mTORC1 - mTORC1

mTOR
5h64.jpg
heteromer mTORC1, ludzki
Identyfikatory
Symbol MTOR
Alt. symbolika FRAP, FRAP2, FRAP1
gen NCBI 2475
HGNC 3942
OMIM 601231
RefSeq NM_004958
UniProt P42345
Inne dane
Numer WE 2.7.11.1
Umiejscowienie Chr. 1 str.36
RPTOR
Identyfikatory
Symbol RPTOR
Alt. symbolika KOG1, Mip1
gen NCBI 57521
HGNC 30287
OMIM 607130
RefSeq NM_001163034.1
UniProt Q8N122
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 17 kwartał 25,3

mTORC1 , znany również jako ssaczy cel kompleksu rapamycyny 1 lub mechanistyczny cel kompleksu rapamycyny 1 , jest kompleksem białkowym, który działa jako czujnik składników odżywczych/energii/redoks i kontroluje syntezę białek.

Kompleks mTOR 1 (mTORC1) składa się z samego mTOR , białka mTOR związanego z regulatorami (powszechnie znanego jako raptor), śmiertelnego dla ssaków z białkiem SEC13 8 ( MLST8 ), PRAS40 i DEPTOR . Kompleks ten uosabia klasyczne funkcje mTOR, a mianowicie jako czujnik składników odżywczych/energii/redoks i kontroler syntezy białek. Aktywność tego kompleksu regulują rapamycyna , insulina, czynniki wzrostu, kwas fosfatydowy , niektóre aminokwasy i ich pochodne (np. L- leucyna i kwas β-hydroksyβ-metylomasłowy ), bodźce mechaniczne oraz stres oksydacyjny .

Rolą mTORC1 jest aktywacja translacji białek. Aby komórki mogły rosnąć i proliferować poprzez wytwarzanie większej ilości białek, komórki muszą zapewnić, że mają zasoby dostępne do produkcji białek. Zatem do produkcji białka, a tym samym do aktywacji mTORC1, komórki muszą mieć odpowiednie zasoby energii, dostępność składników odżywczych, obfitość tlenu i odpowiednie czynniki wzrostu, aby mogła rozpocząć się translacja mRNA.

Aktywacja w lizosomie

Aktywacja mTORC1 w lizosomie .

Kompleks TSC

Prawie wszystkie zmienne wymagane do syntezy białek wpływają na aktywację mTORC1 poprzez interakcję z kompleksem białkowym TSC1/TSC2. TSC2 jest białkiem aktywującym GTPazę ( GAP ). Jego aktywność GAP oddziałuje z białkiem G zwanym Rheb , hydrolizując GTP aktywnego kompleksu Rheb-GTP, przekształcając go w nieaktywny kompleks Rheb-GDP. Aktywny Rheb-GTP aktywuje mTORC1 poprzez niewyjaśnione szlaki. W związku z tym wiele szlaków wpływających na aktywację mTORC1 robi to poprzez aktywację lub inaktywację heterodimeru TSC1/TSC2 . Ta kontrola jest zwykle przeprowadzana poprzez fosforylację kompleksu. Ta fosforylacja może spowodować dysocjację dimeru i utratę jego aktywności GAP, lub fosforylacja może spowodować, że heterodimer ma zwiększoną aktywność GAP, w zależności od tego, która reszta aminokwasowa zostanie ufosforylowana. Tak więc sygnały, które wpływają na aktywność mTORC1, robią to poprzez aktywację lub inaktywację kompleksu TSC1/TSC2, przed mTORC1.

Kompleks Ragulator-Rag

mTORC1 oddziałuje w kompleksie Ragulator-Rag na powierzchni lizosomu w odpowiedzi na poziomy aminokwasów w komórce. Nawet jeśli komórka ma odpowiednią energię do syntezy białek, jeśli nie ma aminokwasów budulcowych dla białek, synteza białek nie nastąpi. Badania wykazały, że pozbawienie poziomów aminokwasów hamuje sygnalizację mTORC1 do punktu, w którym zarówno obfitość energii, jak i aminokwasy są niezbędne do funkcjonowania mTORC1. Gdy aminokwasy są wprowadzane do pozbawionej komórek komórki, obecność aminokwasów powoduje, że heterodimery Rag GTPazy przechodzą do ich aktywnej konformacji. Aktywne heterodimery Rag oddziałują z raptorem, lokalizując mTORC1 na powierzchni późnych endosomów i lizosomów, gdzie zlokalizowany jest Rheb-GTP. Pozwala to mTORC1 na fizyczną interakcję z Rheb. Tak więc szlak aminokwasowy, a także szlak czynnik wzrostu/energia zbiegają się na endosomach i lizosomach. Tak więc kompleks Ragulator-Rag rekrutuje mTORC1 do lizosomów, aby oddziaływać z Rheb.

Regulacja kompleksu Ragulator-Rag

Aktywność Rag regulują co najmniej dwa wysoce konserwatywne kompleksy: kompleks „GATOR1” zawierający DEPDC5 , NPRL2 i NPRL3 oraz kompleks „GATOR2” zawierający Mios , WDR24 , WDR59 , Seh1L , Sec13 . GATOR1 hamuje Rags (jest to GTPaza- białko aktywujące dla podjednostek Rag A/B) i GATOR2 aktywuje Rags poprzez hamowanie DEPDC5 .

Sygnalizacja w górę

Ogólna ścieżka mTORC1.

Receptorowe kinazy tyrozynowe

Ścieżka Akt/PKB

Insulinopodobne czynniki wzrostu mogą aktywować mTORC1 poprzez szlak sygnałowy receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK) -Akt/PKB . Ostatecznie Akt fosforyluje TSC2 na reszcie seryny 939, reszcie seryny 981 i reszcie 1462 treoniny. Te fosforylowane miejsca będą rekrutować cytozolowe białko kotwiczące 14-3-3 do TSC2, niszcząc dimer TSC1/TSC2. Gdy TSC2 nie jest związane z TSC1, TSC2 traci swoją aktywność GAP i nie może już hydrolizować Rheb-GTP. Powoduje to ciągłą aktywację mTORC1, umożliwiając syntezę białek za pośrednictwem sygnalizacji insuliny.

Akt będzie również fosforylować PRAS40, powodując jego odpadnięcie z białka Raptor znajdującego się na mTORC1. Ponieważ PRAS40 uniemożliwia Raptorowi rekrutację substratów mTORC1 4E-BP1 i S6K1 , jego usunięcie pozwoli na rekrutację dwóch substratów do mTORC1 i tym samym ich aktywację w ten sposób.

Ponadto, ponieważ insulina jest czynnikiem wydzielanym przez komórki beta trzustki po podniesieniu poziomu glukozy we krwi, jej sygnalizacja zapewnia, że ​​istnieje energia do syntezy białek. W ujemnej pętli sprzężenia zwrotnego w sygnalizacji mTORC1, S6K1 jest w stanie fosforylować receptor insuliny i hamować jego wrażliwość na insulinę. Ma to ogromne znaczenie w cukrzycy , która wynika z insulinooporności .

Ścieżka MAPK/ERK

Mitogeny, takie jak insulinopodobny czynnik wzrostu 1 ( IGF1 ), mogą aktywować szlak MAPK/ERK , który może hamować kompleks TSC1/TSC2, aktywując mTORC1. W tym szlaku białko G Ras jest związane z błoną plazmatyczną przez grupę farnezylową i znajduje się w stanie nieaktywnym GDP. Po związaniu czynnika wzrostu z przylegającą receptorową kinazą tyrozynową, białko adaptorowe GRB2 wiąże się ze swoimi domenami SH2 . To rekrutuje GEF zwany Sos, który aktywuje białko Ras G. Ras aktywuje Rafa (MAPKKK), który aktywuje Mek (MAPKK), który aktywuje Erk (MAPK). Erk może przejść dalej, aby aktywować RSK . Erk fosforyluje resztę seryny 644 na TSC2, podczas gdy RSK fosforyluje resztę seryny 1798 na TSC2. Te fosforylacje spowodują rozpad heterodimeru i zapobiegną dezaktywacji Rheb, co utrzymuje aktywność mTORC1.

Wykazano również , że RSK fosforyluje drapieżniki , co pomaga przezwyciężyć hamujące działanie PRAS40 .

Ścieżka Wnt

Szlak Wnt odpowiada za wzrost i proliferację komórek podczas rozwoju organizmu; można zatem uznać, że aktywacja tego szlaku aktywuje również mTORC1. Aktywacja szlaku Wnt hamuje kinazę syntazy glikogenu 3 beta ( GSK3B ). Gdy szlak Wnt nie jest aktywny, GSK3 beta jest w stanie fosforylować TSC2 na dwóch resztach seryny 1341 i 1337 w połączeniu z AMPK fosforylującą resztę seryny 1345. Stwierdzono, że AMPK musi najpierw fosforylować resztę 1345, zanim GSK3 beta będzie mógł fosforylować jego docelowe reszty seryny. Ta fosforylacja TSC2 aktywowałaby ten kompleks, gdyby GSK3 beta była aktywna. Ponieważ szlak Wnt hamuje sygnalizację GSK3, aktywny szlak Wnt jest również zaangażowany w szlak mTORC1. W ten sposób mTORC1 może aktywować syntezę białek dla rozwijającego się organizmu.

Cytokiny

Cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa), mogą indukować aktywność mTOR poprzez IKK beta, znany również jako IKK2 . IKK beta może fosforylować TSC1 w reszcie seryny 487 i TSC1 w reszcie seryny 511. Powoduje to rozpad kompleksu heterodimeru TSC, utrzymując Rheb w stanie aktywnym związanym z GTP.

Energia i tlen

Stan energii

Aby translacja mogła mieć miejsce , muszą być obecne obfite źródła energii, szczególnie w postaci ATP . Jeśli te poziomy ATP nie są obecne, z powodu jego hydrolizy do innych form, takich jak AMP , a stosunek cząsteczek AMP do ATP staje się zbyt wysoki, AMPK zostanie aktywowany. AMPK będzie dalej hamować szlaki zużywające energię, takie jak synteza białek.

AMPK może fosforylować TSC2 na reszcie seryny 1387, co aktywuje aktywność GAP tego kompleksu, powodując hydrolizę Rheb-GTP do Rheb-GDP. Inaktywuje to mTORC1 i blokuje syntezę białek na tym szlaku.

AMPK może również fosforylować Raptora na dwóch resztach seryny. Ten ufosforylowany Raptor rekrutuje 14-3-3 do wiązania się z nim i uniemożliwia Raptorowi bycie częścią kompleksu mTORC1. Ponieważ mTORC1 nie może rekrutować swoich substratów bez Raptora, nie zachodzi synteza białek za pośrednictwem mTORC1.

LKB1, znany również jako STK11 , jest znanym supresorem guza, który może aktywować AMPK. Więcej badań na temat tego aspektu mTORC1 może pomóc rzucić światło na jego silny związek z rakiem.

Stres niedotlenienia

Gdy poziom tlenu w komórce jest niski, ograniczy jej wydatek energetyczny poprzez zahamowanie syntezy białek. Zgodnie z niedotlenienia warunkach indukowanego niedotlenieniem czynnikiem alfa ( HIF1A ) ustabilizuje się i aktywować transkrypcję REDD1, znany również jako DDIT4 . Po translacji to białko REDD1 zwiąże się z TSC2, co zapobiega hamowaniu kompleksu TSC przez 14-3-3. W ten sposób TSC zachowuje swoją aktywność GAP wobec Rheb, powodując, że Rheb pozostaje związany z GDP, a mTORC1 jest nieaktywny.

Ze względu na brak syntezy ATP w mitochondriach pod wpływem stresu hipoksyjnego lub hipoksji, AMPK również stanie się aktywny, a tym samym zahamuje mTORC1 poprzez swoje procesy.

Sygnalizacja zstępująca

Receptorowe kinazy tyrozynowe i mTORC1.

mTORC1 aktywuje transkrypcję i translację poprzez interakcje z kinazą 1 p70-S6 (S6K1) i 4E-BP1 , białkiem 1 wiążącym eukariotyczny czynnik inicjacji 4E (eIF4E). Ich sygnalizacja będzie zbiegać się w kompleksie inicjacji translacji na końcu 5' mRNA , a tym samym aktywuj tłumaczenie.

4E-BP1

Aktywowany mTORC1 będzie fosforylował inhibitor translacji 4E-BP1 , uwalniając go z eukariotycznego czynnika inicjacji translacji 4E ( eIF4E ). eIF4E może teraz swobodnie dołączyć do eukariotycznego czynnika inicjacji translacji 4G ( eIF4G ) i eukariotycznego czynnika inicjacji translacji 4A ( eIF4A ). Kompleks ten następnie wiąże się z czapeczką 5' mRNA i rekrutuje helikazy eukariotyczny czynnik inicjacji translacji A (eIF4A) i jego kofaktor eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4B ( eIF4B ). Helikazy wymaganego do pętli spinki do włosów, które pojawiają się w 5' obszary nie ulegające translacji z mRNA , które zapobiegają przedwczesnemu translacji białek. Po złożeniu kompleksu inicjującego na czapeczce 5' mRNA, rekrutuje on małą podjednostkę rybosomalną 40S, która jest teraz zdolna do skanowania miejsca startu kodonu startowego AUG , ponieważ pętla spinki do włosów została zlikwidowana przez helikazę eIF4A. Gdy rybosom dotrze do kodonu AUG, może rozpocząć się translacja.

S6K

Hipofosforylowany S6K znajduje się na kompleksie rusztowania eIF3 . Aktywny mTORC1 zostaje zwerbowany na rusztowanie, a gdy już się tam znajdzie, fosforyluje S6K, aby był aktywny.

mTORC1 fosforyluje S6K1 na co najmniej dwóch resztach, przy czym najbardziej krytyczna modyfikacja występuje na reszcie treoniny (T389). Zdarzenie to stymuluje późniejszą fosforylację S6K1 przez PDPK1 . Aktywny S6K1 może z kolei stymulować inicjację syntezy białek poprzez aktywację białka rybosomalnego S6 (składnika rybosomu ) oraz eIF4B, powodując ich rekrutację do kompleksu preinicjacyjnego.

Aktywna S6K może wiązać się z białkiem rusztowania SKAR, które może zostać zrekrutowane do kompleksów połączenia eksonów ( EJC ). Kompleksy połączeń egzonów obejmują region mRNA, w którym dwa eksony łączą się po splicingu intronu . Gdy S6K zwiąże się z tym kompleksem, następuje zwiększona translacja w tych regionach mRNA.

S6K1 może również uczestniczyć w pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego z mTORC1 poprzez fosforylację negatywnej domeny regulacyjnej mTOR w dwóch miejscach; fosforylacja w tych miejscach wydaje się stymulować aktywność mTOR.

S6K może również fosforylować zaprogramowaną śmierć komórki 4 ( PDCD4 ), co oznacza degradację przez ligazę ubikwitynową Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 jest supresorem nowotworu, który wiąże się z eIF4A i zapobiega jego włączeniu do kompleksu inicjującego.

Rola w chorobie i starzeniu się

Stwierdzono, że mTOR jest związany ze starzeniem się w 2001 r., kiedy ortolog S6K, SCH9, został usunięty w S. cerevisiae , podwajając jego żywotność. To znacznie zwiększyło zainteresowanie sygnalizacją w górę i mTORC1. Badania nad hamowaniem mTORC1 przeprowadzono zatem na organizmach modelowych C. elegans , muszek owocowych i myszy. Inhibicja mTORC1 wykazała znacząco wydłużoną długość życia we wszystkich modelowych gatunkach.

Na podstawie sygnalizacji poprzedzającej mTORC1 zaobserwowano wyraźny związek między spożyciem pokarmu a aktywnością mTORC1. W szczególności spożycie węglowodanów aktywuje mTORC1 poprzez szlak insulinowego czynnika wzrostu . Ponadto konsumpcja aminokwasów będzie stymulować mTORC1 poprzez szlak aminokwasów rozgałęzionych/Rag. W ten sposób ograniczenia dietetyczne mTORC1 hamuje sygnalizację za pośrednictwem obu kierunkach ścieżek mTORC, które zbiegają się w lizosomie .

Wykazano, że ograniczenia dietetyczne znacznie wydłużają długość życia w ludzkim modelu małp rezus, a także chronią przed ich spadkiem związanym z wiekiem. Mówiąc dokładniej, małpy rezus na diecie niskokalorycznej miały znacznie mniejsze ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych , cukrzycy , raka i związanego z wiekiem osłabienia funkcji poznawczych niż małpy, które nie były na diecie niskokalorycznej.

Autofagia

Autofagia jest głównym szlakiem degradacji w komórkach eukariotycznych i jest niezbędna do usuwania z cytoplazmy uszkodzonych organelli poprzez makroautofagię lub białka oraz mniejszych szczątków komórkowych poprzez mikroautofagię . Tak więc autofagia jest sposobem na recykling starych i uszkodzonych materiałów przez komórkę poprzez rozbicie ich na mniejsze składniki, co pozwala na resyntezę nowszych i zdrowszych struktur komórkowych. Autofagia może zatem usuwać agregaty białkowe i uszkodzone organelle, co może prowadzić do dysfunkcji komórek.

Po aktywacji, mTORC1 będzie fosforylować białko 13 związane z autofagią (Atg 13), uniemożliwiając mu wejście do kompleksu kinazy ULK1 , który składa się z Atg1 , Atg17 i Atg101. Zapobiega to rekrutacji struktury do struktury preautofagosomalnej w błonie komórkowej , hamując autofagię.

Zdolność mTORC1 do hamowania autofagii przy jednoczesnym stymulowaniu syntezy białek i wzrostu komórek może powodować nagromadzenie uszkodzonych białek i organelli, przyczyniając się do uszkodzeń na poziomie komórkowym. Ponieważ autofagia wydaje się zanikać wraz z wiekiem, aktywacja autofagii może pomóc w promowaniu długowieczności u ludzi. Problemy z prawidłowymi procesami autofagii powiązano z cukrzycą, chorobami układu krążenia, chorobami neurodegeneracyjnymi i rakiem.

Uszkodzenie lizosomalne

mTORC1 jest umiejscowiony na lizosomach i jest hamowany, gdy błona lizosomalna jest uszkodzona przez kompleks białkowy o nazwie GALTOR. GALTOR zawiera galektynę-8 , cytozolową lektynę, która rozpoznaje uszkodzone błony lizosomalne przez wiązanie się z odsłoniętymi glikokoniugatami, normalnie skierowanymi do światła lizosomów. W warunkach homeostatycznych Galektyna-8 łączy się z aktywnym mTOR. Po uszkodzeniu błony galektyny-8 ma dłuższe współdziała z mTOR lecz wyłącza kompleksów zawierających SLC38A9 , RRAGA / RRAGB i LAMTOR1 (składnik Ragulator), hamując tym samym m TOR , hamowania aktywności mTOR z kolei aktywuje autofagię i uruchamia program kontroli jakości, który usuwa uszkodzone lizosomy, zwane lizofagią,

Reaktywne formy tlenu

Reaktywne formy tlenu mogą uszkadzać DNA i białka w komórkach. Większość z nich powstaje w mitochondriach .

Delecja genu TOR1 w drożdżach zwiększa oddychanie komórkowe w mitochondriach poprzez zwiększenie translacji mitochondrialnego DNA kodującego kompleksy zaangażowane w łańcuch transportu elektronów . Kiedy ten łańcuch transportu elektronów nie jest tak wydajny, niezredukowane cząsteczki tlenu w korze mitochondrialnej mogą się gromadzić i zacząć wytwarzać reaktywne formy tlenu. Należy zauważyć, że zarówno komórki rakowe, jak i te z wyższymi poziomami mTORC1 w większym stopniu opierają się na glikolizie w cytozolu do produkcji ATP niż na fosforylacji oksydacyjnej w wewnętrznej błonie mitochondriów.

Wykazano również, że hamowanie mTORC1 zwiększa transkrypcję genu NFE2L2 ( NRF2 ), który jest czynnikiem transkrypcyjnym, który jest w stanie regulować ekspresję elementów odpowiedzi elektrofilowej , a także przeciwutleniaczy w odpowiedzi na zwiększone poziomy reaktywnych form tlenu.

Chociaż wykazano, że indukowany przez AMPK eNOS reguluje mTORC1 w śródbłonku. W przeciwieństwie do innych typów komórek w śródbłonku eNOS indukowany mTORC1 i ten szlak jest wymagany do biogenezy mitochondriów.

Komórki macierzyste

Wykazano, że zachowanie komórek macierzystych w organizmie pomaga zapobiegać przedwczesnemu starzeniu się . Aktywność mTORC1 odgrywa kluczową rolę we wzroście i proliferacji komórek macierzystych. Wyeliminowanie mTORC1 powoduje śmiertelność embrionów z powodu braku rozwoju trofoblastów . Traktowanie komórek macierzystych rapamycyną spowolni również ich proliferację, zachowując komórki macierzyste w niezróżnicowanym stanie.

mTORC1 odgrywa rolę w różnicowaniu i proliferacji krwiotwórczych komórek macierzystych . Wykazano, że jego regulacja w górę powoduje przedwczesne starzenie się krwiotwórczych komórek macierzystych. I odwrotnie, hamowanie mTOR przywraca i regeneruje hematopoetyczną linię komórek macierzystych. Mechanizmy hamowania proliferacji i różnicowania krwiotwórczych komórek macierzystych przez mTORC1 nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.

Rapamycyna jest stosowana klinicznie jako środek immunosupresyjny i zapobiega proliferacji limfocytów T i B. Paradoksalnie, mimo że rapamycyna jest zatwierdzonym przez władze federalne lekiem immunosupresyjnym , jej hamowanie mTORC1 skutkuje lepszą ilością i jakością funkcjonalnych limfocytów T pamięci . Hamowanie mTORC1 rapamycyną poprawia zdolność naiwnych limfocytów T do stania się prekursorami limfocytów T pamięci podczas fazy ekspansji rozwoju limfocytów T . To hamowanie pozwala również na wzrost jakości tych komórek pamięci T, które stają się dojrzałymi komórkami T podczas fazy skurczu ich rozwoju. Hamowanie mTORC1 rapamycyną powiązano również z dramatycznym wzrostem liczby limfocytów B u starych myszy, wzmacniając ich układ odpornościowy . Ten paradoksem rapamycyny hamujące odpowiedź układu immunologicznego jest związana z wielu powodów, w tym oddziaływania z komórkami T regulatorowymi .

Jako cel biomolekularny

Aktywatory

Wiadomo , że ćwiczenia oporowe , aminokwas L- leucyna i kwas beta-hydroksy-beta-metylomasłowy (HMB) indukują kaskady sygnałowe w komórkach mięśni szkieletowych, co skutkuje fosforylacją mTOR, aktywacją mTORC1, a następnie inicjacją syntezy białek miofibrylarnych (tj. produkcja białek, takich jak miozyna , tytyna i aktyna ), ułatwiając w ten sposób hipertrofię mięśni .

Stwierdzono, że antagonista receptora NMDA, ketamina , aktywuje szlak mTORC1 w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) mózgu jako zasadniczy mechanizm pośredni w pośredniczeniu jego szybko działających efektów przeciwdepresyjnych . NV-5138 to ligand i modulator z sestrin2 leucyna amino czujnika kwasem i przed ścieżki regulacyjnej mTORC1, i w fazie rozwoju w leczeniu depresji . Stwierdzono, że lek bezpośrednio i selektywnie aktywuje szlak mTORC1, w tym w mPFC, i wywołuje szybko działające działanie przeciwdepresyjne podobne do działania ketaminy.

Inhibitory

Zasugerowano, że istnieje kilka dietetycznych związków, które hamują sygnalizację mTORC1, w tym EGCG , resweratrol , kurkumina , kofeina i alkohol .

Leki pierwszej generacji

Rapamycyna była pierwszym znanym inhibitorem mTORC1, biorąc pod uwagę, że mTORC1 został odkryty jako cel rapamycyny. Rapamycyna wiąże się z cytozolowym FKBP12 i działa jako cząsteczka rusztowania , umożliwiając temu białku dokowanie do regionu regulatorowego FRB (FKBP12-Rapamycin Binding region/domain) na mTORC1. Wiązanie kompleksu FKBP12-rapamycyna z regionem regulatorowym FRB hamuje mTORC1 w procesach jeszcze nieznanych. mTORC2 jest również hamowany przez rapamycynę w niektórych liniach hodowli komórkowych i tkankach, szczególnie w tych, które wyrażają wysoki poziom FKBP12 i niski poziom FKBP51.

Sama rapamycyna nie jest bardzo rozpuszczalna w wodzie i nie jest bardzo stabilna, dlatego naukowcy opracowali analogi rapamycyny, zwane rapalogami, aby przezwyciężyć te dwa problemy za pomocą rapamycyny. Leki te są uważane za inhibitory pierwszej generacji mTOR. Te inne inhibitory obejmują ewerolimus i temsirolimus . W porównaniu ze związkiem macierzystym rapamycyną , ewerolimus jest bardziej selektywny dla kompleksu białkowego mTORC1, z niewielkim wpływem na kompleks mTORC2 . Wykazano , że hamowanie mTORC1 przez ewerolimus normalizuje naczynia krwionośne guza , zwiększa liczbę limfocytów naciekających nowotwór i poprawia adaptacyjną terapię transferu komórek .

Sirolimus , który jest nazwą leku rapamycyny, został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 1999 roku w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu u pacjentów poddawanych przeszczepowi nerki . W 2003 roku został zatwierdzony jako stent osłaniający rozszerzające się tętnice, aby zapobiec przyszłym zawałom serca . W 2007 roku inhibitory mTORC1 zaczęły być zatwierdzone do leczenia nowotworów, takich jak rak nerkowokomórkowy . W 2008 roku zostały dopuszczone do leczenia chłoniaka z komórek płaszcza . Inhibitory mTORC1 zostały niedawno zatwierdzone do leczenia raka trzustki . W 2010 roku zostały dopuszczone do leczenia stwardnienia guzowatego .

Leki drugiej generacji

Druga generacja inhibitorów została stworzona w celu przezwyciężenia problemów z sygnalizacją w górę po wprowadzeniu inhibitorów pierwszej generacji do leczonych komórek. Jednym z problemów z pierwszą generacją inhibitorów mTORC1 jest to, że istnieje pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego z fosforylowanego S6K, która może hamować insulinę RTK poprzez fosforylację. Gdy ta pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego już nie istnieje, regulatory mTORC1 w górę stają się bardziej aktywne, niż byłyby w innym przypadku przy normalnej aktywności mTORC1. Innym problemem jest to, że ponieważ mTORC2 jest oporny na rapamycynę i działa również przed mTORC1 poprzez aktywację Akt. Zatem sygnalizacja przed mTORC1 nadal pozostaje bardzo aktywna po jej inhibicji przez rapamycynę i rapalogi. Rapamycyna i jej analogi mają również prokoagulacyjne skutki uboczne powodowane przez pozacelowe wiązanie aktywowanej immunofiliny FKBP12 , która nie jest wytwarzana przez strukturalnie niespokrewnione inhibitory mTORC, takie jak gedatolizyb , WYE-687 i XL-388 .

Inhibitory drugiej generacji są zdolne do wiązania się z motywem wiążącym ATP na domenie kinazy samego białka rdzeniowego mTOR i znoszenia aktywności obu kompleksów mTOR. Ponadto, ponieważ białka mTOR i PI3K są obydwa w tej samej rodzinie kinaz kinaz związanych z kinazą fosfatydyloinozytolu (PIKK), niektóre inhibitory drugiej generacji mają podwójną inhibicję w stosunku do kompleksów mTOR, a także PI3K, który działa przed mTORC1 . Począwszy od 2011 roku, drugiej generacji Inhibitory te były w II fazy w badaniach klinicznych .

Leki trzeciej generacji

Trzecia generacja inhibitorów została stworzona po uświadomieniu sobie, że wiele skutków ubocznych rapamycyny i analogów rapamycyny było pośredniczonych nie w wyniku bezpośredniego hamowania mTORC1, ale w konsekwencji hamowania mTORC2 poza celem. Opracowano analogi rapamycyny, takie jak DL001 , które są bardziej selektywne dla mTORC1 niż sirolimus, i u myszy mają zmniejszone skutki uboczne. Opracowywane są również inhibitory mTORC1, które mają nowe mechanizmy działania, na przykład peptydy, takie jak PRAS40 i małe cząsteczki, takie jak HY-124798 (inhibitor Rheb NR1), które hamują interakcję mTORC1 z jego endogennym aktywatorem Rheb . Niektóre inhibitory transporterów glukozy , takie jak NV-5440 i NV-6297, są również selektywnymi inhibitorami mTORC1

Od 1970 roku przeprowadzono ponad 1300 badań klinicznych z inhibitorami mTOR.

Bibliografia

Zewnętrzne linki