P70-S6 Kinaza 1 - P70-S6 Kinase 1
Rybosomalna kinaza białkowa S6 beta-1 ( S6K1 ), znana również jako kinaza p70S6 ( p70S6K , p70-S6K ), jest enzymem (w szczególności kinazą białkową ), który u ludzi jest kodowany przez gen RPS6KB1 . Jest to kinaza serynowo-treoninowa, która działa za PIP3 i kinazą zależną od fosfoinozytydu-1 w szlaku kinazy PI3 . Jak sama nazwa wskazuje, jego docelowym substratem jest białko rybosomalne S6 . Fosforylacja S6 indukuje syntezę białek na rybosomie.
Fosforylacja p70S6K w treoninie 389 została wykorzystana jako cecha charakterystyczna aktywacji przez mTOR i skorelowana z hamowaniem autofagii w różnych sytuacjach. Jednak kilka ostatnich badań sugeruje, że aktywność p70S6K odgrywa bardziej pozytywną rolę we wzroście autofagii.
Funkcjonować
Ten gen koduje członka rodziny RSK kinaz serynowo/treoninowych. Ta kinaza zawiera 2 nieidentyczne domeny katalityczne kinazy i fosforyluje kilka reszt białka rybosomalnego S6. Aktywność kinazowa tego białka prowadzi do zwiększenia syntezy białek i proliferacji komórek. Amplifikację regionu DNA kodującego ten gen i nadekspresję tej kinazy obserwuje się w niektórych liniach komórkowych raka sutka. Opisano alternatywne miejsca startu translacji i zaobserwowano alternatywne warianty splicingu transkrypcyjnego, ale nie zostały one dokładnie scharakteryzowane.
mTOR
Kinaza p70S6 jest dalszym celem sygnalizacji mTOR (ssaczy cel rapamycyny ), konkretnie mTORC1, kompleksem zawierającym mTOR charakteryzującym się włączeniem Raptora zamiast Rictora (mTORC2). mTOR może być aktywowany poprzez mechanizm podobny do bramki AND w lizosomie, integrujący sygnały dotyczące czynników wzrostu i biodostępności ważnych cząsteczek. Na przykład aminokwasy, takie jak arginina i leucyna, mogą wywołać lizosomalną rekrutację mTORC1. Po dotarciu do lizosomu mTOR może być aktywowany przez Rheb, małą GTPazę rezydującą w lizosomach, w stanie związanym z GTP. Aktywność GTPazy Rheb jest stymulowana (a zatem zmniejsza się zdolność do aktywacji mTOR) przez znajdujący się powyżej kompleks TSC, który jest hamowany przez sygnalizację IGF. Zatem bramka AND polega na prawidłowej lokalizacji dzięki wystarczającej ilości aminokwasów i aktywacji przez czynniki wzrostu. Gdy mTOR zostanie odpowiednio zlokalizowany i aktywowany, może fosforylować cele niższego rzędu, takie jak p70S6K, 4EBP i ULK1, które są ważne dla regulacji równowagi anaboliczno-katabolicznej białek.
Wysiłek fizyczny aktywuje syntezę białek poprzez fosforylację (aktywację) p70S6K w szlaku zależnym od mTOR, a konkretnie mTORC1 . Wykazano to za pomocą inhibitora mTOR, rapamycyny, do blokowania wzrostu masy mięśniowej, pomimo wzrostu obciążenia (np. ćwiczeń). Wykazano, że ćwiczenia zwiększają poziom IGF-1 w mięśniach, indukując w ten sposób szlak sygnałowy IGF-1/ PI3K /Akt/p70S6K, a tym samym zwiększając syntezę białek, która jest wymagana do budowy mięśni .
Znaczenie kliniczne
Zahamowanie białka S6K1 lub jego brak spowalnia wytwarzanie komórek tłuszczowych poprzez zakłócenie i opóźnienie początkowego „etapu zobowiązania” ich tworzenia. Badanie może mieć wpływ na leczenie otyłości.
Amplifikację regionu DNA kodującego ten gen i nadekspresję tej kinazy obserwuje się w niektórych liniach komórkowych raka piersi .
Inną ścieżką, dla której P70 zaproponował zaangażowanie, jest wydłużanie i wzrost mięśni. P70 jest fosforylowany przez bierne rozciąganie w mięśniu płaszczkowatym . Może to być jedna z wielu kinaz białkowych zaangażowanych w budowę mięśni.
W stanie nieaktywnym S6K1 wiąże się z eIF3 i odłącza się po fosforylacji przez mTOR / Raptor . Wolny S6K1 jest wtedy zdolny do fosforylacji wielu swoich celów, w tym eIF4B .
Interakcje
Wykazano, że kinaza 1 P70-S6 wchodzi w interakcje z:
