Receptor (biochemia) - Receptor (biochemistry)

Przykład receptorów błonowych .

1. Ligandy znajdujące się poza komórką
2. Ligandy łączą się z określonymi białkami receptorowymi w oparciu o kształt aktywnego miejsca białka.
3. Receptor uwalnia posłaniec, gdy ligand połączy się z receptorem.

W biochemii i farmakologicznych , receptory są struktury chemicznej, składające się z białka , które odbierają i przetwarzają sygnały, które mogą zostać włączone do systemów biologicznych. Sygnały te są zazwyczaj przekaźnikami chemicznymi, które wiążą się z receptorem i powodują pewną formę odpowiedzi komórkowej/tkankowej, np. zmianę aktywności elektrycznej komórki. Istnieją trzy główne sposoby klasyfikacji działania receptora: przekaźnik sygnału, amplifikacja lub integracja. Przekazywanie wysyła sygnał dalej, amplifikacja wzmacnia działanie pojedynczego liganda , a integracja umożliwia włączenie sygnału do innej ścieżki biochemicznej.

Białka receptorowe można sklasyfikować według ich lokalizacji. Receptory transbłonowe obejmują kanały jonowe bramkowane ligandami , receptory sprzężone z białkiem G i receptory hormonów enzymatycznych . Receptory wewnątrzkomórkowe to te, które znajdują się wewnątrz komórki i obejmują receptory cytoplazmatyczne i receptory jądrowe . Cząsteczka, która wiąże się z receptorem, nazywana jest ligandem i może być białkiem, peptydem (krótkim białkiem) lub inną małą cząsteczką , taką jak neuroprzekaźnik , hormon , lek farmaceutyczny, toksyna, jon wapnia lub części zewnętrzne wirusa lub mikrob. Endogennie wytwarzana substancja, która wiąże się z określonym receptorem, jest określana jako jej endogenny ligand. Np. endogennym ligandem dla nikotynowego receptora acetylocholiny jest acetylocholina , ale może on być również aktywowany przez nikotynę i blokowany przez kurarę . Receptory określonego typu są połączone z określonymi komórkowymi szlakami biochemicznymi, które odpowiadają sygnałowi. Chociaż w większości komórek znajduje się wiele receptorów, każdy receptor będzie wiązał się tylko z ligandami o określonej strukturze. Zostało to analogicznie porównane z tym, jak zamki akceptują tylko klucze o specjalnym kształcie . Gdy ligand wiąże się z odpowiednim receptorem, aktywuje lub hamuje związany z receptorem szlak biochemiczny.

Struktura

Receptor transbłonowy: E = przestrzeń zewnątrzkomórkowa; I = przestrzeń wewnątrzkomórkowa; P = błona plazmatyczna

Struktury receptorów są bardzo zróżnicowane i obejmują między innymi następujące główne kategorie:

• Typ 1: kanały jonowe bramkowane ligandem (receptory jonotropowe) – Receptory te są zazwyczaj celem szybkich neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina (nikotynowa) i GABA ; aktywacja tych receptorów powoduje zmiany w ruchu jonów przez błonę. Mają strukturę heteromeryczną, ponieważ każda podjednostka składa się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand i domeny transbłonowej, która obejmuje cztery transbłonowe helisy alfa . Wnęki wiążące ligandy znajdują się na granicy między podjednostkami.
• Typ 2: Receptory sprzężone z białkiem G ( receptory metabotropowe) – Jest to największa rodzina receptorów i obejmuje receptory dla kilku hormonów i wolnych przekaźników np. dopaminy, metabotropowego glutaminianu. Składają się z siedmiu transbłonowych helis alfa. Pętle łączące alfa helisy tworzą domeny zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe. Miejsce wiązania dla większych ligandów peptydowych jest zwykle zlokalizowane w domenie zewnątrzkomórkowej, podczas gdy miejsce wiązania dla mniejszych ligandów niepeptydowych jest często zlokalizowane pomiędzy siedmioma helisami alfa i jedną pętlą zewnątrzkomórkową. Wyżej wymienione receptory sprzężone z różnymi systemami poprzez wewnątrzkomórkowe efektorowych z białkami G . Białka G to heterotrimery składające się z 3 podjednostek: α (alfa), β (beta) i γ (gamma). W stanie nieaktywnym trzy podjednostki łączą się ze sobą, a podjednostka α wiąże PKB. Aktywacja białka G powoduje zmianę konformacyjną, która prowadzi do wymiany GDP na GTP. Wiązanie GTP z podjednostką α powoduje dysocjację podjednostek β i γ. Co więcej, trzy podjednostki α, β i γ mają dodatkowe cztery główne klasy w oparciu o ich sekwencję pierwszorzędową. Są to G _s , G _i G _P i G ₁₂ .
• Typ 3: Receptory związane z kinazą i pokrewne (patrz „ Receptorowa kinaza tyrozynowa ” i „ Receptor związany z enzymem ”) – składają się z domeny zewnątrzkomórkowej zawierającej miejsce wiązania liganda i domeny wewnątrzkomórkowej, często o funkcji enzymatycznej, połączone pojedyncza transbłonowa alfa helisa. Przykładem jest receptor insuliny .
• Typ 4: Receptory jądrowe – Chociaż nazywane są receptorami jądrowymi, w rzeczywistości znajdują się w cytoplazmie i migrują do jądra po związaniu się z ich ligandami. Składają się one z C-końcowego regionu wiążącego ligand, rdzeniowej domeny wiążącej DNA (DBD) i N-końcowej domeny, która zawiera region AF1 (funkcja aktywacji 1). Region rdzenia ma dwa palce cynkowe, które są odpowiedzialne za rozpoznawanie sekwencji DNA specyficznych dla tego receptora. N-koniec oddziałuje z innymi komórkowymi czynnikami transkrypcyjnymi w sposób niezależny od liganda; iw zależności od tych interakcji może modyfikować wiązanie/aktywność receptora. Przykładami takich receptorów są receptory steroidowe i hormonu tarczycy.

Receptory błonowe można izolować z błon komórkowych za pomocą złożonych procedur ekstrakcji przy użyciu rozpuszczalników , detergentów i/lub oczyszczania metodą powinowactwa .

Strukturę i działanie receptorów można badać za pomocą metod biofizycznych, takich jak krystalografia rentgenowska , NMR , dichroizm kołowy i interferometria z podwójną polaryzacją . Symulacje komputerowe dynamicznego zachowania receptorów zostały wykorzystane do zrozumienia ich mechanizmów działania.

Wiązanie i aktywacja

Wiązanie ligandów jest procesem równowagowym . Ligandy wiążą się z receptorami i dysocjują od nich zgodnie z prawem działania mas w poniższym równaniu, dla ligandu L i receptora R. Nawiasy wokół związków chemicznych oznaczają ich stężenia.

${\ Displaystyle {[{\ ce {L}}] + [{\ ce {R}}] {\ ce {<=> [{K_ {d}}]}} [{\ tekst {LR}}]} }$

Jednym z pomiarów, jak również cząsteczki pasuje receptor powinowactwa wiązania, która jest odwrotnie proporcjonalna do stałej dysocjacji K _D . Dobre dopasowanie odpowiada wysokiemu powinowactwu i niskiemu K _d . Ostateczna odpowiedź biologiczna (np. kaskada drugiego przekaźnika , skurcz mięśni) jest osiągana dopiero po aktywacji znacznej liczby receptorów.

Powinowactwo jest miarą tendencji ligandu do wiązania się ze swoim receptorem. Skuteczność jest miarą związanego liganda do aktywacji jego receptora.

Agoniści kontra antagoniści

Spektrum skuteczności ligandów receptora.

Nie każdy ligand, który wiąże się z receptorem, również aktywuje ten receptor. Istnieją następujące klasy ligandów:

• (Pełni) agoniści są w stanie aktywować receptor i skutkować silną odpowiedzią biologiczną. Naturalny ligand endogenny o największej skuteczności wobec danego receptora jest z definicji pełnym agonistą (skuteczność 100%).
• Częściowi agoniści nie aktywują receptorów z maksymalną skutecznością, nawet przy maksymalnym wiązaniu, powodując częściowe odpowiedzi w porównaniu do pełnych agonistów (skuteczność od 0 do 100%).
• Antagoniści wiążą się z receptorami, ale ich nie aktywują. Powoduje to blokadę receptora, hamując wiązanie agonistów i odwrotnych agonistów. Antagoniści receptora mogą być konkurencyjni (lub odwracalni) i współzawodniczyć z agonistą o receptor lub mogą być nieodwracalnymi antagonistami, którzy tworzą wiązania kowalencyjne (lub wiązania niekowalencyjne o bardzo wysokim powinowactwie) z receptorem i całkowicie go blokują. Omeprazol, inhibitor pompy protonowej,jest przykładem nieodwracalnego antagonisty. Skutki nieodwracalnego antagonizmu można odwrócić jedynie poprzez syntezę nowych receptorów.
• Odwrotni agoniści zmniejszają aktywność receptorów poprzez hamowanie ich konstytutywnej aktywności (skuteczność negatywna).
• Modulatory allosteryczne : nie wiążą się z miejscem wiązania agonisty receptora, lecz ze specyficznymi miejscami wiązania allosterycznego, poprzez które modyfikują działanie agonisty. Na przykład, benzodiazepiny (BZDs) wiążą się w miejscu BZD na GABA _A receptora i nasilać działanie endogennego GABA.

Zauważ, że idea agonizmu i antagonizmu receptora odnosi się tylko do interakcji między receptorami i ligandami, a nie do ich efektów biologicznych.

Działalność konstytutywna

Mówi się, że receptor, który jest zdolny do wytwarzania odpowiedzi biologicznej przy braku związanego ligandu, wykazuje „aktywność konstytutywną”. Konstytutywna aktywność receptora może być zablokowana przez odwrotnego agonistę . Leki przeciw otyłości, rimonabant i taranabant, są odwrotnymi agonistami receptora kannabinoidowego CB1 i chociaż powodowały znaczną utratę wagi, oba zostały wycofane z powodu częstego występowania depresji i lęku, które, jak się uważa, mają związek z hamowaniem konstytutywnej aktywności receptor kannabinoidowy.

GABA receptora o aktywności konstytutywnej i wykonuje pewne prądu podstawowego w nieobecności agonisty. Dzięki temu beta karbolina może działać jako odwrotny agonista i zmniejszać prąd poniżej poziomu podstawowego.

Mutacje w receptorach, które powodują zwiększoną konstytutywną aktywność, leżą u podstaw niektórych chorób dziedzicznych, takich jak przedwczesne dojrzewanie (z powodu mutacji w receptorach hormonu luteinizującego) i nadczynność tarczycy (z powodu mutacji w receptorach hormonu stymulującego tarczycę).

Teorie interakcji lek-receptor

Zawód

Wczesne formy farmakologicznej teorii receptorów głosiły, że działanie leku jest wprost proporcjonalne do liczby zajętych receptorów. Co więcej, działanie leku ustaje, gdy kompleks lek-receptor ulega dysocjacji.

Ariëns i Stephenson wprowadzili terminy „powinowactwo” i „skuteczność”, aby opisać działanie ligandów związanych z receptorami.

• Powinowactwo : Zdolność leku do łączenia się z receptorem w celu stworzenia kompleksu lek-receptor.
• Skuteczność : zdolność kompleksu lek-receptor do inicjowania odpowiedzi.

Oceniać

W przeciwieństwie do przyjętej Teorii Zawodów, Teoria Szybkości proponuje, że aktywacja receptorów jest wprost proporcjonalna do całkowitej liczby spotkań leku z jego receptorami w jednostce czasu. Aktywność farmakologiczna jest wprost proporcjonalna do szybkości dysocjacji i asocjacji, a nie liczby zajętych receptorów:

• Agonista: lek o szybkim asocjacji i szybkiej dysocjacji.
• Częściowy agonista: lek o pośrednim asocjacji i pośredniej dysocjacji.
• Antagonista: lek o szybkim asocjacji i powolnej dysocjacji

Indukowane dopasowanie

Gdy lek zbliża się do receptora, receptor zmienia konformację swojego miejsca wiązania, aby wytworzyć kompleks lek-receptor.

Receptory zapasowe

W niektórych układach receptorowych (np. acetylocholina w połączeniu nerwowo-mięśniowym w mięśniach gładkich), agoniści są w stanie wywołać maksymalną odpowiedź przy bardzo niskich poziomach zajętości receptora (<1%). W ten sposób system ten ma zapasowe receptory lub rezerwę receptorów. Ten układ zapewnia ekonomię produkcji i uwalniania neuroprzekaźników.

Regulacja receptora

Komórki mogą zwiększać ( regulować w górę ) lub zmniejszać ( regulować w dół ) liczbę receptorów danego hormonu lub neuroprzekaźnika, aby zmienić swoją wrażliwość na różne cząsteczki. Jest to działający lokalnie mechanizm sprzężenia zwrotnego .

• Zmiana konformacji receptora taka, że ​​wiązanie agonisty nie aktywuje receptora. Widać to w przypadku receptorów kanałów jonowych.
• Rozprzęganie cząsteczek efektorowych receptora obserwuje się w przypadku receptorów sprzężonych z białkiem G.
• Sekwestracja receptorów (internalizacja), np. w przypadku receptorów hormonalnych.

Przykłady i Ligandy

Ligandy dla receptorów są tak różnorodne, jak ich receptory. GPCR (7TM) to szczególnie duża rodzina, licząca co najmniej 810 członków. Istnieją również LGIC dla co najmniej tuzina endogennych ligandów i o wiele więcej receptorów możliwych dzięki różnym składom podjednostek. Niektóre typowe przykłady ligandów i receptorów obejmują:

Kanały jonowe i receptory sprzężone z białkiem G

Niektóre przykładowe receptory jonotropowe (LGIC) i metabotropowe (w szczególności GPCR) przedstawiono w poniższej tabeli. Głównymi neuroprzekaźnikami są glutaminian i GABA; inne neuroprzekaźniki działają neuromodulująco . Ta lista w żadnym wypadku nie jest wyczerpująca.

Receptory enzymatyczne

Receptory połączone z enzymami obejmują receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK), kinazę białkową specyficzną dla serynowo/treoniny, jak w białku morfogenetycznym kości i cyklazę guanylową, jak w przedsionkowym receptorze czynnika natriuretycznego. Spośród RTK zidentyfikowano 20 klas, z 58 różnymi RTK jako członkami. Kilka przykładów pokazano poniżej:

Receptory wewnątrzkomórkowe

Receptory można klasyfikować na podstawie ich mechanizmu lub ich pozycji w komórce. Poniżej przedstawiono 4 przykłady wewnątrzkomórkowego LGIC:

Rola w zaburzeniach genetycznych

Wiele zaburzeń genetycznych obejmuje dziedziczne defekty w genach receptorowych. Często trudno jest określić, czy receptor jest niefunkcjonalny, czy też hormon jest wytwarzany na obniżonym poziomie; daje to początek grupie „pseudo-hipo-” zaburzeń endokrynologicznych , w których wydaje się, że występuje obniżony poziom hormonów, podczas gdy w rzeczywistości jest to receptor, który nie reaguje wystarczająco na hormon.

W układzie odpornościowym

Głównymi receptorami w układzie odpornościowym są receptorów rozpoznających wzorzec (PRRS), Toll-podobny receptorów (TLR), aktywowane zabójcy i receptory zabójca inhibitor (kars i KIR) dopełniacza receptorów , receptorów Fc , receptory limfocytów B i receptory komórek T .

Zobacz też

• Baza danych K _i
• Receptory połączone z kanałami jonowymi
• Neuropsychofarmakologia
• Regresja Schilda dla hamowania receptora ligandu
• Transdukcja sygnału
• Marker komórek macierzystych
• Lista kodów MeSH (D12.776)
• Teoria receptora

Uwagi

Bibliografia

Linki zewnętrzne

• Baza danych IUPHAR GPCR i kompendium kanałów jonowych
• Receptom ludzkiej błony plazmatycznej
• Komórka+powierzchnia+receptory w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)