rysperydon - Risperidone

risperidon

Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Risperdal, inni
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a694015
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
Drogi administracji	Doustnie (tabletki i postać płynna), wstrzyknięcie domięśniowe
Klasa leków	Atypowy lek przeciwpsychotyczny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	70% (doustnie)
Metabolizm	Wątroba ( CYP2D6 za pośrednictwem 9-hydroksyrisperidonu)
Okres półtrwania eliminacji	20 godzin (doustnie), 3-6 dni (IM)
Wydalanie	mocz (70%) kał (14%)
Identyfikatory
Nazwa IUPAC 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-metylo-6,7,8,9-tetrahydropirydo[1,2- a]pirymidyn-4-on
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Identyfikator SID PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA	100.114.705
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 23 H 27 F N 4 O 2
Masa cząsteczkowa	410,493  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
UŚMIECH CC1c(c(=O)n2c(n1)CCCC2)CCN3CCC(CC3)c4c5ccc(cc5on4)F
InChI InChI=1S/C23H27FN4O2/c1-15-18(23(29)28-10-3-2-4-21(28)25-15)9-13-27-11-7-16(8-12- 27)22-19-6-5-17(24)14-20(19)30-26-22/h5-6,14,16H,2-4,7-13H2,1H3 Tak Klucz:RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N Tak
(zweryfikować)

Risperidon , sprzedawany między innymi pod marką Risperdal , jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym stosowanym w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej . Jest przyjmowany doustnie lub we wstrzyknięciu domięśniowym . Wersja do wstrzykiwań działa długo i trwa około dwóch tygodni.

Częste działania niepożądane obejmują problemy z poruszaniem się , senność , zawroty głowy , problemy z widzeniem, zaparcia i zwiększoną wagę. Poważne skutki uboczne mogą obejmować potencjalnie trwałe zaburzenia ruchowe , późną dyskinezę , a także złośliwy zespół neuroleptyczny , zwiększone ryzyko samobójstwa i wysoki poziom cukru we krwi . U osób starszych z psychozą w wyniku demencji może zwiększać ryzyko zgonu. Nie wiadomo, czy można go bezpiecznie stosować w ciąży . Jego mechanizm działania nie jest do końca jasny, ale uważa się, że jest związany z jego działaniem jako antagonisty dopaminy i serotoniny .

Badania nad risperidonem rozpoczęły się pod koniec lat 80. XX wieku i został dopuszczony do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych w 1993 roku. Znajduje się on na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny . W 2018 roku był to 159. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 3  milionami recept.

Zastosowania medyczne

Risperidon stosuje się głównie w leczeniu schizofrenii , choroby afektywnej dwubiegunowej i drażliwości związanej z autyzmem .

Schizofrenia

Risperidon jest skuteczny w leczeniu psychogennego polidypsji i ostrych zaostrzeń schizofrenii.

Badania oceniające użyteczność doustnego rysperydonu w leczeniu podtrzymującym przyniosły różne wnioski. W przeglądzie systematycznym z 2012 r. stwierdzono, że dowody na to, że rysperydon jest skuteczniejszy niż wszystkie leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji inne niż haloperidol , są mocne , ale dowody bezpośrednio potwierdzające jego wyższość nad placebo są niejednoznaczne. W przeglądzie z 2011 r. stwierdzono, że rysperydon jest skuteczniejszy w zapobieganiu nawrotom choroby niż inne leki przeciwpsychotyczne pierwszej i drugiej generacji, z wyjątkiem olanzapiny i klozapiny. Przegląd Cochrane z 2016 r. sugeruje, że rysperydon zmniejsza ogólne objawy schizofrenii, ale ze względu na bardzo niską jakość danych naukowych trudno jest wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Dane i informacje są skąpe, słabo opisane i prawdopodobnie stronnicze na korzyść risperidonu, a około połowa włączonych badań została opracowana przez firmy farmaceutyczne. Artykuł budzi obawy dotyczące poważnych skutków ubocznych risperidonu, takich jak parkinsonizm. W przeglądzie Cochrane z 2011 r. porównano rysperydon z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak olanzapina, stosowanych w schizofrenii:

Długo działające preparaty leków przeciwpsychotycznych do wstrzykiwania zapewniają lepszą zgodność z terapią i zmniejszają częstość nawrotów w porównaniu z preparatami doustnymi. Skuteczność długo działającego risperidonu wydaje się być podobna do długo działającej postaci leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji do wstrzykiwania.

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, w tym risperidon, są skuteczne w leczeniu objawów maniakalnych w ostrych lub mieszanych zaostrzeniach choroby afektywnej dwubiegunowej. U dzieci i młodzieży rysperydon może być skuteczniejszy niż lit lub diwalproeks , ale ma więcej metabolicznych skutków ubocznych. W leczeniu podtrzymującym długo działający rysperydon w postaci wstrzyknięć jest skuteczny w zapobieganiu epizodom maniakalnym, ale nie depresyjnym. Długo działająca postać rysperydonu do wstrzykiwań może być korzystniejsza w porównaniu z długo działającymi lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji, ponieważ jest lepiej tolerowany (mniej efektów pozapiramidowych) i ponieważ długo działające postacie leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji do wstrzykiwania mogą zwiększać ryzyko depresji.

Autyzm

W porównaniu z placebo leczenie risperidonem zmniejsza niektóre problematyczne zachowania u dzieci z autyzmem, w tym agresję wobec innych, samookaleczenia, trudne zachowania i gwałtowne zmiany nastroju. Dowody na jego skuteczność wydają się być większe niż w przypadku alternatywnych metod leczenia farmakologicznego. Przyrost masy ciała jest ważnym efektem niepożądanym. Niektórzy autorzy zalecają ograniczenie stosowania risperidonu i arypiprazolu do osób z najtrudniejszymi zaburzeniami behawioralnymi w celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych wywołanych przez lek. Dowody na skuteczność rysperydonu u autystycznych nastolatków i młodych dorosłych są mniej przekonujące.

Inne zastosowania

Risperidon okazał się obiecujący w leczeniu opornych na leczenie zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych , gdy inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny nie są wystarczające.

Rysperydon nie wykazał korzyści w leczeniu zaburzeń odżywiania lub zaburzeń osobowości.

Chociaż leki przeciwpsychotyczne, takie jak rysperydon, przynoszą niewielkie korzyści u osób z demencją , wiążą się z większą częstością zgonów i udarów mózgu. Z powodu tego zwiększonego ryzyka zgonu, leczenie psychozy związanej z otępieniem za pomocą risperidonu nie jest zatwierdzone przez FDA.

Formularze

Dostępne postacie rysperydonu obejmują tabletkę, tabletkę do rozpuszczania w jamie ustnej, roztwór doustny oraz proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań.

Niekorzystne skutki

Częste działania niepożądane obejmują problemy z poruszaniem się , senność , zawroty głowy , problemy z widzeniem, zaparcia i zwiększoną wagę. Około 9 do 20% osób przybrało ponad 7% masy wyjściowej w zależności od dawki. Poważne skutki uboczne mogą obejmować potencjalnie trwałe zaburzenia ruchowe , późną dyskinezę , a także złośliwy zespół neuroleptyczny , zwiększone ryzyko samobójstwa i wysoki poziom cukru we krwi . U osób starszych z psychozą w wyniku demencji może zwiększać ryzyko zgonu.

Podczas gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne wydają się mieć niższy wskaźnik problemów ruchowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, risperidon wiąże się z wysokim ryzykiem problemów ruchowych wśród atypowych. Jednak atypowe leki przeciwpsychotyczne wiążą się z większym przyrostem masy ciała.

Interakcje leków

• Karbamazepina i inne induktory enzymów mogą zmniejszać stężenie rysperydonu w osoczu. Jeśli dana osoba przyjmuje zarówno karbamazepinę, jak i rysperydon, prawdopodobnie trzeba będzie zwiększyć dawkę rysperydonu. Nowa dawka nie powinna być większa niż dwukrotność pierwotnej dawki pacjenta.
• Inhibitory CYP2D6 , takie jak leki SSRI , mogą zwiększać stężenie rysperydonu i tych leków w osoczu.
• Ponieważ rysperydon może powodować niedociśnienie , jego stosowanie należy ściśle monitorować, gdy pacjent przyjmuje również leki przeciwnadciśnieniowe, aby uniknąć ciężkiego niskiego ciśnienia krwi.
• Risperidon i jego metabolit paliperydon są zmniejszane przez induktory glikoproteiny P, takie jak ziele dziurawca zwyczajnego

Zaprzestanie

British National Formulary zaleca stopniowe wycofywanie po odstawieniu leków przeciwpsychotycznych do zespołu odstawienia unikać ostrego lub szybkiego nawrotu. Niektórzy twierdzą, że dodatkowe objawy somatyczne i psychiatryczne związane z nadwrażliwością dopaminergiczną, w tym dyskineza i ostra psychoza, są powszechnymi cechami odstawienia u osób leczonych neuroleptykami. Doprowadziło to niektórych do sugestii, że sam proces odstawienia może być schizomimetyczny, powodując objawy podobne do schizofrenii nawet u wcześniej zdrowych pacjentów, co wskazuje na możliwe farmakologiczne pochodzenie choroby psychicznej u nieznanego jeszcze odsetka pacjentów obecnie i wcześniej leczonych lekami przeciwpsychotycznymi. To pytanie pozostaje nierozwiązane i pozostaje wysoce kontrowersyjnym problemem wśród specjalistów ze środowisk medycznych i zdrowia psychicznego, a także opinii publicznej.

Demencja

Osoby starsze z psychozą związaną z demencją są bardziej narażone na śmierć, jeśli przyjmują risperidon, niż osoby, które tego nie robią. Większość zgonów jest związana z problemami z sercem lub infekcjami.

Farmakologia

Farmakodynamika

Farmakodynamika rysperydonu z wyłączeniem hamowania oksydazy D- aminokwasowej

Risperidon został sklasyfikowany jako „jakościowo nietypowy” środek przeciwpsychotyczny ze stosunkowo małą częstością występowania pozapiramidowych skutków ubocznych (przy podawaniu w małych dawkach), który ma bardziej wyraźny antagonizm serotoniny niż antagonizm dopaminy . Risperidon zawiera grupy funkcyjne z benzizoksazolu i piperydyny jako część ich struktury cząsteczkowej. Chociaż nie jest butyrofenonem, został opracowany na podstawie struktur benperidolu i ketanserinu . Działa na kilka podtypów receptora 5-HT ( serotonowego ) . Są to 5-HT _2C , związane z przyrostem masy ciała, 5-HT _2A , związane z jego działaniem przeciwpsychotycznym i łagodzeniem niektórych pozapiramidowych skutków ubocznych doświadczanych przez typowe neuroleptyki.

Niedawno odkryto, że oksydaza D- aminokwasowa , enzym katalizujący rozpad D- aminokwasów (np. D- alaniny i D- seryny — neuroprzekaźników) jest hamowany przez risperidon.

Risperidon działa na następujące receptory:

Receptory dopaminy : lek ten jest antagonistą receptorów D ₁ (D ₁ i D ₅ ), jak również jako D ₂ rodziny (D ₂ D ₃ i D ₄ ) receptory, z 70-krotną selektywność dla D ₂ rodziny. Lek ten ma właściwości „ścisłego wiązania”, co oznacza, że ​​ma długi okres półtrwania i podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne, risperidon blokuje szlak mezolimbiczny, szlak limbiczny kory przedczołowej oraz szlak tuberoinfundibularny w ośrodkowym układzie nerwowym. Risperidon może wywoływać pozapiramidowe działania niepożądane, akatyzję i drżenie , związane ze zmniejszoną aktywnością dopaminergiczną w prążkowiu . Może również powodować seksualne skutki uboczne, mlekotok , bezpłodność, ginekomastię i, przy długotrwałym stosowaniu, zmniejszoną gęstość mineralną kości prowadzącą do pęknięć , z których wszystkie są związane ze zwiększonym wydzielaniem prolaktyny.

Receptory serotoninowe : Jego działanie na te receptory może być odpowiedzialne za mniejszą podatność na pozapiramidowe skutki uboczne (poprzezreceptory5-HT2A _/2C ) i lepszą kontrolę objawów negatywnych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak na przykład haloperidol. Jego antagonistyczne działanie nareceptor5- _HT2C może częściowo odpowiadać za jego skłonność do przybierania na wadze.

Receptory alfa α ₁ adrenergiczne : to działanie wyjaśnia jego ortostatyczne działanie hipotensyjne i być może niektóre z uspokajających efektów risperidonu.

Alfa alfa ₂ adrenergicznych receptorów : być większe pozytywne, negatywne i poznawcze afektywne kontroli objawów.

Histaminowych H ₁ Receptory : działanie na te receptory stanowią jego uspokojenia i zmniejszenia czujności. Może to również prowadzić do senności i przybierania na wadze.

Kanały sodowe bramkowane napięciem : Ponieważ risperidon gromadzi się w pęcherzykach synaptycznych, w klinicznie stosowanych stężeniach hamuje kanały sodowe bramkowane napięciem.

Chociaż ten lek ma podobne działanie do innych typowych i nietypowych leków przeciwpsychotycznych, nie wykazuje powinowactwa do muskarynowych receptorów acetylocholiny . Pod wieloma względami lek ten może być przydatny jako „ promotor uwalniania acetylocholiny ”, podobnie jak leki żołądkowo-jelitowe, takie jak metoklopramid i cyzapryd .

Farmakokinetyka

Rysperydon jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Niższe dawki są zalecane u pacjentów z ciężką chorobą wątroby i nerek. Aktywny metabolit, rysperydonu, paliperydonu , jest również stosowany jako środek antypsychotyczny.

Społeczeństwo i kultura

Rispolept (rysperydon) 4 mg tabletki ( Wielka Brytania )

Status regulujący

Risperidon został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 1993 roku do leczenia schizofrenii. W 2003 roku FDA zatwierdziła risperidon do krótkotrwałego leczenia stanów mieszanych i maniakalnych związanych z chorobą afektywną dwubiegunową. W 2006 roku FDA zatwierdziła risperidon do leczenia drażliwości u dzieci i młodzieży z autyzmem. 22 sierpnia 2007 r. risperidon został zatwierdzony jako jedyny lek dostępny w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku 13-17 lat; został także zatwierdzony tego samego dnia i leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej w młodzież i dzieci, w wieku 10-17, łączących litu . Decyzja FDA została częściowo oparta na badaniu osób z autyzmem z poważnymi i długotrwałymi problemami gwałtownych załamań, agresji i samookaleczeń; risperidon nie jest zalecany osobom z autyzmem z łagodną agresją i wybuchowymi zachowaniami bez trwałego wzorca.

Dostępność

Patent Janssena na risperidon wygasł 29 grudnia 2003 r., otwierając rynek dla tańszych wersji generycznych innych firm, a wyłączne prawa do obrotu Janssena wygasły 29 czerwca 2004 r. (wynik przedłużenia pediatrycznego). Jest dostępny pod wieloma markami na całym świecie.

Risperidon jest dostępny w postaci tabletki, roztworu doustnego i ampułki, która jest zastrzykiem typu depot .

Sprawy sądowe

W dniu 11 kwietnia 2012 r. Johnson & Johnson (J&J) i jej spółka zależna Janssen Pharmaceuticals Inc . zostały ukarane $ +1,2  mld sędzia Timothy Davis Fox Szóstego Oddziału Szóstego Sądowej torze w amerykańskim stanie Arkansas . Jury uznało, że firmy bagatelizowały wiele zagrożeń związanych z risperidonem (Risperdal). Werdykt został później uchylony przez Sąd Najwyższy Stanu Arkansas.

W sierpniu 2012 roku firma Johnson & Johnson zgodziła się zapłacić 181  milionów dolarów 36 stanom USA w celu zaspokojenia roszczeń, że promowała risperidon i paliperydon do zastosowań pozarejestracyjnych , w tym w przypadku demencji , radzenia sobie z gniewem i lękiem .

W listopadzie 2013 r. firma J&J została ukarana grzywną w wysokości 2,2  miliarda dolarów za nielegalną sprzedaż risperidonu do stosowania u osób z demencją.

W 2015 r. Steven Brill opublikował 15-częściowy artykuł z dziennikarstwa śledczego na temat J&J w The Huffington Post , zatytułowany „Najbardziej podziwiany łamacz prawa w Ameryce”, który skupiał się na marketingu risperidonu przez J&J.

J&J stanęła przed licznymi procesami cywilnymi w imieniu dzieci, którym przepisano risperidon, którym urosły piersi (stan zwany ginekomastią ); w lipcu 2016 r. było około 1500 spraw w sądzie stanowym Pensylwanii w Filadelfii, w lutym 2015 r. zapadł wyrok przeciwko J&J z 2,5 miliona dolarów przyznany mężczyźnie z Alabamy, 1,75 miliona dolarów werdykt przeciwko J&J w listopadzie, a w 2016 r. 70 dolarów. milionowy wyrok przeciwko J&J. W październiku 2019 r. ława przysięgłych nagrodziła mieszkańca Pensylwanii 8 miliardami dolarów w wyroku przeciwko J&J.

Nazwy

Nazwy marek to Risperdal, Risperdal Consta, Risperdal M-Tab, Risperdal Quicklets i Risperlet.

Bibliografia

Dalsza lektura

• Dziekan L (2017). „Terapia risperidonem i genotyp CYP2D6” . W Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS i in. (wyd.). Podsumowania Genetyki Medycznej . Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej (NCBI). PMID  28520384 . Identyfikator regału: NBK425795.

Zewnętrzne linki

• „risperidon” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.