Fizostygmina - Physostigmine

Fizostygmina
Physostigmin.svg
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Antylirium
AHFS / Drugs.com Monografia

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
dożylnie, domięśniowo, oftalmicznie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Metabolizm Główny metabolit: eserolina
Identyfikatory
  • (3a S , 8a R ) -1,3a, 8-trimetylo-1,2,3,3a, 8,8a-heksahydropirolo [2,3- b ] indol-5-ylu
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000,302 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 15 H 21 N 3 O 2
Masa cząsteczkowa 275,352  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=C(Oc1cc2c(cc1)N([C@H]3N(CC[C@@]23C)C)C)NC
  • InChI=1S/C15H21N3O2/c1-15-7-8-17(3)13(15)18(4)12-6-5-10(9-11(12)15)20-14(19)16- 2/h5-6,9,13H,7-8H2,1-4H3,(H,16,19)/t13-,15+/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz: PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Fizostygmina (znana również jako eseryna z éséré , zachodnioafrykańskiej nazwy fasoli Calabar ) jest wysoce toksycznym alkaloidem parasympatykomimetycznym , a konkretnie odwracalnym inhibitorem cholinesterazy . Występuje naturalnie w fasoli Calabar i drzewie Manchineel .

Substancję chemiczną zsyntetyzowali po raz pierwszy w 1935 roku Percy Lavon Julian i Josef Pikl. Jest dostępny w USA pod nazwami handlowymi Antilirium i Isopto Eserine oraz jako salicylan i siarczan serynu. Obecnie fizostygmina jest najczęściej stosowana ze względu na jej wartość leczniczą. Jednak przed jej odkryciem przez Sir Roberta Christisona w 1846 r. była znacznie bardziej rozpowszechniona jako trucizna próbna . Pozytywne zastosowania medyczne tego leku zostały po raz pierwszy zasugerowane w nagrodzonej złotym medalem pracy dyplomowej Thomasa Richarda Frasera na Uniwersytecie w Edynburgu w 1862 roku.

Zastosowania medyczne

Physostigmine stosuje się w leczeniu jaskry i opóźnionego opróżniania żołądka . Salicylan fizostygminy jest stosowany w leczeniu zatruć antycholinergicznych (tj. zatruć substancjami zakłócającymi przekazywanie sygnalizacji acetylocholiny, takimi jak atropina , skopolamina) , ponieważ wzmaga przekazywanie sygnałów acetylocholiny w mózgu i może przekraczać barierę krew-mózg i inne przedawkowania leków antycholinergicznych). Służy również do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej. Fizostygmina jest antidotum z wyboru na zatrucie Datura stramonium . Jest również antidotum na zatrucie Atropa belladonna , tak samo jak na atropinę . Był również stosowany jako antidotum na zatrucie GHB , ale jest mało skuteczny i często powoduje dodatkową toksyczność, więc nie jest zalecanym leczeniem.

Wykazano, że poprawia pamięć długotrwałą i była kiedyś badana jako terapia choroby Alzheimera , ale w badaniach klinicznych nie wykazano, aby przynosiła przekonujące korzyści i doprowadziła do bardzo powszechnych umiarkowanych do ciężkich skutków ubocznych, takich jak nudności , wymioty , biegunka , utrata apetytu , bóle brzucha i drżenie , powodujące wysoki wskaźnik odstawienia. Słaba tolerancja fizostygminy doprowadziła do porzucenia jej na rzecz późniejszych inhibitorów acetylocholinesterazy, z których trzy są obecnie w użyciu: donepezil , galantamina i rywastygmina . Od niedawna zaczęto go stosować w leczeniu hipotonii ortostatycznej .

Ostatnio zaproponowano fizostygminę jako antidotum na zatrucie hydroksymaślanem gamma (GHB, silny środek uspokajająco-nasenny, który może powodować utratę przytomności, utratę kontroli mięśni i śmierć). Fizostygmina może przeciwdziałać GHB, wywołując niespecyficzny stan pobudzenia. Jednak nie ma wystarczających dowodów naukowych na to, że fizostygmina właściwie leczy toksyczność GHB. Ponadto, niższe dawki GHB wytworzenia silniejsze działanie na receptor GHB niż na GABA B receptora ATi , w wyniku czego działanie stymulujące, które działają synergicznie z fizostygminą i wytwarzają nadmiernej gdy poziom GHB krwi zaczyna spadać.

Physostigmine ma również inne proponowane zastosowania: może odwrócić niepożądane skutki uboczne benzodiazepin, takich jak diazepam , łagodząc niepokój i napięcie. Innym proponowanym zastosowaniem fizostygminy jest odwrócenie działania barbituranów (dowolnego z grupy kwasów barbiturowych pochodzących do stosowania jako środki uspokajające lub nasenne ).

Farmakologia

Fizostygmina działa poprzez zakłócanie metabolizmu acetylocholiny . Jest to odwracalny inhibitor acetylocholinoesterazy , enzym odpowiedzialny za rozpad acetylocholiny w szczelinie synaptycznej na nerwowo-mięśniowej węzła . Pośrednio stymuluje zarówno nikotynowe, jak i muskarynowe receptory acetylocholiny . LD50 fizostygminy u myszy wynosi 3 mg/kg.

Bioaktywność

Fizostygmina działa jako inhibitor acetylocholinesterazy. Jej mechanizm polega na zapobieganiu hydrolizie acetylocholiny przez acetylocholinoesterazę w miejscach przekazywania acetylocholiny. To hamowanie wzmacnia działanie acetylocholiny, co czyni ją użyteczną w leczeniu zaburzeń cholinergicznych i miastenii. Ostatnio fizostygmina została wykorzystana do poprawy pamięci pacjentów z chorobą Alzheimera ze względu na jej silną aktywność antycholinoesterazową. Jednak jego postać leku, salicylan fizostygminy, ma słabą biodostępność.

Fizostygmina pełni również funkcję miotyczną, powodując zwężenie źrenic. Jest przydatny w leczeniu rozszerzenia źrenic . Fizostygmina zwiększa również odpływ cieczy wodnistej do oka, dzięki czemu jest przydatna w leczeniu jaskry.

Skutki uboczne

Przedawkowanie może spowodować zespół cholinergiczny . Inne działania niepożądane mogą obejmować nudności , wymioty , biegunkę , anoreksję , zawroty głowy, ból głowy, ból brzucha, pocenie się, niestrawność i drgawki. Funkcyjna grupa karbaminianowa łatwo hydrolizuje w wodzie iw warunkach ustrojowych. Metabolitem utworzonym w ten sposób z fizostygminy i niektórych innych alkaloidów (np. cymseryny ) jest ezolina , która według badań może być neurotoksyczna dla ludzi. Śmierć może nastąpić szybko po przedawkowaniu w wyniku zatrzymania oddechu i paraliżu serca .

Synteza

Pierwsza całkowita synteza fizostygminy
Julian & Pikl (1935)

Fizostygmina ma dwa stereocentra — dwa węgle, w których łączą się ze sobą pięcioczłonowe pierścienie — więc każda próba całkowitej syntezy musi zwracać uwagę na uzyskanie prawidłowego stereoizomeru . Z 71 syntez fizostygminy uzyskano 33 mieszaniny racemiczne i 38 produktów pojedynczego enancjomeru . Pierwszą całkowitą syntezę fizostygminy dokonali Julian i Pikl w 1935 roku. Głównym celem formalnej syntezy fizostygminy przez Juliana było przygotowanie kluczowego związku ( L )-ezoliny (związek 10 na sąsiednim schemacie), którego konwersja do fizostygminy bądź bezpośredni. W jednej ze swoich wcześniejszych prac Julian zsyntetyzował pierścień fizostygminy z 1-metylo-3-formylo-oksindolu jako materiału wyjściowego, który odkrył Paul Friedländer . Jednak materiał wyjściowy był drogi i redukcja nitrylu do aminy (podobna do reakcji związku 6 z wytworzeniem związku 7 na schemacie) sodem i alkoholem nie przebiegała z dobrą wydajnością. W swojej drugiej pracy „Studies in the Indole Series III” znacznie poprawił wydajność aminy z nitrylu, stosując pallad i wodór. Chociaż udało mu się zsyntetyzować docelowy związek, droga ta miała kilka wad. Po pierwsze, chemiczne rozdzielanie związku 8 jest zawodne, a chemiczne rozdzielanie rac- seretolu daje optycznie czysty produkt dopiero po ośmiu rekrystalizacjach jego soli winianowej. Po drugie, redukcyjne aminowanie przechodzące od związku 8 do związku 9 wymaga dużej ilości Na. W latach, które upłynęły od tej początkowej pracy, wiele innych grup stosowało różne podejścia do budowy układu pierścieniowego i zaprezentowania nowych metod syntetycznych.

Biosynteza

Proponuje się biosyntezę fizostygminy z metylacji tryptaminy i post-heterocyklizacji katalizowanej przez nieznany enzym:

Proponowana biosynteza fizostygminy

Historia

Fasola Calabar

Mieszkańcy Efik , żyjący w stanie Cross River i ludzie Ibibio w stanie Akwa Ibom , na terenie dzisiejszej południowo-południowej Nigerii , jako pierwsi zetknęli się z fizostygminą, aktywnym składnikiem fasoli Calabar . Fasolka kalabryjska, czyli siekany orzech, była bardzo rozpowszechniona w kulturze Efik jako trucizna próbna . Osoby oskarżane o czary piły biały, mleczny ekstrakt z fasoli, uzyskany przez zmiażdżenie fasoli w moździerzu i moczenie resztek w wodzie. Jeśli oskarżony zginął, uznano to za dowód używania przez nich czarów. Jeśli przeżyli, zwykle z powodu wymiotów trucizny, to uznawano ich za niewinnych i puszczano na wolność.

Odkrycie zachodniej medycyny

W 1846 r. europejscy misjonarze przybyli do tzw. Starego Kalabaru, obecnie części Nigerii. Misjonarze ci pisali o użyciu fasoli Calabar jako testu na czary. Fasola ta w końcu dotarła z powrotem do Szkocji, domu tych szczególnych misjonarzy, gdzie w 1855 r. toksykolog Robert Christison przetestował na sobie toksyczność trucizny, jedząc ją. Przeżył, aby udokumentować to doświadczenie. Fasola była badana w latach 60. XIX wieku przez kilku różnych naukowców z Edynburga , w tym Douglasa Argylla Robertsona, który napisał artykuł na temat stosowania ekstraktu z fasoli Calabar w oku i jako pierwszy zastosował go w medycynie, oraz Thomasa Richarda Frasera, który badał, jak najlepiej wyekstrahować substancję czynną, którą później określono jako fizostygminę. Fraser badał również niezwykle rygorystycznie antagonizm między fizostygminą i atropiną w czasach, gdy koncepcja antagonizmu miała niewielkie, jeśli w ogóle, wsparcie eksperymentalne. Badania Frasera są nadal podstawą dzisiejszej wiedzy na temat interakcji między atropiną i fizostygminą w wielu różnych i specyficznych dawkach. Pierwsze zastosowanie Physostigmine w leczeniu jaskry dokonał Ludwig Laqueur w 1876 roku. Sam Laqueur cierpiał na jaskrę, więc podobnie jak Christison eksperymentował na sobie, chociaż Laqueur był znacznie bardziej naukowy i metodyczny w swoim samoleczeniu.

W latach dwudziestych Otto Loewi określił biomechaniczny mechanizm działania fizostygminy na organizm. Loewi badał, w jaki sposób działania, które obecnie uważamy za kontrolowane przez przywspółczulny układ nerwowy , były kierowane przez chemikalia. Podczas swoich badań Loewi odkrył acetylocholinę i że fizostygmina działała zapobiegając hamowaniu acetylocholiny. W 1936 Loewi otrzymał Nagrodę Nobla za pracę nad odkryciem acetylocholiny i biologicznych przekaźników chemicznych. Ważniejszych odkryć dotyczących fizostygminy dokonano na Uniwersytecie w Edynburgu w 1925 roku. Edgar Stedman i George Barger określili strukturę fizostygminy metodą zwaną degradacją chemiczną. W 1935 roku Percy Lavon Julian jako pierwszy zsyntetyzował fizostygminę. Angielski naukowiec Robert Robinson również pracował nad syntezą fizostygminy, ale zaskakująco Julian, stosunkowo nieznany wówczas naukowiec, odniósł sukces.

W 1934 roku, pracując w St Alfege's Hospital w Londynie, dr Mary Walker odkryła, że podskórne wstrzyknięcie fizostygminy może tymczasowo odwrócić osłabienie mięśni występujące u pacjentów cierpiących na miastenię . Zauważyła, że ​​objawy i oznaki miastenii były podobne do tych występujących przy zatruciu kurarą , a fizostygmina była wówczas używana jako antidotum na zatrucie kurarą. Jej artykuł wyjaśniający pierwszy przypadek myasthenia gravis skutecznie leczonego fizostygminą został opublikowany w The Lancet w czerwcu 1934 roku.

Zobacz też

Bibliografia