Akson Pioneer - Pioneer axon
Akson pionierski to klasyfikacja nadana aksonom , które jako pierwsze rosną w danym regionie. Wywodzą się z pionierskich neuronów , a ich główną funkcją jest ustanowienie początkowej ścieżki wzrostu, którą w końcu podążą kolejne rosnące aksony, nazywane aksonami podążającymi, z innych neuronów.
Obecnie bada się kilka teorii dotyczących budowy i funkcji pionierskich aksonów. Pierwsza teoria głosi, że pionierskie aksony są wyspecjalizowanymi strukturami i odgrywają kluczową rolę w prowadzeniu aksonów podążających. Po drugie, aksony pionierskie nie różnią się od aksonów podążających i nie odgrywają żadnej roli w prowadzeniu aksonów podążających.
Z anatomicznego punktu widzenia nie ma różnic między aksonami pionierskimi i następczymi, chociaż istnieją różnice morfologiczne. Obecnie badane są mechanizmy pionierskich aksonów i ich rola w prowadzeniu aksonów . Ponadto prowadzi się wiele badań na organizmach modelowych, takich jak koniki polne, danio pręgowany i muszki owocówki, aby zbadać wpływ manipulacji pionierskimi aksonami na rozwój neuronów.
Historia
Santiago Ramon y Cajal , uważany za ojca współczesnej neuronauki , był jednym z pierwszych, którzy fizycznie zaobserwowali rosnące aksony. Ponadto zauważył, że aksony rosły w zorganizowany, prowadzony sposób. Opowiadał się za sterowaniem aksonami wskazówkami chemotaktycznymi . Rzeczywiście, późniejsze eksperymenty wykazały, że zarówno w modelach bezkręgowców, jak i kręgowców , aksony rosły wzdłuż wcześniej ustalonych tras, tworząc odtwarzalne rusztowanie nerwów.
Poglądy Ramona y Cajala musiały konkurować z poglądami Paula Alfreda Weissa , jego współczesnego neuronaukowca w latach dwudziestych i trzydziestych XX wieku. Weiss argumentował, że specyficzność funkcjonalna nie zależy od określonych połączeń aksonów, a niespecyficzne mechaniczne wskazówki uczestniczyły w prowadzeniu aksonów. Późniejsze badania wskazówek chemotaktycznych, które rozpoczęły się w latach siedemdziesiątych XX wieku, ostatecznie dowiodły, że początkowe pomysły Ramona y Cajala były intuicyjne i wyprzedzały jego czasy.
Mechanizmy wzrostu
Badano mechanizm wzrostu neuronów pionierskich w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym bezkręgowców. Obserwacje wzrostu aksonów we wczesnym okresie embrionalnym doprowadziły do wniosku, że aksony są aktywnie kierowane do określonych lokalizacji. W tych modelach zwierzęcych zidentyfikowano kilka czynników, które odgrywają rolę w określaniu kierunku wzrostu.
Komórki drogowskazów to wyspecjalizowane komórki czuciowe, które wcześnie różnicują się. Komórki te są niezbędne w dostarczaniu informacji nawigacyjnych do pionierskich aksonów. Macierze neuronów pionierskich tworzą krótkie segmenty aksonów pionierskich rozciągające się od dystalnej do proksymalnej w wyrostku robaczkowym. Wynikające z tego trajektorie są spowodowane pionierskimi aksonami wyrastającymi od drogowskazów do komórek drogowskazów. Ponadto aksony pionierskie mogą pełnić rolę komórek drogowych do bardziej odległych neuronów pionierskich. Badania, które obejmowały selektywne niszczenie komórek drogowskazów, spowodowały, że pionierskie aksony nie były w stanie normalnie nawigować do OUN z PNS. Zamiast tego pionierskie aksony przyjęły alternatywne konfiguracje i podążały różnymi trajektoriami. Ponadto, bez komórek drogowskazów, pionierskie aksony nie odnalazły stereotypowej drogi, którą normalnie poruszałyby się pionierskie aksony.
Wykazano, że komórki glejowe również odgrywają rolę w prowadzeniu aksonów na różne sposoby. W szczególności komórki glejowe wykazują interakcję ze stożkami wzrostu pionierskich aksonów. Wykazano, że droga wydłużania czopków wzrostu jest obfita w komórkach glejowych, które z kolei są częścią siatki komórkowej, w tym innych neuronów pośrednich i filopodiów. Komórki glejowe biorą również udział w fascykacji i defaskulacji aksonów, które są niezbędne w kształtowaniu ścieżek, które ostatecznie podążają. Proponowany mechanizm polega na utworzeniu rusztowania wykonanego z gleju międzyfazowego, z którym stykają się stożki wzrostu podczas zakładania dróg aksonów. Ablacja gleju granicznego prowadzi do całkowitej utraty podłużnych dróg pionowych aksonów. Ponadto, ablacja gleju w późniejszym rozwoju embrionalnym również przeszkadzała w prowadzeniu aksonów podążających, pokazując, że komórki glejowe są niezbędne do utrzymania rusztowania potrzebnego do kontaktu ze stożkami wzrostu.
Wpływy chemotaktyczne
Różnorodne wskazówki chemotaktyczne zapewniają niezbędną sygnalizację kierującą kierunkowym wzrostem pionierskich aksonów. Wskaźniki chemotaktyczne są wyjątkowe, ponieważ mogą być wielofunkcyjne i wszechstronne. Pojedyncza wskazówka chemotaktyczna może działać zarówno jako atraktant lub repelent dla pionierskich aksonów, jak i może działać z odległości lub w bezpośrednim sąsiedztwie. Dokładniej, interakcje między wskazówkami chemotaktycznymi a szyszkami wzrostowymi mogą stanowić możliwe wyjaśnienie różnorodności obserwowanej w ich zachowaniu. Cząsteczki kierujące są silnie zaangażowane w sterowanie kierunkami szyszek wzrostu. Na przykład cząsteczki kierujące mogą inicjować, rozszerzać, stabilizować lub cofać poszczególne filopodia , a także przyciągać różne cząsteczki adhezyjne, aby wpływać na ich stan fizyczny.
Niektóre z różnych chemotaktycznych sygnały, które zostały zbadane w mechanizmach aksonów pionierskich obejmują netrin , efryny , semaforyny , Szczelina-Robo i Notch . Zbadano również receptory tych cząsteczek. Netryny działają głównie jako przyciąganie pionierów aksonów w kierunku linii środkowej. Mogą działać z odległości nawet kilku milimetrów, a także działać w krótkim zasięgu. Netryny mogą również działać jako repelent. Wyjątkowe wśród chemoatraktantów jest to, że funkcja netryny była zachowywana u różnych gatunków przez 600 milionów lat. Podobnie jak netryna, efryna może działać zarówno jako atraktant, jak i repelent. Efryny odgrywają przede wszystkim rolę w ustalaniu gradientu wzdłuż osi przednio-plakatu w celu kierowania rozwojem aksonów siatkówki. Semaforyny, które po raz pierwszy zidentyfikowano na określonych aksonach w OUN konika polnego, działają głównie jako sygnały hamujące o krótkim zasięgu, które odwracają aksony pionierów od mniej idealnych regionów. Kompleksy receptorów dla semaforyn obejmują neuropiliny i pleksyny .
Szlak sygnałowy komórki Slit-Robo odgrywa ważną rolę w prowadzeniu pionierskich aksonów, zwłaszcza pionierskich aksonów podłużnych. Te aksony, które służą do łączenia głównych części OUN, są obecne głównie podczas rozwoju embrionalnego . Rodzina Slit działa głównie jako repelent w stosunku do podłużnych aksonów, kierując je z dala od brzusznej linii środkowej. Utrata szczeliny u Drosophila spowodowała obecność podłużnych aksonów w linii środkowej. W połączeniu z receptorem Robo, sygnalizacja szczelinowa odegrała rolę w określaniu pozycji przewodu równoległego do linii środkowej dla podłużnych aksonów, które mają podążać podczas rozwoju. Utrata obu szczelin lub Robo spowodowane dysfunkcją w rozwoju neuronów wzdłużnych pionierem w śródmózgowia i móżdżek od Drosophila . Ponadto wykazano, że Robo odgrywa zróżnicowaną rolę w pionierskim prowadzeniu aksonów w różnych obszarach mózgu podczas rozwoju embrionalnego. Przede wszystkim Robo 1 ma kluczowe znaczenie dla pionierskiego podłużnego prowadzenia aksonu w przewodzie brzusznym, podczas gdy Robo 2 jest ważny w przewodzie grzbietowym.
Wykazano, że sygnalizacja związana z receptorem Notch, jak również niekanoniczna sygnalizacja Notch / Abl, odgrywają rolę w rozwoju podłużnych neuronów pionierskich w rdzeniu nerwowym brzusznym Drosophila . Wykazano, że receptor Notch oddziałuje z interfejsem glejowym, tworząc ścieżkę, którą mogą podążać pionowe neurony podłużne. Sygnalizacja Notch / Abl w neuronach pionierskich zwiększa ruchliwość stożków wzrostu podłużnych aksonów pionierów, jednocześnie stymulując rozwój filopodiów. Zauważono również, że sygnalizacja Notch jest również ważna w migracji neuronów w korze ssaków.
Anatomia
Ukierunkowany wzrost aksonów zależy od struktury na końcu wierzchołka rosnącego aksonu określanego jako stożek wzrostu. Krótko mówiąc, stożki wzrostu są ruchliwymi strukturami, które badają środowisko i ostatecznie kierują przedłużeniem aksonu. Odpowiedź stożków wzrostu na różne cząsteczki sygnałowe dyktuje prawidłową ścieżkę i kierunek wzrostu aksonu. Stożki wzrostowe mają na końcu przypominającą arkusz ekspansję zwaną lamellipodium , z której rozciągają się drobne wyrostki zwane filopodiami . Stożek wzrostu jest niezbędny do budowy ścieżek neuronowych.
Chociaż aksony pionierskie i aksony podrzędne posiadają stożki wzrostu, istnieje kilka różnic morfologicznych związanych z funkcją aksonów pionierów. Struktura stożka wzrostu zmienia się, gdy akson dociera do terytorium, które wcześniej nie było unerwione lub gdy wymagany jest wybór kierunku. Przede wszystkim lamellipodium powiększa się i rozszerza liczne filopodia, aby zebrać jak najwięcej informacji sensorycznych.
Rola w rozwoju neuronów
Rola pionierskich aksonów w rozwoju neuronalnym była szeroko badana w różnych układach bezkręgowców i kręgowców, zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym . Chociaż eksperymenty te rzuciły światło na funkcje pionierskich aksonów, ich wyniki ujawniają sprzeczne informacje na temat zakresu wpływu pionierskich aksonów na prawidłowy rozwój. Ponadto inne badania wykazały, że niektóre komórki, które oddziałują z pionierskimi aksonami, są również kluczowe w ostatecznym rozwoju szlaków neuronowych, a utrata tych komórek skutkuje nieprawidłową nawigacją pionierskich aksonów. Co więcej, identyczne szlaki i homologiczne neurony u różnych gatunków odzwierciedlają różne zdolności czopków wzrostu w pionierskich neuronach.
Przeprowadzono badanie dotyczące roli pionierskich aksonów w tworzeniu szlaków aksonów OUN i PNS w zarodku Drosophila . Wykorzystując metodę ablacji określonych neuronów, ablacja aksonu aCC, który odgrywa rolę w pionierstwie nerwu międzysegmentowego w Drosophila PNS, spowodowała opóźnienie trzech typowych aksonów popychacza i skłonność do błędów w odnajdywaniu ścieżki. Pomimo tych konsekwencji u większości badanych ostatecznie uformowała się ścieżka. Ablacja pionierskich aksonów, które tworzyły podłużne drogi w OUN Drosophila, spowodowała podobne trudności w tworzeniu i organizacji podłużnych ścieżek w 70% obserwowanych segmentów. Ostatecznie, podobnie jak w PNS, podłużne ścieżki utworzyły się w około 80% obserwowanych segmentów. W ten sposób wykazano, że pionierskie aksony odegrały rolę w rozwoju OUN i PNS, a bez pionierskich aksonów wzrost zwolenników był opóźniony. Co ciekawe, większość utworzonych ścieżek wskazuje, że inne czynniki odgrywają rolę w prowadzeniu aksonów, które mogą korygować utratę neuronów pionierskich.
Chociaż badania mechanizmów pionierskich aksonów były głównie prowadzone w modelach bezkręgowych, rozpoczęto także badania nad rolą pionierskich aksonów w rozwoju dróg aksonów dużych kręgowców. Podstawowym modelem tych eksperymentów był danio pręgowany. Podobnie jak u Drosophila , istnieją dowody na to, że chociaż pionierskie aksony odgrywają ważną rolę w kierowaniu stożkami wzrostu aksonów podążających, mogą nie być całkowicie niezbędne. Mózg wczesnego danio pręgowanego stanowi idealne środowisko do badania zachowania rozwijających się pasm aksonów. Najwcześniejsze różnicujące się neurony pionierskie tworzą rusztowanie, z którym oddziałują stożki wzrostu aksonów podrzędnych.
Usunięcie pionierskich aksonów, które tworzą rusztowanie, ma wpływ na stożki wzrostu neuronów jądra tylnego spoidła, ponieważ nie mogą one podążać normalną drogą rozciągania brzusznego, a następnie tylnego. Pomimo skompromitowanego pionierskiego rusztowania neuronowego, stożki wzrostu popychacza normalnie rozciągają się w kierunku brzusznym. Jednak około połowa obserwujących nie podąża prawidłowo tylną ścieżką podłużną, podczas gdy druga połowa to robi. Sugeruje to, że inne sygnały niż te pochodzące z pionierskich aksonów odgrywają rolę w kierowaniu wzrostem aksonów podążających i że pionierskie aksony mogą odgrywać różne role w różnych częściach rozwoju neuronalnego. W innym badaniu zastąpienie lub usunięcie wcześnie urodzonych komórek zwojowych siatkówki, które działają jako pionierskie neurony, miało znacząco szkodliwy wpływ na zdolność późniejszych aksonów do opuszczania oka. Wykazano również, że późniejsze interakcje akson-akson były konieczne, ponieważ błędne ułożenie aksonów siatkówki prowadziło do defasciculaiton chiasm, projekcji śródmózgowia i brzusznej tylnej części mózgu lub nieprawidłowego skrzyżowania w tylnym spoidle .