p16 - p16

CDKN2A
Białko CDKN2A PDB 1a5e.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty CDKN2A , ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, zależny od cyklin inhibitor kinaz 2A, cyklin zależny inhibitor kinazy 2A, Geny, p16
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 600160 MGI : 104738 HomoloGene : 55430 Karty genowe : CDKN2A
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001040654
NM_009877

RefSeq (białko)

NP_001035744
NP_034007
NP_034007.1

Lokalizacja (UCSC) Chr 9: 21.97 – 22 Mb Chr 4: 89,27 – 89,29 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz
Inhibitor kinazy zależnej od cykliny 2a p19Arf N-koniec
PDB 1hn3 EBI.jpg
struktura roztworu n-końcowych 37 aminokwasów mysiego białka supresorowego nowotworu arf
Identyfikatory
Symbol P19Arf_N
Pfam PF07392
InterPro IPR010868
SCOP2 1hn3 / zakres / SUPFAM

p16 (znany również jako p16 INK4a , zależny od cyklin inhibitor kinazy 2A , CDKN2A , wielokrotny supresor nowotworów 1 i wiele innych synonimów) jest białkiem, które spowalnia podział komórek poprzez spowolnienie progresji cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S , działając tym samym jako supresor nowotworu . Jest kodowany przez gen CDKN2A . Delecja (pominięcie część sekwencji DNA podczas replikacji), w tym genie może prowadzić do niedostatecznego lub niefunkcjonalnych p16, przyspieszenie cyklu komórkowego i otrzymaną w wielu rodzajach raka.

p16 może być stosowany jako biomarker do poprawy histologicznej dokładności diagnostycznej śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy 3 stopnia (CIN). p16 odgrywa również rolę w zapobieganiu czerniakowi , rakowi płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła , rakowi szyjki macicy , rakowi sromu i rakowi przełyku .

p16 odkryto w 1993 roku. Jest to białko o 148 aminokwasach i masie cząsteczkowej 16 kDa zawierające cztery ankirynowe powtórzenia . Nazwa p16 pochodzi od jego masy cząsteczkowej , a nazwa alternatywna p16 INK4a odnosi się do jego roli w hamowaniu zależnej od cyklin kinazy CDK4.

Nomenklatura

p16 jest również znany jako:

  • p16 INK4A
  • p16 atrament4
  • Inhibitor kinaz zależnych od cyklin 2A (CDKN2A)
  • CDKN2
  • Inhibitor CDK 4
  • Supresor wielu nowotworów 1 (MTS1)
  • TP16
  • ARF
  • MLM
  • P14

Gen

U ludzi p16 jest kodowany przez gen CDKN2A zlokalizowany na chromosomie 9 (9p21.3). Gen ten generuje kilka wariantów transkrypcyjnych różniących się pierwszymi eksonami . Przynajmniej trzy alternatywnie splecione kodującymi różnych białek donoszono, z których dwa koduje strukturalnie związanych izoform wiadomo, że działają jako inhibitory z CDK4 . Pozostały transkrypt obejmuje alternatywny egzon 1 położony 20 kb w górę od pozostałej części genu; ten transkrypt zawiera alternatywną otwartą ramkę odczytu (ARF), która określa białko strukturalnie niepowiązane z produktami innych wariantów. Produkt ARF działa jako stabilizator białka supresorowego nowotworu p53 , ponieważ może wchodzić w interakcje i sekwestrować MDM2 , białko odpowiedzialne za degradację p53. Pomimo różnic strukturalnych i funkcjonalnych, izoformy inhibitora CDK i produkt ARF kodowany przez ten gen, poprzez regulacyjne role CDK4 i p53 w progresji cyklu komórkowego G1 , mają wspólną funkcję w kontrolowaniu fazy G1 cyklu komórkowego. Gen ten jest często zmutowany lub usunięty w wielu różnych nowotworach i wiadomo, że jest ważnym genem supresorowym nowotworu.

Kiedy organizmy się starzeją, ekspresja p16 wzrasta, aby zmniejszyć proliferację komórek macierzystych . To zmniejszenie podziału i produkcji komórek macierzystych chroni przed rakiem, jednocześnie zwiększając ryzyko związane ze starzeniem się komórek .

Funkcjonować

p16 jest inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK). Spowalnia cykl komórkowy, uniemożliwiając przejście z fazy G1 do fazy S. W przeciwnym razie CDK4/6 wiąże cyklinę D i tworzy aktywny kompleks białkowy, który fosforyluje białko siatkówczaka (pRB). Po ufosforylowaniu pRB dysocjuje od czynnika transkrypcyjnego E2F1 . To uwalnia E2F1 ze stanu związanego w cytoplazmie i pozwala mu wejść do jądra. W jądrze E2F1 promuje transkrypcję genów docelowych, które są niezbędne do przejścia z fazy G1 do fazy S.

Szlak ten łączy procesy onkogenezy i starzenia nowotworu, unieruchamiając je na przeciwległych końcach spektrum. Z jednej strony hipermetylacja, mutacja lub delecja p16 prowadzi do regulacji w dół genu i może prowadzić do raka poprzez rozregulowanie progresji cyklu komórkowego. Odwrotnie, aktywacja p16 przez reaktywne formy tlenu , uszkodzenie DNA lub starzenie się prowadzi do gromadzenia się p16 w tkankach i jest zaangażowana w starzenie się komórek.

Rozporządzenie

Regulacja p16 jest złożona i obejmuje interakcję kilku czynników transkrypcyjnych, jak również kilku białek zaangażowanych w modyfikacje epigenetyczne poprzez metylację i represję regionu promotora.

PRC1 i PRC2 to dwa kompleksy białkowe, które modyfikują ekspresję p16 poprzez interakcję różnych czynników transkrypcyjnych, które wykonują wzorce metylacji, które mogą hamować transkrypcję p16. Te szlaki są aktywowane w odpowiedzi komórkowej w celu zmniejszenia starzenia.

Znaczenie kliniczne

Rola w karcynogenezie

Mutacje powodujące delecję lub zmniejszenie funkcji genu CDKN2A są związane ze zwiększonym ryzykiem wielu nowotworów, a zmiany tego genu są często obserwowane w liniach komórek nowotworowych . Przykłady obejmują:

Gruczolakorak trzustki jest często związany z mutacjami w genie CDKN2A.

Nosiciele mutacji germinalnych w CDKN2A mają, oprócz wysokiego ryzyka czerniaka, również zwiększone ryzyko raka trzustki, płuc, krtani i jamy ustnej i gardła. Palenie tytoniu zwiększa podatność nosicieli na takie nowotwory nieczerniakowe.

Homozygotyczne delecje p16 są często spotykane w liniach komórkowych raka przełyku i raka żołądka .

Mutacje linii zarodkowej w CDKN2A są związane ze zwiększoną podatnością na rozwój raka skóry .

Hipermetylacja genów supresorowych nowotworów ma związek z różnymi nowotworami. W 2013 roku metaanaliza wykazała zwiększoną częstość metylacji DNA genu p16 w raku przełyku. Wraz ze wzrostem stopnia zróżnicowania guza rosła częstotliwość metylacji DNA p16.

Próbki tkanek pierwotnego raka płaskonabłonkowego jamy ustnej (OSCC) często wykazują hipermetylację w regionach promotorowych p16. Komórki rakowe wykazują znaczny wzrost akumulacji metylacji w wyspach CpG w regionie promotora p16. Ta zmiana epigenetyczna prowadzi do utraty funkcji genu supresorowego guza poprzez dwa możliwe mechanizmy: po pierwsze, metylacja może fizycznie hamować transkrypcję genu, a po drugie, metylacja może prowadzić do rekrutacji czynników transkrypcyjnych, które hamują transkrypcję. Oba mechanizmy powodują ten sam efekt końcowy: obniżenie ekspresji genów, co prowadzi do obniżenia poziomu białka p16. Sugeruje się, że proces ten jest odpowiedzialny za rozwój różnych form raka, służąc jako proces alternatywny do delecji lub mutacji genów.

Wykazano, że dodatni wynik p16 ma korzystny wpływ prognostyczny w raku płaskonabłonkowym części ustnej gardła. W retrospektywnej analizie próbnej pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła w III i IV stopniu zaawansowania oceniono status HPV i stwierdzono, że 3-letnie wskaźniki przeżycia całkowitego wynosiły 82,4% (95% CI, 77,2 do 87,6) w podgrupie HPV-dodatniej i 57,1% (95% CI, 48,1 do 66,1) w podgrupie HPV-ujemnej, a 3-letnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji wyniosły 73,7% (95% CI, 67,7 do 79,8) i 43,4% (95% CI, 34,4 do 52,4)). Status p16 jest tak prognostyczny, że system klasyfikacji AJCC został zrewidowany, aby uwzględnić status p16 w klasyfikacji grup raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła.

Zastosowanie kliniczne

Biomarker typów raka

Ekspresja p16 jest wykorzystywana jako biomarker prognostyczny dla pewnych typów raka. Powodem tego jest to, że różne typy raka mogą mieć różny wpływ na ekspresję p16: nowotwory z nadekspresją p16 są zwykle wywoływane przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), podczas gdy nowotwory, w których poziom p16 jest obniżony, zwykle mają inne przyczyny. Wykazano, że w przypadku pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym części ustnej gardła zastosowanie immunohistochemii w celu wykrycia obecności biomarkera p16 jest najsilniejszym wskaźnikiem przebiegu choroby. Obecność biomarkera wiąże się z korzystniejszym rokowaniem mierzonym przeżyciem swoistym dla raka (CSS), przeżyciem bez nawrotów (RFS), kontrolą lokoregionalną (LRC), a także innymi pomiarami. Pojawienie się hipermetylacji p16 jest również oceniane jako potencjalny prognostyczny biomarker raka prostaty.

s.16 RYBY

Delecja p16 wykryta przez FISH w proliferacji powierzchniowego nabłonka międzybłonka jest predyktorem leżącej u podstaw inwazyjnego międzybłoniaka .

immunochemia p16

Płaskonabłonkowa zmiana śródnabłonkowa wysokiego stopnia wykazująca silne barwienie p16.

Wraz ze wzrostem konsensusu co do siły p16 jako biomarkera do wykrywania i określania prognozy raka, immunohistochemia p16 zyskuje na znaczeniu.

nowotwory ginekologiczne

p16 jest szeroko stosowanym markerem immunohistochemicznym w patologii ginekologicznej. Silna i rozproszona ekspresja cytoplazmatyczna i jądrowa p16 w raku płaskonabłonkowym (SCC) żeńskich narządów płciowych jest silnie związana z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka (HPV) i nowotworami pochodzenia szyjki macicy. Większość SCC szyjki macicy wyraża p16. Jednak p16 może ulegać ekspresji w innych nowotworach iw kilku normalnych tkankach ludzkich.

SCC pęcherza moczowego

Ponad jedna trzecia SCC pęcherza moczowego wyraża p16. SCC pęcherza moczowego wyrażają p16 niezależnie od płci. Sama ekspresja immunohistochemiczna p16 nie może być użyta do rozróżnienia pomiędzy SCC powstającymi z szyjki macicy a pęcherzem moczowym.

Rola w starzeniu komórkowym

Stężenia p16INK4a dramatycznie wzrastają wraz ze starzeniem się tkanki. p16INK4a, wraz ze starzeniem się związane z beta-galaktozydazą , jest uważany za biomarkerów od starzenia komórkowego . Dlatego p16INK4a może być potencjalnie wykorzystany jako badanie krwi, które mierzy szybkość starzenia się tkanek organizmu na poziomie molekularnym. Warto zauważyć, że niedawne badanie starzenia się komórek indukowanego przez wielokrotne traktowanie kilku linii komórkowych nie identyfikuje p16 jako należącej do „podstawy rdzenia” markerów starzenia.

Jest używany jako cel do opóźniania niektórych zmian starzenia u myszy.

Rola w neurogenezie

Zwiększenie ekspresji p16INK4a podczas starzenia wiąże się z osłabieniem funkcji progenitorowych ze strefy podkomorowej, która generuje przez całe życie nowe neurony migrujące do opuszki węchowej, zmniejszając w ten sposób neurogenezę węchową. Delecja p16INK4a nie wpływa na neurogenezę w innej niszy neurogennej dorosłych, zakręcie zębatym hipokampa. Jednak ostatnio wykazano, że p16INK4a chroni przed zubożeniem po silnym bodźcu proneurogennym - tj. bieganiu - także komórki macierzyste i progenitorowe wieku zakrętu zębatego. W rzeczywistości, po delecji p16 INK4a, komórki macierzyste zakrętu zębatego są silnie aktywowane przez bieganie, podczas gdy w dzikim typie p16 INK4a komórki macierzyste zakrętu zębatego nie ulegają wpływowi. Dlatego p16Ink4a odgrywa rolę w utrzymaniu komórek macierzystych zakrętu zębatego po bodźcu, utrzymując rezerwę ich zdolności do samoodnowy podczas starzenia. Ponieważ zakręt zębaty odgrywa kluczową rolę w tworzeniu pamięci przestrzennej i kontekstowej, p16INK4a bierze udział w utrzymaniu funkcji poznawczych podczas starzenia.

Odkrycie

Badacze Manuel Serrano, Gregory J. Hannon i David Beach odkryli p16 w 1993 roku i prawidłowo scharakteryzowali białko jako inhibitor kinazy zależnej od cyklin.

Rola w karcynogenezie

Od momentu odkrycia p16 nabrała znaczenia w badaniach nad rakiem. Podejrzewano, że białko bierze udział w karcynogenezie ze względu na obserwację, że mutacja lub delecja w genie ma związek z ludzkimi liniami komórek nowotworowych. Wykrycie inaktywacji p16 w rodzinnym czerniaku dostarczyło dalszych dowodów. Delecja p16, mutacja, hipermetylacja lub nadekspresja są obecnie związane z różnymi nowotworami. To, czy mutacje w p16 można uznać za mutacje kierowcy, wymaga dalszych badań.

Interakcje

Wykazano, że p16 wchodzi w interakcje z:

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki