która prowadzi do produkcji różnych elastomerów . Zostały również zastosowane w syntezie asymetrycznej w przemyśle farmaceutycznym. Ze względu na dużą różnicę elektroujemności między atomem węgla a atomem litu wiązanie C-Li jest silnie jonowe . Ze względu na polarny charakter wiązania C-Li odczynniki litoorganiczne są dobrymi nukleofilami i mocnymi zasadami. Do laboratoryjnej syntezy organicznej wiele odczynników litoorganicznych jest dostępnych w handlu w postaci roztworu. Odczynniki te są wysoce reaktywne i czasami są piroforyczne .

Butelki szklane zawierające butylolit
Agregat sec-butylolitu

Historia i rozwój

Badania nad odczynnikami litoorganicznymi rozpoczęły się w latach 30. XX w., a ich pionierami byli Karl Ziegler , Georg Wittig i Henry Gilman . W porównaniu z odczynnikami Grignarda (magnezowymi), odczynniki litoorganiczne mogą często przeprowadzać te same reakcje ze zwiększoną szybkością i wyższą wydajnością, tak jak w przypadku metalacji . Od tego czasu odczynniki litoorganiczne wyprzedziły w powszechnym użyciu odczynniki Grignarda.

Struktura

Chociaż proste rodzaje alkilolitu są często przedstawiane jako monomer RLi, istnieją one jako agregaty ( oligomery ) lub polimery. Stopień agregacji zależy od podstawnika organicznego i obecności innych ligandów. Struktury te zostały wyjaśnione za pomocą różnych metod, w szczególności 6 Li, 7, Li, i 13 C spektroskopii NMR i analizy dyfrakcji rentgenowskiej. Chemia obliczeniowa wspiera te zadania.

Charakter wiązania węgiel-lit

Zdelokalizowana gęstość elektronowa w odczynnikach allilitowych

Względne elektroujemności węgla i litu sugerują, że wiązanie C-Li będzie wysoce polarne. Jednak niektóre związki litoorganiczne mają właściwości, takie jak rozpuszczalność w niepolarnych rozpuszczalnikach, które komplikują problem. Podczas gdy większość danych sugeruje, że wiązanie C-Li jest zasadniczo jonowe, toczyła się debata, czy w wiązaniu C-Li istnieje niewielka postać kowalencyjna . Według szacunków procentowy charakter jonowy związków alkilolitowych wynosi od 80 do 88%.

W związkach allilolitowych kation litu koordynuje się z powierzchnią wiązania węgla π w sposób η 3 zamiast zlokalizowanego centrum karbanionowego, a zatem allility są często mniej zagregowane niż alkilolity. W kompleksach arylolitowych kation litu koordynuje się do pojedynczego centrum karboanionowego poprzez wiązanie typu Li-C σ.

Struktury ciała stałego tetramerów metylolitu, heksamerów n- butylolitu i drabiny polimerowej fenylolitu

Struktura półprzewodnikowa

Metalowe rdzenie czworościanu i ośmiościanu utworzone przez agregację trójkąta Li3 - kompleksu współrzędnych karboanion

Podobnie jak inne gatunki składające się z podjednostek polarnych, agregacja gatunków litoorganicznych. Na tworzenie agregatów mają wpływ oddziaływania elektrostatyczne , koordynacja między litem a otaczającymi cząsteczkami rozpuszczalnika lub dodatkami polarnymi oraz efekty steryczne.

Podstawowym budulcem w kierunku konstruowania bardziej złożonych struktur jest centrum karboanionowe oddziałujące z trójkątem Li 3 w sposób η- 3 . W prostych odczynnikach alkilolitowych te trójkąty agregują, tworząc struktury czworościanu lub ośmiościanu. Na przykład, wszystkie metylolit , etylolit i tert- butylolit występują w tetramerze [RLi] 4 . Metylolit istnieje jako tetramery w klastrze typu kubańskiego w stanie stałym, z czterema centrami litowymi tworzącymi czworościan. Każdy metanodek w tetramerze w metylolicie może mieć oddziaływanie agostyczne z kationami litu w sąsiednich tetramerach. Z drugiej strony etylolit i tert- butylolit nie wykazują takiego oddziaływania, a zatem są rozpuszczalne w niepolarnych rozpuszczalnikach węglowodorowych. Inna klasa alkilolitu przyjmuje struktury heksameryczne, takie jak n- butylolit , izopropylolit i cykloheksanolit.

Dimer LDA z THF skoordynowanym z kationami Li

Powszechne amidy litu, np. bis(trimetylosililo)amidek litu i diizopropyloamidek litu , również podlegają agregacji. Amidy litu przyjmują struktury typu drabiny polimerowej w niekoordynującym rozpuszczalniku w stanie stałym i na ogół występują jako dimery w rozpuszczalnikach eterowych. W obecności silnie donorowych ligandów powstają tri- lub tetrameryczne centra litowe. Na przykład LDA występuje głównie jako dimery w THF. Struktury popularnych amidów litu, takich jak diizopropyloamidek litu (LDA) i heksametylodisilazyd litu (LiHMDS), zostały szeroko zbadane przez Collum i współpracowników przy użyciu spektroskopii NMR . Inną ważną klasą odczynników są sililolity, szeroko stosowane w syntezie kompleksów metaloorganicznych i dendrymerów polisilanowych . W stanie stałym, w przeciwieństwie do odczynników alkilolitowych, większość sililolitów ma tendencję do tworzenia struktur monomerycznych skoordynowanych z cząsteczkami rozpuszczalnika, takimi jak THF, i tylko kilka sililolitów scharakteryzowano jako wyższe agregaty. Różnica ta może wynikać ze sposobu wytwarzania sililolitów, przeszkody przestrzennej spowodowanej przez duże podstawniki alkilowe na krzemie oraz mniej spolaryzowanego charakteru wiązań Si-Li. Dodatek silnie donorowych ligandów, takich jak TMEDA i (-)- sparteina , może wypierać koordynujące cząsteczki rozpuszczalnika w sililolitach.

Struktura rozwiązania

Poleganie wyłącznie na informacji strukturalnej agregatów litoorganicznych uzyskanych w stanie stałym ze struktur krystalicznych ma pewne ograniczenia, ponieważ odczynniki litoorganiczne mogą przyjmować różne struktury w środowisku roztworu reakcyjnego. Ponadto w niektórych przypadkach struktura krystaliczna gatunków litoorganicznych może być trudna do wyizolowania. Dlatego badanie struktur odczynników litoorganicznych i półproduktów zawierających lit w postaci roztworu jest niezwykle przydatne w zrozumieniu reaktywności tych odczynników. Spektroskopia NMR okazała się potężnym narzędziem do badania agregatów litoorganicznych w roztworze. W przypadku gatunków alkilolitu, sprzężenie C-Li J może często być stosowane do określenia liczby litu oddziałującego z centrum karboanionowym oraz czy te interakcje są statyczne czy dynamiczne. Oddzielne sygnały NMR mogą również różnicować obecność wielu agregatów ze wspólnej jednostki monomerycznej.

Struktury związków litoorganiczne wpływ obecności zasady Lewisa , takie jak tetrahydrofuran (THF), eter dietylowy (Et 2 O), tetrametyloetylenodiaminę (TMEDA) lub heksametylofosforamid (HMPA). Metylolit to szczególny przypadek, w którym solwatacja eterem lub polarnym dodatkiem HMPA nie rozbija struktury tetramerycznej w stanie stałym. Z drugiej strony, THF rozbija heksameryczny butylolit: tetramer jest głównym związkiem, a ΔG dla wzajemnej konwersji tetrameru i dimeru wynosi około 11 kcal/mol. TMEDA może również chelatować do kationów litu w n- butylolicie i tworzyć solwatowane dimery, takie jak [(TMEDA) LiBu-n)] 2 . Wykazano, że fenylolit występuje jako zniekształcony tetramer w wykrystalizowanym solwacie eterowym oraz jako mieszanina dimeru i tetrameru w roztworze eterowym.

Agregaty niektórych alkilolitów w rozpuszczalnikach
Rozpuszczalnik Struktura
metylolit THF tetramer
metylolit eter/HMPA tetramer
n- butylolit pentan heksamer
n- butylolit eter tetramer
n- butylolit THF tetramer-dimer
sec- butylolit pentan heksamer-tetramer
izopropylolit pentan heksamer-tetramer
tert- butylolit pentan tetramer
tert- butylolit THF monomer
fenylolit eter tetramer-dimer
fenylolit eter/HMPA dimer

Struktura i reaktywność

Ponieważ struktury odczynników litoorganicznych zmieniają się w zależności od ich środowiska chemicznego, podobnie zmienia się ich reaktywność i selektywność. Jednym z pytań dotyczących zależności struktura-reaktywność jest to, czy istnieje korelacja między stopniem agregacji a reaktywnością odczynników litoorganicznych. Pierwotnie sugerowano, że niższe agregaty, takie jak monomery, są bardziej reaktywne w alkilolitach. Jednak odkryto również ścieżki reakcji, w których dimer lub inne oligomery są formami reaktywnymi, a dla amidów litu, takich jak LDA, reakcje oparte na dimerach są powszechne. Seria badań kinetyki roztworu w reakcjach, w których pośredniczy LDA, sugeruje, że niższe agregaty enolanów niekoniecznie prowadzą do wyższej reaktywności.

Ponadto niektóre zasady Lewisa zwiększają reaktywność związków litoorganicznych. Jednak nie zawsze jest jasne, czy dodatki te działają jako silne ligandy chelatujące i jak obserwowany wzrost reaktywności odnosi się do zmian strukturalnych w agregatach spowodowanych przez te dodatki. Na przykład TMEDA zwiększa szybkość i wydajność w wielu reakcjach z udziałem odczynników litoorganicznych. W stosunku do odczynników alkilolitowych TMEDA działa jako ligand donorowy, zmniejsza stopień agregacji i zwiększa nukleofilowość tych gatunków. Jednak TMEDA nie zawsze działa jako ligand donorowy kationu litu, zwłaszcza w obecności anionowych centrów tlenu i azotu. Na przykład tylko słabo oddziałuje z LDA i LiHMDS nawet w rozpuszczalnikach węglowodorowych bez konkurujących ligandów donorowych. W litowaniu iminowym, podczas gdy THF działa jako silny ligand donorowy dla LiHMDS, słabo koordynująca TMEDA łatwo dysocjuje od LiHMDS, prowadząc do powstania dimerów LiHMDS, które są formami bardziej reaktywnymi. Tak więc w przypadku LiHMDS TMEDA nie zwiększa reaktywności poprzez zmniejszenie stanu agregacji. Ponadto, w przeciwieństwie do prostych związków alkilolitu, TMEDA nie dezagreguje litoacetofenolanu w roztworze THF. Dodanie HMPA do amidów litu, takich jak LiHMDS i LDA, często powoduje powstanie mieszaniny agregatów dimer/monomer w THF. Jednak stosunek dimer/monomer nie zmienia się wraz ze wzrostem stężenia HMPA, zatem obserwowany wzrost reaktywności nie jest wynikiem deagregacji. Mechanizm zwiększania reaktywności tych dodatków jest wciąż badany.

Reaktywność i aplikacje

Wiązanie C-Li w odczynnikach litoorganicznych jest silnie spolaryzowane. W rezultacie węgiel przyciąga większość gęstości elektronowej w wiązaniu i przypomina karboanion. Tak więc odczynniki litoorganiczne są silnie zasadowe i nukleofilowe. Niektóre z najczęstszych zastosowań odczynników litoorganicznych w syntezie obejmują ich zastosowanie jako nukleofilów, silnych zasad do deprotonowania, inicjatora polimeryzacji i materiału wyjściowego do wytwarzania innych związków metaloorganicznych.

Jako nukleofil

Reakcje karbolitowania

Jako nukleofile, odczynniki litoorganiczne przechodzą reakcje karbolitowania, w których wiązanie węgiel-lit dodaje się w poprzek podwójnego lub potrójnego wiązania węgiel-węgiel, tworząc nowe gatunki litoorganiczne. Ta reakcja jest najszerzej stosowaną reakcją związków litoorganicznych. Karbolitowanie ma kluczowe znaczenie w procesach polimeryzacji anionowej, a n- butylolit jest stosowany jako katalizator do inicjowania polimeryzacji styrenu , butadienu lub izoprenu lub ich mieszanin.

Polimeryzacja anionowa styrenu inicjowana przez sec-butylolit

Innym zastosowaniem wykorzystującym tę reaktywność jest tworzenie związków karbocyklicznych i heterocyklicznych przez karbolitowanie wewnątrzcząsteczkowe . Jako forma cyklizacji anionowej, wewnątrzcząsteczkowe reakcje karbolitowania oferują kilka zalet w porównaniu z cyklizacją rodnikową . Po pierwsze, produkt cykliczny związek litoorganiczny może reagować z elektrofilami, podczas gdy często trudno jest złapać rodnikowy związek pośredni o odpowiedniej strukturze. Po drugie, cyklizacje anionowe są często bardziej regio- i stereospecyficzne niż cyklizacja rodnikowa, szczególnie w przypadku 5-heksenylolitów. Karbolitowanie wewnątrzcząsteczkowe umożliwia dodanie alkilo-, winylolitu do wiązań potrójnych i wiązań podwójnych podstawionych monoalkilem. Arylolity mogą również ulec addycji, jeśli utworzy się 5-członowy pierścień. Ograniczenia karbolitacji wewnątrzcząsteczkowej obejmują trudność tworzenia 3 lub 4-członowych pierścieni, ponieważ pośrednie cykliczne formy litoorganiczne często ulegają otwarciom pierścienia. Poniżej znajduje się przykład wewnątrzcząsteczkowej reakcji karbolitowania. Forma litu pochodząca z wymiany litowo-halogenowej cyklizowana jest w celu utworzenia winylolitu poprzez zamknięcie pierścienia 5-egzo-trig. Gatunki winylolitu dalej reagują z elektrofilami i wytwarzają funkcjonalizowane związki cyklopentylidenowe.

Przykładowa stereoselektywna wewnątrzcząsteczkowa reakcja karbolitowania

Dodatek do związków karbonylowych

Nukleofilowe odczynniki litoorganiczne mogą dodawać do elektrofilowych podwójnych wiązań karbonylowych, tworząc wiązania węgiel-węgiel. Mogą reagować z aldehydami i ketonami, tworząc alkohole . Addycja przebiega głównie przez addycję polarną, w której nukleofilowe formy litoorganiczne atakują z kierunku równikowego i wytwarzają alkohol osiowy. Dodanie soli litu takiej, jak LiClO 4 może poprawić stereoselektywności reakcji.

LiClO4 zwiększa selektywność t BuLi

Gdy keton jest zawadą przestrzenną, zastosowanie odczynników Grignarda często prowadzi do redukcji grupy karbonylowej zamiast addycji. Jednak odczynniki alkilolitowe z mniejszym prawdopodobieństwem redukują keton i mogą być stosowane do syntezy podstawionych alkoholi. Poniżej znajduje się przykład addycji etylolitu do adamantonu w celu wytworzenia alkoholu trzeciorzędowego.

Li dodaję do Adamantone

Odczynniki litoorganiczne są również lepsze niż odczynniki Grignarda pod względem zdolności do reagowania z kwasami karboksylowymi w celu utworzenia ketonów. Reakcja ta może być zoptymalizowana przez staranne kontrolowanie ilości dodawanego odczynnika litoorganicznego lub użycie chlorku trimetylosililu do ugaszenia nadmiaru odczynnika litowego. Bardziej powszechnym sposobem syntezy ketonów jest dodanie odczynników litoorganicznych do amidów Weinreba (N-metoksy-N-metyloamidy). Ta reakcja dostarcza ketony, gdy reagenty litoorganiczne są stosowane w nadmiarze, z powodu chelatowania jonu litu między tlenem N-metoksy i tlenem karbonylowym, który tworzy tetraedryczny związek pośredni, który zapada się pod wpływem obróbki kwasowej.

Dodaję do weinreb

Odczynniki litoorganiczne reagują również z dwutlenkiem węgla, tworząc po obróbce kwasy karboksylowe .

W przypadku substratów enonu , gdzie możliwe są dwa miejsca addycji nukleofilowej (1,2 addycja do węgla karbonylowego lub addycja koniugatu 1,4 do węgla β), najbardziej reaktywne formy litoorganiczne faworyzują addycję 1,2, jednak Istnieje kilka sposobów napędzania odczynników litoorganicznych do dodawania koniugatu. Po pierwsze, ponieważ addukt 1,4 jest prawdopodobnie bardziej termodynamicznie korzystnym związkiem, dodanie koniugatu można osiągnąć poprzez równoważenie (izomeryzację dwóch produktów), zwłaszcza gdy nukleofil litu jest słaby, a dodanie 1,2 jest odwracalne. Po drugie, dodanie do reakcji ligandów donorowych tworzy ustabilizowane heteroatomem związki litu, które sprzyjają dodawaniu koniugatu 1,4. W jednym przykładzie dodanie niskiego poziomu HMPA do rozpuszczalnika sprzyja dodawaniu 1,4. W przypadku braku liganda donorowego, kation litu jest ściśle skoordynowany z atomem tlenu, jednak gdy kation litu jest solwatowany przez HMPA, koordynacja między tlenem karbonylowym a jonem litu jest osłabiona. Ta metoda generalnie nie może być stosowana do wpływania na regioselektywność odczynników alkilo- i arylolitowych.

1,4vs1,2 dodatek

Odczynniki litoorganiczne mogą również wykonywać enancjoselektywną addycję nukleofilową do karbonylu i jego pochodnych, często w obecności chiralnych ligandów. Reaktywność ta znajduje szerokie zastosowanie w przemysłowych syntezach związków farmaceutycznych. Przykładem jest synteza firmy Merck i Dupont efawirenzu , silnego inhibitora odwrotnej transkryptazy HIV . Do prochiralnego ketonu dodaje się acetylenek litu w celu uzyskania chiralnego produktu alkoholowego. Strukturę aktywnego związku pośredniego reakcji określono za pomocą badań spektroskopowych NMR w stanie rozpuszczonym i krystalografii rentgenowskiej stanu stałego, jako sześcienny tetramer 2:2.

Synteza efawirenzu firmy Merck

Reakcje typu S N 2

Odczynniki litoorganiczne, może służyć jako nukleofile i przeprowadza S N reakcji typu 2, przy czym alkil lub halogenków allilu. Chociaż uważa się je za bardziej reaktywne niż reakcje Grignarda w alkilacji, ich zastosowanie jest nadal ograniczone ze względu na konkurujące reakcje uboczne, takie jak reakcje rodnikowe lub wymiana metal-halogen. Większość odczynników litoorganicznych stosowanych w alkilacjach jest bardziej stabilizowana, mniej zasadowa i mniej zagregowana, tak jak odczynniki stabilizowane heteroatomem, arylo- lub alllilitowe. Wykazano, że HMPA zwiększa szybkość reakcji i wydajność produktu, a reaktywność odczynników arylolitowych jest często zwiększana przez dodanie alkoholanów potasu. Odczynniki litoorganiczne mogą również przeprowadzać ataki nukleofilowe epoksydami, tworząc alkohole.

Inwersja SN2 z benzylolitem

Jako podstawa

Odczynniki litoorganiczne zapewniają szeroki zakres zasadowości . tert- butylolit , z trzema słabo oddającymi elektrony grupami alkilowymi, jest najsilniejszą zasadą dostępną na rynku ( pKa = 53). W rezultacie protony kwasowe na -OH, -NH i -SH są często chronione w obecności odczynników litoorganicznych. Niektóre powszechnie stosowane zasady litu gatunków alkilolitowych, takich jak n -butylolit i dialkiloamidów litu (LiNR 2 ). Odczynniki z obszernymi grupami R, takie jak diizopropyloamidek litu (LDA) i bis(trimetylosililo)amidek litu (LiHMDS), często mają zawadę przestrzenną pod względem addycji nukleofilowej, a zatem są bardziej selektywne względem deprotonowania. Dialkiloamidki litu (LiNR 2 ) są szeroko stosowane w enolanu tworzenia i aldolowej reakcji. Na reaktywność i selektywność tych zasad mają również wpływ rozpuszczalniki i inne przeciwjony.

Metalacja

Metalowanie za pomocą odczynników litoorganicznych, znane również jako litowanie lub wymiana litowo-wodorowa, osiąga się, gdy odczynnik litoorganiczny, najczęściej alkilolit, odrywa proton i tworzy nowy rodzaj litoorganicznego.

 

 

 

 

( 1 )

Powszechnymi odczynnikami metalacyjnymi są butylolity. tert - butylolit i sec- butylolit są na ogół bardziej reaktywne i mają lepszą selektywność niż n- butylolit, jednak są również droższe i trudniejsze w obsłudze. Metalizacja jest powszechnym sposobem wytwarzania wszechstronnych odczynników litoorganicznych. Pozycja metalacji jest w większości kontrolowana przez kwasowość wiązania CH. Litowanie często występuje w pozycji α w stosunku do grup wyciągających elektrony, ponieważ są one dobre w stabilizowaniu gęstości elektronowej anionu. Grupy kierujące na związkach aromatycznych i heterocyklach zapewniają regioselektywne miejsca metalacji; skierowana ortometalacja jest ważną klasą reakcji metalacji. Metalizowane sulfony, grupy acylowe i α-metalowane amidy są ważnymi półproduktami w syntezie chemicznej. Metalowanie eteru allilowego alkilolitem lub LDA tworzy anion α z tlenem i może przejść do przegrupowania 2,3-Wittiga . Dodanie ligandów donorowych, takich jak TMEDA i HMPA, może zwiększyć szybkość metalacji i poszerzyć zakres substratów. Chiralne odczynniki litoorganiczne można uzyskać za pomocą asymetrycznego metalacji.

Skierowana ortometalacja

Ukierunkowana ortometalacja jest ważnym narzędziem w syntezie regiospecyficznych podstawionych związków aromatycznych . To podejście do litowania i późniejszego gaszenia pośrednich form litu za pomocą elektrofilu jest często lepsze niż elektrofilowe podstawienie aromatyczne ze względu na jego wysoką regioselektywność. Ta reakcja przebiega przez deprotonowanie przez reagenty litoorganiczne w pozycjach α do bezpośredniej grupy metalującej (DMG) na pierścieniu aromatycznym. DMG jest często grupą funkcyjną zawierającą heteroatom, który jest zasadą Lewisa i może koordynować z kwasowym kationem Lewisa. Generuje to efekt zbliżeniowy indukowany kompleksami, który kieruje deprotonację w pozycji α, tworząc rodzaj arylolitu, który może dalej reagować z elektrofilami. Niektóre z najskuteczniejszych DMG to amidy, karbaminiany , sulfony i sulfonamidy . Są to silne grupy elektronoakceptorowe, które zwiększają kwasowość alfa-protonów pierścienia aromatycznego. W obecności dwóch DMG, metalacja często zachodzi w kierunku orto do silniejszej grupy kierującej, chociaż obserwuje się również produkty mieszane. Szereg heterocykli zawierających protony kwasowe może również ulec orto-metalacji. Jednakże, w przypadku heterocykli ubogich w elektrony, ogólnie stosuje się zasady amidu litu, takie jak LDA, ponieważ zaobserwowano, że alkilolit powoduje raczej addycję do ubogich w elektrony heterocykli niż deprotonowanie. W pewnych kompleksach metal przejściowy-aren, takich jak ferrocen , metal przejściowy przyciąga gęstość elektronów z arenu, czyniąc w ten sposób protony aromatyczne bardziej kwaśnymi i gotowymi do orto-metalacji.

Superbazy

Dodatek alkoholanu potasu do alkilolitu znacznie zwiększa zasadowość gatunków litoorganicznych. Najpowszechniejszą „superzasadę” można utworzyć przez dodanie KOtBu do butylolitu, często określanego skrótem jako odczynniki „LiCKOR”. Te „superzasady” są wysoce reaktywnymi i często stereoselektywnymi odczynnikami. W poniższym przykładzie zasada LiCKOR generuje stereospecyficzny rodzaj krotyloboronianu poprzez metalację, a następnie wymianę litowo-metaloidalną.

Superbaza
Metalacja asymetryczna

Wzbogacone enancjogenami formy organlitu można uzyskać poprzez asymetryczną metalację podłoży prochiralnych. Indukcja asymetryczna wymaga obecności chiralnego ligandu, takiego jak (-)- sparteina . Na stosunek enancjomeryczny chiralnych form litu często wpływają różnice w szybkości deprotonowania. W poniższym przykładzie, potraktowanie N- Boc- N- benzyloaminy n- butylolitem w obecności (-)-sparteiny daje jeden enancjomer produktu o wysokim nadmiarze enancjomerycznym . Transmetalacja chlorkiem trimetylocyny daje przeciwny enancjomer.

Synteza asymetryczna z nBuLi i (-)-sparteiną

Formacja enolanu

Enolany litu powstają przez deprotonowanie wiązania CH α z grupą karbonylową przez rodzaj litoorganicznego. Enolany litu są szeroko stosowane jako nukleofile w reakcjach tworzenia wiązań węgiel-węgiel, takich jak kondensacja aldolowa i alkilacja. Są również ważnym związkiem pośrednim w tworzeniu eteru sililo-enolowego .

Przykładowa reakcja aldolowa z enolanem litu

Tworzenie enolanu litu można uogólnić jako reakcję kwasowo-zasadową, w której stosunkowo kwaśny proton α do grupy karbonylowej (pK = 20-28 w DMSO) reaguje z zasadą litoorganiczną. Na ogół stosuje się mocne, nienukleofilowe zasady, zwłaszcza amidy litu, takie jak LDA, LiHMDS i LiTMP. THF i DMSO są powszechnymi rozpuszczalnikami w reakcjach enolanu litu.

Stereochemia i mechanizm powstawania enolanu zyskały duże zainteresowanie w środowisku chemicznym. Na wynik stereochemii enolanów wpływa wiele czynników, takich jak efekty steryczne, rozpuszczalnik, dodatki polarne i rodzaje zasad litoorganicznych. Wśród wielu modeli wykorzystywanych do wyjaśniania i przewidywania selektywności w stereochemii enolanów litu jest model irlandzki.

W tym założeniu monomeryczny LDA reaguje z substratem karbonylowym i tworzy cykliczny stan przejściowy typu Zimmerman-Traxler. (E)-enolan jest faworyzowany ze względu na niekorzystne oddziaływanie syn-pentan w stanie przejściowym (Z)-enolan.

Irlandzki model stereoselektywności enolanu litu.  W tym przykładzie faworyzowany jest (E) enolan.

Dodatek polarnych dodatków, takich jak HMPA lub DMPU, sprzyja powstawaniu (Z) enolanów. Model irlandzki twierdzi, że te ligandy donorowe koordynują się z kationami litu, w wyniku czego oddziaływanie karbonylowego tlenu i litu jest zmniejszone, a stan przejściowy nie jest tak ściśle związany jak sześcioczłonowy fotel. Procent (Z) enolanów również wzrasta, gdy stosuje się zasady litowe z większymi łańcuchami bocznymi (takie jak LiHMDS). Jednak mechanizm, w jaki te dodatki odwracają stereoselektywność, jest nadal przedmiotem dyskusji.

Istniały pewne wyzwania dla modelu irlandzkiego, ponieważ przedstawia on gatunek litu jako monomer w stanie przejściowym. W rzeczywistości w roztworach enolanów litu często obserwuje się różne agregaty litu i w zależności od konkretnego podłoża, rozpuszczalnika i warunków reakcji, może być trudne określenie, który agregat jest faktycznie reaktywną formą w roztworze.

Wymiana lit-halogen

Wymiana lit-halogen obejmuje wymianę heteroatomów między organohalogenkiem i organolitem.

 

 

 

 

( 2 )

Wymiana lit-halogen jest bardzo przydatna w przygotowaniu nowych odczynników litoorganicznych. Zastosowanie wymiany lit-halogen ilustruje cyklizacja Parhama.

Cyklizacja Parham w MitoSpin

Transmetalacja

Odczynniki litoorganiczne są często używane do wytwarzania innych związków metaloorganicznych przez transmetalację. Związki miedzioorganiczne, cynoorganiczne , krzemoorganiczne, boroorganiczne, fosforoorganiczne, cerowe i siarkoorganiczne często wytwarza się w reakcji reagentów litoorganicznych z odpowiednimi elektrofilami.

 

 

 

 

( 3 )

Typowe rodzaje transmetalacji obejmują wymianę Li/Sn, Li/Hg i Li/Te, które są szybkie w niskiej temperaturze. Zaletą wymiany Li / Sn jest to, że prekursory tri-alkylstannane poddane kilku reakcjom ubocznym, ponieważ w wyniku N-Bu 3 ubocznych Sn są reaktywne wobec odczynników alkilolitowych. W poniższym przykładzie winylostannan, otrzymany przez hydrostannylację terminalnego alkinu, tworzy winylolit poprzez transmetalację n-BuLi.

Wymiana Li Sn

Organolit można również stosować do wytwarzania związków cynkoorganicznych poprzez transmetalację solami cynku.

Odczynniki cynkoorganiczne z alkilolitu

Diorganocuprates litu można wytworzyć w reakcji alkilolitu z halogenkiem miedzi (I). Powstałe organocuprates są na ogół mniej reaktywne w stosunku do aldehydów i ketonów niż odczynniki litoorganiczne lub odczynniki Grignarda.

1,4 dodatek miedziany

Przygotowanie

Najprostsze odczynniki alkilolitowe i popularne amidy litu są dostępne w handlu w różnych rozpuszczalnikach i stężeniach. W laboratorium można również przygotować odczynniki litoorganiczne. Poniżej przedstawiono kilka typowych metod przygotowania odczynników litoorganicznych.

Reakcja z litem metalicznym

Redukcja halogenku alkilu metalicznym litem może dać proste odczynniki alkilowe i arylowe litoorganiczne.

 

 

 

 

( 4 )

Przemysłowe wytwarzanie odczynników litoorganicznych odbywa się tą metodą przez traktowanie chlorku alkilu metalicznym litem zawierającym 0,5-2% sodu . Konwersja jest wysoce egzotermiczna . Sód inicjuje drogę rodnikową i zwiększa tempo. Redukcja przebiega drogą radykalną. Poniżej znajduje się przykład przygotowania sfunkcjonalizowanego odczynnika litowego z zastosowaniem redukcji metalicznym litem. Czasami w reakcji z niektórymi katalizatorami, takimi jak naftalen lub 4,4'-di-t-butylobifenyl (DTBB) , stosuje się lit metaliczny w postaci drobnych proszków . Innym substratem, który można zredukować metalicznym litem w celu wytworzenia odczynników alkilolitowych, są siarczki. Redukcja siarczków jest przydatna w tworzeniu funkcjonalizowanych odczynników litoorganicznych, takich jak etery alfa-litowe, siarczki i silany.

Redukcja metalem Li

Metalacja

Drugim sposobem przygotowania odczynników litoorganicznych jest metalacja (wymiana litowo-wodorowa). Względna kwasowość atomów wodoru kontroluje pozycję litowania.

Jest to najczęstsza metoda wytwarzania odczynników alkinylolitycznych, ponieważ końcowy wodór związany z węglem sp jest bardzo kwaśny i łatwo deprotonowany. W przypadku związków aromatycznych pozycja litowania jest również określona przez kierunkowe działanie grup podstawnikowych. Niektóre z najskuteczniejszych grup podstawników kierujących to alkoksy, amido, sulfotlenek, sulfonyl. Metalacja często zachodzi w pozycji orto do tych podstawników. W związkach heteroaromatycznych metalacja zwykle zachodzi w pozycji orto względem heteroatomu.

Odczynniki litoorganiczne przygotowane Metalation.svg

Wymiana litowo-halogenowa

Zobacz wymiana lit-halogen (w sekcji Reaktywność i zastosowania)

Trzecią metodą przygotowania odczynników litoorganicznych jest wymiana litowo-halogenowa.

tert- butylolit lub n- butylolit są najczęściej stosowanymi odczynnikami do wytwarzania nowych związków litoorganicznych poprzez wymianę lit-halogen. Wymiana lit-halogen jest najczęściej stosowana do konwersji jodków i bromków arylu i alkenylu z węglem sp2 do odpowiednich związków litoorganicznych. Reakcja przebiega niezwykle szybko i często przebiega w temperaturze od -60 do -120°C.

Transmetalacja

Czwartą metodą przygotowania odczynników litoorganicznych jest transmetalacja. Ta metoda może być stosowana do przygotowania winylolitu.

Reakcja Shapiro

W reakcji Shapiro dwa równoważniki silnej zasady alkilolitowej reagują ze związkami p-tosylohydrazonowymi z wytworzeniem winylolitu lub po hartowaniu produktu olefinowego.

Obsługa

Związki litoorganiczne są gatunkami wysoce reaktywnymi i wymagają specjalistycznych technik obsługi. Często są korozyjne, palny, a czasami piroforyczne (samozapłon po wystawieniu na działanie powietrza lub wilgoci). Odczynniki alkilolitowe mogą również ulegać rozkładowi termicznemu, tworząc odpowiednie związki alkilowe i wodorek litu. Odczynniki litoorganiczne są zwykle przechowywane w temperaturze poniżej 10 °C. Reakcje prowadzone są technikami bezpowietrznymi . Stężenie odczynników alkilolitowych często określa się przez miareczkowanie .

Odczynniki litoorganiczne reagują, często powoli, z eterami, które jednak często są stosowane jako rozpuszczalniki.

Przybliżone okresy półtrwania typowych odczynników litowych w typowych rozpuszczalnikach
Rozpuszczalnik Temp n-BuLi s-BuLi t-BuLi MeLi CH 2 = C (OEt) -Li CH 2 = C (SiMe 3 ) -Li
THF -40°C 338 min
THF -20°C 42 minuty
THF 0 °C 17 godz
THF 20°C 107 min >15 godz 17 godz
THF 35 °C 10 minut
THF/TMEDA -20°C 55 godzin
THF/TMEDA 0 °C 340 minut
THF/TMEDA 20°C 40 minut
Eter -20°C 480 min
Eter 0 °C 61 min
Eter 20°C 153 godz <30 min 17 dni
Eter 35 °C 31 godz
Eter/TMEDA 20°C 603 min
DME -70°C 120 minut 11 minut
DME -20°C 110 minut 2 min ≪2 min
DME 0 °C 6 minut

Zobacz też

Bibliografia