Dehydrataza serynowa - Serine dehydratase
Dehydrataza seryny | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | Karta charakterystyki | ||||||
Gen NCBIBI | 10993 | ||||||
HGNC | 10691 | ||||||
OMIM | 182128 | ||||||
RefSeq | NM_006843 | ||||||
UniProt | P20132 | ||||||
Inne dane | |||||||
Numer WE | 4.3.1.17 | ||||||
Umiejscowienie | Chr. 12 kwietnia 24.21 | ||||||
|
Dehydrataza serynowa lub liaza amonowa L- seryny (SDH) należy do rodziny β enzymów zależnych od fosforanu pirydoksalu (PLP) . SDH występuje powszechnie w przyrodzie, ale jego struktura i właściwości różnią się w zależności od gatunku. SDH znajduje się w drożdżach , bakteriach i cytoplazmie hepatocytów ssaków . SDH katalizuje jest deaminacja z L -seryny z wytworzeniem pirogronianu , z uwolnieniem amoniaku .
Enzym ten ma jedno podłoże , L -seryny i dwa produkty , pirogronianu i NH 3 , i wykorzystuje jeden kofaktor , fosforanu pirydoksalu (PLP). Główną rolą enzymu jest glukoneogeneza w cytoplazmie wątroby .
Nomenklatura
Dehydrataza serynowa jest również znana jako:
- Liaza amoniakalna L-seryny
- Deaminaza serynowa
- dehydrataza L-hydroksyaminokwasów
- Deaminaza L-seryny
- Dehydrataza L-seryny
- Hydroliaza L-seryny
Struktura
Rycznym holoenzymem SDH zawiera 319 reszt , jeden potok PLP kofaktora cząsteczki. Całkowite fałdowanie monomeru jest bardzo podobne do fałdowania innych enzymów zależnych od PLP z rodziny Beta. Enzym zawiera dużą domenę katalityczną, która wiąże PLP i małą domenę. Domeny są połączone dwiema resztami 32-35 i 138-146, przy czym utworzona wewnętrzna przerwa jest przestrzenią dla miejsca aktywnego
Wiązanie kofaktora
PLP kofaktorem jest umieszczony pomiędzy beta-nici 7 i 10 dużych domeny i leży na dużej różnicy pomiędzy wewnętrznym wykonane małych i dużych domenie. Kofaktor jest kowalencyjnie związany poprzez wiązanie zasady Schiffa z Lys41 . Kofaktor jest umieszczony pomiędzy łańcuchem bocznym Phe 40 a łańcuchem głównym Ala222 . Każdy z polarnych podstawników PLP jest koordynowany przez grupy funkcyjne: azot pirydyniowy PLP jest połączony wiązaniem wodorowym z łańcuchem bocznym Cys 303, grupa C3-hydroksylowa PLP jest połączona wiązaniami wodorowymi z łańcuchem bocznym Asn 67 i fosforanową PLP koordynuje głównych amidy łańcuchu z pętli tetraglicynę. (Rysunek 3 i Rysunek 4).
Mechanizm
Reakcja katalizowana przez dehydrataza seryny następujący wzór widziany przez innych reakcji PLP zależne. Tworzy się wiązanie zasady Schiffa i uwalniana jest grupa aminoakrylanowa, która ulega nieenzymatycznej hydrolitycznej deaminacji do pirogronianu .
Inhibitory
Zgodnie z serią testów przeprowadzonych przez Clelanda (1967), liniowa szybkość tworzenia pirogronianu przy różnych stężeniach inhibitorów wykazała, że L- cysteina i D- seryna kompetycyjnie hamują enzym SDH. Powodem, dla którego aktywność SDH jest hamowana przez L-cysteinę, jest to, że nieorganiczna siarka jest tworzona z L- cysteiny przez desulfazę cystyny i wiadomo, że grupy zawierające siarkę sprzyjają hamowaniu. L-treonina kompetycyjnie hamuje również dehydratazę serynową.
Ponadto wiadomo, że insulina przyspiesza glikolizę i hamuje indukcję dehydratazy serynowej wątroby u dorosłych szczurów z cukrzycą . Przeprowadzono badania, które wykazały, że insulina powoduje 40-50% hamowanie indukcji dehydratazy serynowej przez glukagon w hepatocytach szczurów. Badania wykazały również, że insulina i epinefryna hamują aktywność dehydratazy serynowej poprzez hamowanie transkrypcji genu SDH w hepatocytach. Podobnie, zwiększenie poziomu glukagonu , zwiększa aktywność SDH, ponieważ ten hormon zwiększa aktywność enzymu SDH. Ma to sens w kontekście glukoneogenezy . Główną rolą SDH jest tworzenie pirogronianu, który można przekształcić w wolną glukozę. A glukagon daje sygnał do zahamowania glukoneogenezy i zwiększenia ilości wolnej glukozy we krwi poprzez uwolnienie zapasów glikogenu z wątroby.
Homocysteina , związek, który SDH łączy się z seryną , tworząc cystationinę , również niekonkurencyjnie hamuje działanie SDH. Badania wykazały, że homocysteina reaguje z koenzymem PLP SDH, tworząc kompleks. Kompleks ten jest pozbawiony aktywności koenzymu, a SDH nie jest w stanie funkcjonować (patrz rozdział Mechanizm enzymatyczny). Ogólnie homocysteina jest aminokwasem i metabolitem metioniny ; podwyższony poziom homocysteiny może prowadzić do homocystynurii (patrz punkt Istotność choroby).
Funkcja biologiczna
Ogólnie rzecz biorąc, poziomy SDH zmniejszają się wraz ze wzrostem wielkości ssaków.
Enzym SDH odgrywa ważną rolę w glukoneogenezie. Aktywność zwiększają diety wysokobiałkowe i głód. W okresach niskiego poziomu węglowodanów seryna jest przekształcana w pirogronian poprzez SDH. Ten pirogronian wchodzi do mitochondriów, gdzie może zostać przekształcony w szczawiooctan , a tym samym w glukozę.
Niewiele wiadomo na temat właściwości i funkcji ludzkiego SDH, ponieważ ludzka wątroba ma niską aktywność SDH. W badaniu przeprowadzonym przez Yoshidę i Kikuchi zmierzono drogi rozpadu glicyny. Glicyna może zostać przekształcona w serynę i albo stać się pirogronianem poprzez dehydratazę serynową, albo ulec rozpadowi oksydacyjnemu na metyleno-THF , amoniak i dwutlenek węgla. Wyniki wykazały drugorzędne znaczenie szlaku SDH.
Znaczenie choroby
SDH może mieć znaczenie w rozwoju hiperglikemii i nowotworów.
Hiperglikemia nieketonowa jest spowodowana niedoborem dehydratazy treoninowej , bliskiego krewnego dehydratazy serynowej. Stwierdzono również, że dehydrataza serynowa nie występuje w ludzkim raku okrężnicy i mięsaku szczura . Zaobserwowana nierównowaga enzymatyczna w tych guzach pokazuje, że zwiększona zdolność do syntezy seryny jest połączona z jej wykorzystaniem do biosyntezy nukleotydów jako części zaangażowania w replikację komórkową w komórkach rakowych. Ten wzór występuje w mięsakach i rakach , a także w guzach pochodzenia ludzkiego i gryzoni.
Ewolucja
cDNA ludzkiej i szczurzej dehydratazy serynowej są identyczne, z wyjątkiem odcinka zawierającego 36 reszt aminokwasowych. Wykazano również podobieństwa między dehydratazą treoninową drożdży i E. coli oraz dehydratazą serynową człowieka. Ludzki SDH wykazuje homologię sekwencji 27% z enzymem drożdży i 27% z enzymem E. coli. Ogólnie enzymy PLP wykazują wysoką konserwację reszt miejsca aktywnego.
Linki zewnętrzne
- Seryna + dehydrataza w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)