Synefryna - Synephrine
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
4-[1-hydroksy-2-(metyloamino)etylo]fenol |
|
| Inne nazwy
p -synefryna
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.002.092 
|
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 9 H 13 NO 2 | |
| Masa cząsteczkowa | 167,21 g/mol |
| Wygląd | bezbarwne ciało stałe |
| Temperatura topnienia | 162 do 164 °C (324 do 327 °F; 435 do 437 K) (R-(-)-enancjomer); 184 do 185 °C (racemat) |
| rozpuszczalny | |
| Farmakologia | |
| C01CA08 ( KTO ) S01GA06 ( KTO ), QS01FB90 ( KTO ) | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
| Referencje do infoboksów! | |
Synefryna , a dokładniej p- synefryna , jest alkaloidem występującym naturalnie w niektórych roślinach i zwierzętach, a także w zatwierdzonych produktach leczniczych jako jej m -podstawiony analog znany jako neo-synefryna. p- Synephrine (lub dawniej Sympatol i oxedrine [ BAN ]) i m- synephrine są znane z ich dłuższego działania adrenergicznego w porównaniu z epinefryną i norepinefryną . Substancja ta występuje w bardzo niskich stężeniach w popularnych artykułach spożywczych, takich jak sok pomarańczowy i inne produkty z pomarańczy ( gatunki cytrusowe ), zarówno odmian „słodkich”, jak i „gorzkich”. Preparaty stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej ( TCM ), znane również jako Zhi Shi, to niedojrzałe i suszone całe pomarańcze z Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Ekstrakty z tego samego materiału lub oczyszczona synefryna są również sprzedawane w Stanach Zjednoczonych, czasami w połączeniu z kofeiną , jako wspomagający odchudzanie suplement diety do spożycia doustnego. Chociaż tradycyjne preparaty są używane od tysiącleci jako składnik formuł TCM, sama synefryna nie jest zatwierdzonym lekiem OTC. Jako środek farmaceutyczny, m- synefryna ( fenylefryna ) jest nadal stosowana jako sympatykomimetyk (tj. ze względu na jej właściwości nadciśnieniowe i zwężające naczynia krwionośne ), głównie w postaci iniekcji w leczeniu nagłych przypadków, takich jak wstrząs , a rzadko doustnie w leczeniu problemów oskrzelowych związanych z astmą i katar sienny .
Ważne jest rozróżnienie między badaniami dotyczącymi synefryny jako pojedynczej substancji chemicznej (synefryna może występować w postaci jednego z dwóch stereoizomerów , d- i l-synefryny, które są odrębne chemicznie i farmakologicznie) oraz synefryny, która jest zmieszana z innymi lekami i/lub ekstrakty roślinne w „suplementie”, jak również synefryna, która jest obecna jako tylko jeden składnik chemiczny w naturalnie występującej mieszaninie fitochemikaliów, takich jak skórka lub owoc gorzkiej pomarańczy. Nie należy zakładać, że mieszaniny zawierające synefrynę jako jeden ze składników chemicznych (niezależnie od tego, czy są pochodzenia syntetycznego, czy naturalnego) wywołują dokładnie takie same efekty biologiczne jak sama synefryna.
Z wyglądu synefryna jest bezbarwną, krystaliczną substancją stałą i jest rozpuszczalna w wodzie. Jego struktura molekularna opiera się na szkielecie fenetylaminowym i jest powiązana z wieloma innymi lekami oraz z głównymi neuroprzekaźnikami epinefryną i norepinefryną .
Zdarzenia naturalne
Synefryna, choć znana już jako syntetyczny związek organiczny , została po raz pierwszy wyizolowana jako produkt naturalny z liści różnych drzew cytrusowych , a jej obecność w różnych sokach cytrusowych została zauważona przez Stewarta i współpracowników na początku lat 60. XX wieku. Badanie dystrybucji synefryny wśród roślin wyższych zostało opublikowane w 1970 roku przez Wheatona i Stewarta. Został on następnie wykryty w gatunkach Evodia i Zanthoxylum , wszystkich roślinach z rodziny Rutaceae.
Śladowe poziomy (0,003%) synefryny wykryto również w suszonych liściach Pogostemon cablin ( paczula , Lamiaceae). Występuje również w niektórych gatunkach kaktusów z rodzajów Coryphantha i Dolichothele .
Jednak ten związek występuje głównie w wielu gatunkach cytrusów , w tym w „gorzkich” odmianach pomarańczy.
W cytrusach
Ekstrakty z niedojrzałych owoców z azjatyckich odmian Citrus aurantium (powszechnie znanych jako „gorzka” pomarańcza), zebranych w Chinach, zawierały poziom synefryny wynoszący około 0,1-0,3% lub ~1-3 mg/g; Analiza suszonych owoców C. aurantium uprawianych we Włoszech wykazała stężenie synefryny ~1 mg/g, przy czym skórka zawierała ponad trzykrotnie więcej niż miąższ.
Stwierdzono, że słodkie pomarańcze odmian Tarocco, Naveline i Navel, kupowane na rynku włoskim, zawierały ~13–34 μg/g (co odpowiada 13–34 mg/kg) synefryny (przy mniej więcej równych stężeniach w soku i oddzielonym miąższu). ; na podstawie tych wyników obliczono, że zjedzenie jednej „przeciętnej” pomarańczy Tarocco spowoduje spożycie ~6 mg synefryny.
Analiza 32 różnych dżemów pomarańczowych, pochodzących głównie z USA i Wielkiej Brytanii, ale obejmująca próbki z Francji, Włoch, Hiszpanii lub Libanu, wykazała poziomy synefryny w zakresie od 0,05 mg/g do 0,0009 mg/g w tych dżemach wyprodukowanych z gorzkie pomarańcze oraz poziomy 0,05 mg/g–0,006 mg/g synefryny w dżemach zrobionych ze słodkich pomarańczy.
Synefryna została znaleziona w marmolady z Citrus unshiu (mandarynka Satsuma) pozyskiwanej w Japonii, w stężeniu ~0,12 mg/g (lub około 2,4 mg/20g porcji). Większość marmolad pomarańczowych wytwarzanych w USA jest wytwarzana przy użyciu „słodkich” pomarańczy ( C. sinensis ), podczas gdy „gorzkie” lub sewilskie ( C. aurantium ) są używane do wytwarzania bardziej tradycyjnych, gorzkich marmolad w Wielkiej Brytanii.
Stwierdzono, że próbka komercyjnego japońskiego soku C. unshiu zawiera ~0,36 mg/g synefryny (lub około 360 mg/l), podczas gdy w sokach uzyskanych z odmiany mandarynki Satsuma uprawianej w Kalifornii poziomy synefryny wahały się od 55 do 160 mg/l .
Stwierdzono, że soki ze „słodkich” pomarańczy kupowanych na brazylijskich rynkach zawierają ~10–22 mg/l synefryny; komercyjne pomarańczowe napoje bezalkoholowe pozyskiwane na rynku brazylijskim miały średnią zawartość synefryny ~1 mg/l. Handlowe włoskie soki pomarańczowe zawierały ~13–32 mg/l synefryny
W badaniu dotyczącym ponad 50 soków z owoców cytrusowych, przygotowanych komercyjnie lub ręcznie wyciskanych ze świeżych owoców, uzyskanych na rynku amerykańskim, Avula i współpracownicy stwierdzili, że poziomy synefryny wahają się od ~4–60 mg/l; nie wykryto synefryny w sokach z grejpfruta, limonki lub cytryny.
Uckoo i współpracownicy przedstawili analizę poziomów synefryny w różnych owocach cytrusowych, przeprowadzoną na sokach wyekstrahowanych ze świeżych, obranych owoców, z następującymi wynikami: Marrs słodka pomarańcza ( C. sinensis Tan .): ~85 mg/L; Nova mandarynka ( C. reticulata Tan.): ~78 mg/L; klementyna ( C. clementina Tan.): ~115 mg/L; cytryna Meyera ( C. limon Tan.) ~3 mg/kg; Ugli tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ) ~47 mg/kg. Nie wykryto synefryny w: grejpfrutach Rio Red ( C. paradisi Macf.); Pummel o czerwonym miąższu ( C. grandis Tan.); lub Wekiwa tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ).
W literaturze naukowej można znaleźć wiele dodatkowych porównawczych analiz zawartości synefryny w owocach cytrusowych i produktach z nich otrzymywanych.
U ludzi i innych zwierząt
Niskie poziomy synefryny stwierdzono w normalnym ludzkim moczu, jak również w innych tkankach ssaków. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo, że synefryna wykryta w moczu ma pochodzenie dietetyczne, badani badani przez Ibrahima i współpracowników powstrzymali się od spożywania jakichkolwiek produktów cytrusowych przez 48 godzin przed dostarczeniem próbek moczu.
Badanie z 2006 r. dotyczące synefryny w ludzkich płytkach krwi przeprowadzone przez D'Andrea i współpracowników wykazało podwyższony poziom w płytkach krwi od pacjentów cierpiących na migrenę związaną z aurą (0,72 ng/10 8 płytek krwi w porównaniu z 0,33 ng/10 8 płytek krwi u osób kontrolnych) . Wcześniej ta sama grupa badawcza odnotowała normalny poziom synefryny w ludzkim osoczu krwi wynoszący 0,90–13,69 ng/ml.
Stereoizomery
Ponieważ synefryna istnieje jako jeden z dwóch enancjomerów (patrz sekcja Chemia poniżej w celu dalszej dyskusji), które nie dają identycznych efektów biologicznych (patrz sekcja Farmakologia poniżej), niektórzy badacze zbadali skład stereoizomeryczny synefryny wyekstrahowanej ze źródeł naturalnych. Chociaż wydaje się jasne, że synefryna znajduje się w tych gatunkach cytrusów, które badano głównie jako l-izomer, niski poziom d-synefryny wykryto w soku i marmolady z C. unshiu , a niski poziom (0,002%) stwierdzono w świeżych owocach C. aurantium . Istnieją przesłanki, że pewna ilość d-synefryny może powstać w wyniku racemizacji l-synefryny w wyniku przetwarzania świeżych owoców, chociaż sprawa ta nie została do końca wyjaśniona. Jednakże, niezależnie od sytuacji w Citrus gatunków Ranieri i McLaughlin opisali izolowanie z racemicznego (czyli mieszaninę równych ilości D- i L- stereoizomerów) Synephrine z kaktusa z rodzaju Dolichothele warunkach, które są najprawdopodobniej przyczyną znaczna ilość racemizacji.
Biosynteza
Uważa się, że biosynteza synefryny u gatunków Citrus przebiega w następujący sposób: tyrozyna → tyramina → N- metylotyramina → synefryna, z udziałem enzymów dekarboksylazy tyrozynowej w pierwszym etapie, N- metylotransferazy tyraminy w drugim i N -metylo-tyraminy-β -hydroksylaza w trzecim. Ten szlak różni się od tego, który uważano za występujący u zwierząt, z udziałem oktopaminy : tyraminy → oktopaminy → synefryny, gdzie w konwersji tyraminy do oktopaminy pośredniczy β-hydroksylaza dopaminy , a w konwersji oktopaminy do synefryny przez N- metylotransferazę fenyloetanoloaminy .
 |
Obecność w odżywkach/suplementach diety
Niektóre suplementy diety, sprzedawane w celu promowania odchudzania lub dostarczania energii, zawierają synefrynę jako jeden z kilku składników. Zazwyczaj synefryna jest obecna jako naturalny składnik Citrus aurantium („gorzka pomarańcza”), związany w macierzy roślinnej, ale może również być pochodzenia syntetycznego lub oczyszczonej substancji fitochemicznej (tj. wyekstrahowanej ze źródła roślinnego i oczyszczonej do chemicznego jednorodność). Zakres stężeń znaleziony przez Santanę i współpracowników w pięciu różnych suplementach zakupionych w USA wynosił około 5–14 mg/g.
Zastosowanie farmaceutyczne
Synefryna jako lek syntetyczny po raz pierwszy pojawiła się w Europie pod koniec lat dwudziestych pod nazwą Sympatol . Jedną z najwcześniejszych prac opisujących jej właściwości farmakologiczne i toksykologiczne napisał Lasch, który otrzymał ją od wiedeńskiej firmy Syngala. Do 1930 roku Sympatol był określany jako produkt firmy Boehringer, a jeden z pierwszych patentów amerykańskich opisujących jego przygotowanie i zastosowanie został przydzielony Frederick Stearns & Co. w 1933 roku. Pomimo daty tego patentu, kliniczne i farmakologiczne badania nad synefryną uzyskaną z Firma Frederick Stearns & Co była przeprowadzana w USA w 1930 roku. Pisząc w 1931 roku, Hartung poinformował, że w 1930 roku Rada ds. Farmacji i Chemii Amerykańskiego Towarzystwa Medycznego zaakceptowała synefrynę do umieszczenia na liście „Nowych i nieoficjalnych środków zaradczych”. ” jako środek do leczenia, przez podawanie doustne lub pozajelitowe, „ataków kataru siennego, astmy, kaszlu, skurczów astmy i krztuśca (koklusz).” Jednak synefryna została usunięta z listy Rady w 1934 roku, a jej pozorna ponowna reklama jako nowy lek przez firmę Stearns dziesięć lat później wywołała zjadliwy komentarz redaktorów Journal of the American Medical Association. W trzecim wydaniu (1965) Drill's Pharmacology in Medicine stwierdzono, z zastrzeżeniami, że synefryna była „reklamowana jako lek przeciwhistaminowy do stosowania w leczeniu przeziębienia…”, pod nazwą handlową „winian synefryny” i wskazał, że dawka wynosiła 100 mg, podawana domięśniowo lub podskórnie. Opublikowany w 1966 roku Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry opisał synefrynę (w postaci jej racemicznego winianu) jako środek sympatykomimetyczny, który był „mniej skuteczny niż epinefryna” i który był stosowany w leczeniu przewlekłego niedociśnienia , do wstrząsu i innych stanów prowadzących do niedociśnienia . W późniejszym (1972) podręczniku synefryna została opisana jako lek sprzedawany w Europie, który był podawany w sytuacjach wstrząsu, takich jak wstrząs chirurgiczny lub bakteriemiczny oraz wstrząs związany ze znieczuleniem rdzeniowym . Zalecaną dawkę podawano tu jako 25–50 mg drogą dożylną, domięśniową lub podskórną.
Nie ma wzmianki o synefrynie w wydaniach Drill's Pharmacology in Medicine później niż 3, ani nie ma żadnych wzmianek o synefrynie w 2012 Physicians' Desk Reference , ani w aktualnej „Pomarańczowej Księdze” FDA .
Jedno z aktualnych źródeł referencyjnych opisuje synefrynę jako środek zwężający naczynia krwionośne, który jest podawany pacjentom z niedociśnieniem doustnie lub we wstrzyknięciach w dawkach 20–100 mg.
Jedna ze stron internetowych firmy zajmującej się mediami medycznymi, do której uzyskano dostęp w lutym 2013 r., odnosi się do oksedryny jako wskazanej w stanach hipotensyjnych , w dawkach doustnych 100-150 mg tid , oraz jako „środka zmniejszającego przekrwienie spojówek ” do stosowania miejscowego w 0,5% roztworze . Nie podano jednak żadnych odniesień pomocniczych.
Nazwy
Wystąpiło pewne nieporozumienie co do biologicznych skutków synefryny z powodu podobieństwa tej nazwy bez prefiksu do nazw m-synefryna , Meta-synefryna i Neosynefryna , z których wszystkie odnoszą się do pokrewnego leku i bardziej znanej naturalnie występującej aminy . jako fenylefryna . Chociaż istnieją chemiczne i farmakologiczne podobieństwa między synefryną i fenylefryną, są to jednak różne substancje. Zamieszanie jest potęgowane przez fakt, że Synefryna został wprowadzony do obrotu jako lek pod wieloma różnymi nazwami, w tym Sympatol , Sympathol , Synthenate i oxedrine , natomiast fenylefryny została również nazywane m-Sympatol . Synefryna, której dotyczy ten artykuł, jest czasami określana jako p-synefryna w celu odróżnienia jej od jej izomerów pozycyjnych, m- synefryny i o- synefryny. Pełną listę alternatywnych nazw synefryny można znaleźć we wpisie ChemSpider (patrz Chembox, po prawej). Zamieszanie wokół rozróżnienia między p - i m -synefryną skaziło nawet literaturę naukową. Nawet nazwa „ p- synefryna” nie jest jednoznaczna, ponieważ nie określa stereochemii. Jedyne całkowicie jednoznaczne nazwy synefryny to: ( R )-(−)-4-[1-hydroksy-2-(metyloamino)etylo]fenol (dla l-enancjomeru); ( S )-(+)-4-[1-hydroksy-2-(metyloamino)etylo]fenol (dla enancjomeru d); i ( R , S )-4-[1-hydroksy-2-(metyloamino)etylo]fenol (dla racematu lub d,l-synefryny) (patrz sekcja Chemia ).
Chemia
Nieruchomości
Pod względem budowy cząsteczkowej synefryna ma szkielet fenetylaminowy z fenolową grupą hydroksylową , alkoholową grupą hydroksylową i N - metylowaną grupą aminową . Alternatywnie, synefrynę można opisać jako fenyloetanoloaminę z podstawnikiem N- metylowym i p -hydroksylowym. Gdy ta przyznaje grupę aminową właściwości zasadowe w cząsteczce, przy czym grupy fenolowej OH jest słabo kwaśne: pozorna (patrz oryginalnego wyrobu dyskusji) pKa s do protonowanego synefryny to 9,55 (fenolowy H) i 9,79 (amonowy H).
Powszechnymi solami racemicznej synefryny są jej chlorowodorek , C 9 H 13 NO 2 .HCl, tt 150–152°, szczawian (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 2 H 2 O 4 , tt 221-222 °C, i winian (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 4 H 6 O 6 o temperaturze topnienia 188-190 ° C.
Obecność grupy hydroksylowej na benzylowym C cząsteczki synefryny tworzy centrum chiralne , więc związek występuje w postaci dwóch enancjomerów , d- i l- synefryny, lub jako mieszanina racemiczna , d,l- synefryna. W prawoskrętne D-izomer odpowiada do ( S ) -konfigurację , oraz lewoskrętny izomer L z ( R ) konfigurację .
Racemiczna synefryna została rozdzielona przy użyciu 3-bromo-kamforo-8-sulfonianu amonu. Enancjomery nie zostały scharakteryzowane jako ich wolne zasady, ale przekształcone w chlorowodorki o następujących właściwościach:
( S ) - (+) - C 9 H 13 Nr 2 .HCl topnienia: 178 ° C; [α] = + 42,0 ° C 0,1 (H 2 O); ( R ) - (-) - C 9 H 13 Nr 2 .HCl topnienia: 176 ° C; [α] = -39,0 ° C: 0,2 (H 2 O)
(-)-Synefryna, jako wolna zasada wyizolowana ze źródła cytrusów , ma tt 162-164 °C (z rozkładem).
Określono strukturę rentgenowską synefryny.
Synteza
Wczesne i pozornie nieefektywne syntezy synefryny omówił Priestley i Moness, pisanie 1940. Te chemików optymalne trasy rozpoczynający się od O -benzoylation z P chlorku hydroksy-fenacylu, a następnie przez reakcję otrzymanego O -zabezpieczonego z chlorku N - metylobenzyloamina, z wytworzeniem aminoketonu. Ten związek pośredni następnie hydrolizowano za pomocą HCl/alkoholu do p -hydroksyaminoketonu, a produkt następnie redukowano katalitycznie do (racemicznej) synefryny.
Późniejsza synteza, dokonana przez Bergmanna i Sulzbachera, rozpoczęła się od O- benzylowania p -hydroksy-benzaldehydu, po czym nastąpiła reakcja Reformatskiego zabezpieczonego aldehydu z bromooctanem etylu/Zn z wytworzeniem oczekiwanego β-hydroksyestru. Ten produkt pośredni przeprowadza się w odpowiadającą acylohydrazydu z hydrazyną, a następnie poddaje się reakcji z acylohydrazyd HNO 2 , ostatecznie otrzymując p -benzyloksy-phenyloxazolidone. Został on N- metylowany przy użyciu siarczanu dimetylu , a następnie hydrolizowany i O- debenzylowany przez ogrzewanie z HCl, otrzymując racemiczną synefrynę.
Relacje strukturalne
W literaturze (zarówno laickiej, jak i zawodowej) poczyniono wiele odniesień do strukturalnego pokrewieństwa synefryny z efedryną lub fenylefryną , często z implikacją, że dostrzeżone podobieństwa w strukturze powinny skutkować podobieństwami we właściwościach farmakologicznych. Jednak z chemicznego punktu widzenia synefryna jest również powiązana z bardzo dużą liczbą innych leków, których struktura oparta jest na szkielecie fenetylaminowym i chociaż niektóre właściwości są wspólne, inne nie, co sprawia, że bezwarunkowe porównania i uogólnienia są niewłaściwe.
Zatem zastąpienie grupy N - metylowej w synefrynie atomem wodoru daje oktopaminę ; zastąpienie grupy β- hydroksylowej w synefrynie atomem H daje N- metylotyraminę ; zastąpienie synefryny fenolowej grupy 4-OH przez –H daje halostachine .
Jeśli synefryna fenolowa grupa 4-OH jest przesunięta do pozycji meta- lub 3 na pierścieniu benzenowym, powstaje związek znany jako fenylefryna (lub m -synefryna lub „Neo-synefryna”); jeśli ta sama grupa jest przesunięta do pozycji orto- lub 2 na pierścieniu, powstaje o- synefryna.
Dodanie kolejnej grupy fenolowej –OH do pozycji 3 pierścienia benzenowego wytwarza neuroprzekaźnik epinefryny ; dodanie grupy metylowej do pozycji α w łańcuchu bocznym synefryny daje oksylofrynę (metylosynefrynę). Dla tej substancji możliwe są cztery stereoizomery (dwie pary enancjomerów).
Rozszerzenie podstawnika N - metylowego synefryny o jedną jednostkę metylenową do N - etylu daje eksperymentalny lek hipotensyjny „Sterling #573”/„Aetylo-Sympatol”.
Wszystkie powyższe zależności strukturalne obejmują zmianę w jednej pozycji w cząsteczce synefryny i możliwe są liczne inne podobne zmiany, z których wiele zostało zbadanych. Jednak budowa efedryny różni się od struktury synefryny w dwóch różnych pozycjach: efedryna nie ma podstawnika na pierścieniu fenylowym, gdzie synefryna ma grupę 4-OH, a efedryna ma grupę metylową w pozycji α- do N z boku -łańcuch, w którym synepryna ma tylko atom H. Ponadto „synefryna” istnieje jako jeden z dwóch enancjomerów, podczas gdy „efedryna” istnieje jako jeden z czterech różnych enancjomerów; dodatkowo istnieją mieszaniny racemiczne tych enancjomerów.
Głównymi różnicami izomerów synefryny w porównaniu na przykład z efedrynami są podstawienia hydroksylowe w pierścieniu benzenowym. Synefryny są bezpośrednimi lekami sympatykomimetycznymi, podczas gdy efedryny są zarówno bezpośrednimi, jak i pośrednimi sympatykomimetykami. Jedną z głównych przyczyn tych różnicowych efektów jest oczywiście zwiększona polarność hydroksy-podstawionych fenyloetyloamin, co czyni je mniej zdolnymi do penetracji bariery krew-mózg, jak zilustrowano w przykładach dla tyraminy i analogów amfetaminy.
Farmakologia
Streszczenie
Klasyczne badania farmakologiczne na zwierzętach i izolowanych tkankach zwierzęcych wykazały, że główne działania synefryny podawanej pozajelitowo obejmowały podniesienie ciśnienia krwi, rozszerzenie źrenicy i zwężenie naczyń obwodowych.
Istnieje obecnie wiele dowodów na to (co dowody?) , Który wytwarza synefrynę większość jej działanie biologiczne poprzez działanie jako agonisty (czyli stymulacji) przy receptorach adrenergicznych, z wyraźną preferencją alfa 1 nad α 2 podtypu. Jednak siła działania synefryny na te receptory jest stosunkowo niska (tj. do ich aktywacji wymagane są stosunkowo duże stężenia leku). Siła działania synefryny na receptory adrenergiczne klasy β (niezależnie od podtypu) jest znacznie mniejsza niż na receptory α. Istnieją pewne dowody na to, że synefryna ma również słabą aktywność w stosunku do receptorów 5-HT i że wchodzi w interakcje z TAAR1 (receptor 1 związany z aminami śladowymi).
Podobnie jak w przypadku praktycznie wszystkich innych prostych fenyloetanoloamin (β-hydroksy-fenetylamin), ( R )-(-)- lub l-, enancjomer synefryny jest silniejszy niż ( S )-(+)- lub d- , enancjomer w większości, ale nie we wszystkich badanych preparatach. Jednak większość badań przeprowadzono z mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów.
Ponieważ szczegóły dotyczące takich zmiennych, jak gatunek badany, źródło receptora, droga podania, stężenie leku i skład stereochemiczny są ważne, ale często niekompletne w innych przeglądach i streszczeniach publikacji naukowych, wiele z nich przedstawiono w bardziej technicznym przeglądzie poniżej, w celu jak najpełniejszego poparcia szerokich oświadczeń zawartych w niniejszym streszczeniu.
Badania farmakologiczne
Badania farmakologiczne nad synefryną sięgają późnych lat dwudziestych, kiedy to zaobserwowano, że wstrzykiwana synefryna podnosi ciśnienie krwi, zwęża naczynia obwodowe, rozszerza źrenice, pobudza macicę i rozluźnia jelita u zwierząt doświadczalnych. Reprezentatywną dla tej wczesnej pracy jest praca Taintera i Seidenfelda, którzy byli pierwszymi badaczami, którzy systematycznie porównywali różne efekty dwóch enancjomerów synefryny, d- i l-synefryny, a także racematu, d,l-synefryny, w różnych testach na zwierzętach. W doświadczeniach na znieczulonych kotach Tainter i Seidenfeld potwierdzili wcześniejsze doniesienia o wzroście ciśnienia krwi wywołanym dożylnymi dawkami synefryny, wykazując, że mediana dawek presyjnych dla izomerów wynosiła: l-synefryna: 0,5 mg/kg; d,l-synefryna: 1,0 mg/kg; oraz d-synefryna: 2–20 mg/kg. Efekty te trwały 2-3 minuty, osiągając maksimum po około 30 sekundach od podania. l-Synefryna była zatem silniejszym enancjomerem, z około 1/60x mocą standardowego czynnika presyjnego l-epinefryny w tym samym teście. Późniejsze badanie, przeprowadzone przez Landsa i Granta, wykazało, że dawka ~0,6 mg/kg racemicznej synefryny, podawana dożylnie znieczulonym psom, powodowała wzrost ciśnienia krwi o 34 mmHg trwający 5–10 minut i oszacowano, że ta aktywność presyjna było około 1/300x adrenaliny.
Korzystanie z cebra, Taintera i Seidenfeld zauważyć, że ani d- ani l-Synefryna spowodowało żadnych zmian w normalnym tonem oskrzeli , in situ , nawet na „Maximum” dawkach. Co więcej, wyraźne zwężenie oskrzeli wywołane wstrzyknięciami histaminy nie zostało odwrócone ani przez l-synefrynę, ani d,l-synefrynę.
W doświadczeniach z izolowaną tętnicą szyjną owiec , d-, l- i d,l-synefryna wykazywała pewną aktywność zwężającą naczynia : l-synefryna była najsilniejsza, wywołując silne skurcze w stężeniu 1:10000. d-Synefryna była około 1/2 tak silna jak l-izomer, ale d,l-synefryna (która można by oczekiwać, że będzie miała moc 1/2 tej l-synefryny, nawet jeśli d-izomer był całkowicie nieaktywny ) nie powodowały znaczących i nieregularnych skurczów aż do osiągnięcia stężenia 1:2500, co sugeruje hamujące oddziaływanie między dwoma enancjomerami.
Jakościowo podobne wyniki uzyskano w preparacie z ucha królika: 25 mg l-synefryny powodowało znaczne (50%) zwężenie naczyń, podczas gdy to samo stężenie d-synefryny zasadniczo nie powodowało odpowiedzi. Natomiast d,l-synefryna nie powodowała żadnego zwężenia do 25 mg, ale 25 – 50 mg powodowało rozluźnienie naczyń krwionośnych, co ponownie sugerowało, że d-izomer może hamować działanie l-izomeru.
Eksperymenty na paskach dwunastnicy królika wykazały, że l-synefryna powodowała niewielkie zmniejszenie skurczów w stężeniu 1:17000, ale działanie form d- i d,l- było znacznie słabsze.
Stwierdzono, że racemiczna synefryna podawana domięśniowo lub przez wkraplanie znacząco zmniejsza stan zapalny wywołany wkraplaniem oleju gorczycowego do oczu królików.
Stwierdzono , że podskórne wstrzyknięcie racemicznej synefryny królikom powodowało duży wzrost poziomu cukru we krwi .
W eksperymentach na znieczulonych kotach Papp i Szekeres stwierdzili, że synefryna (nieokreślona stereochemia) podnosi progi migotania przedsionków i komór , co wskazuje na właściwości antyarytmiczne .
Dowody na to, że synefryna może mieć pewne centralne działanie, pochodzą z badań Song i współpracowników, którzy badali wpływ synefryny na mysie modele aktywności przeciwdepresyjnej. Badacze ci zaobserwowali, że doustne dawki 0,3 – 10 mg/kg racemicznej synefryny były skuteczne w skracaniu czasu trwania bezruchu wytwarzanego w testach, ale nie powodowały żadnych zmian w spontanicznej aktywności ruchowej w oddzielnych testach. Tej charakterystycznej bezruchu można było przeciwdziałać przez wcześniejsze podanie prazosyny . Kolejne eksperymenty z użyciem poszczególnych enanacjomerów synefryny ujawniły, że chociaż izomer d znacznie skrócił czas bezruchu w teście zawieszenia za ogon, przy doustnej dawce 3 mg/kg, izomer l nie wykazywał żadnego efektu w tej samej dawce. U myszy wstępnie leczonych rezerpiną doustna dawka 0,3 mg/kg d-synefryny znacząco odwróciła hipotermię , podczas gdy l-synefryna wymagała dawki 1 mg/kg, aby była skuteczna. Eksperymenty z kawałkami kory mózgowej pobranej z mózgu szczura wykazano, że D-synefrynę hamuje wychwyt [ 3 H] -norepinephrine z IC 50 = 5,8 | iM; l synefrynę był słabszy (IC 50 = 13.5 jiM). D-Synephrine również konkurencyjne hamowały wiązanie nisoxetine do kory mózgu szczura plastry, z K i = 4,5 | iM; l synefrynę był słabszy (K I = 8,2 pM). W doświadczeniach na uwalnianie [ 3 H] -norepinephrine kory mózgu szczurzego plastry jednak L-izomer synefryny było silniejsze wzmacniacz uwalniania (EC 50 = 8.2 | iM) w porównaniu z D-izomer (EC 50 = 12,3 μM). To zwiększone uwalnianie przez l-synefrynę zostało zablokowane przez nisoksetynę.
Burge i Iversen, badając działanie szerokiego zakresu leków fenyloetyloaminy, na podstawie [ 14 C] -norepinephrine wychwytu w wyizolowanym sercu szczura, zaobserwowano, że racemiczny synefrynę był stosunkowo słabym inhibitorem (IC 50 = 0,12 uM) wychwytu .
W innym badaniu receptora orientowane Wikberg wykazały, że Synephrine ( stereochemię nieokreślony) był silniejszy agonistą świnki aorty a 1 receptorów (Pd 2 = 4,81), niż w jelicie krętym a 2 receptory (Pd 2 = 4,48), przy względnym stosunku powinowactwa z a 2 / a 1 = 0,10. Chociaż wyraźnie wskazujące na selektywność synefryny dla alfa 1 receptora, jej siła tego receptora podklasy jest stosunkowo niska, w porównaniu z fenylefryny (Pd 2 w alfa 1 = 6,32).
Brown i współpracownicy zbadali wpływ poszczególnych enancjomerów synefryny na alfa 1 receptora u szczurów aorcie , i alfa 2 receptorów królika odpiszczelowej żyły. Aorty wytwarzania L-synefrynę dała Pd 2 = 5,38 (moc w stosunku do norepinefryny = 1/1000), a D-synefrynę miał Pd 2 = 3,50 (moc w stosunku do norepinefryny = 1/50000); w stosunku do L-fenyloefryny miał pD 2 = 7,50 (moc w stosunku do norepinefryny ≃ 1/6). Nie antagonizm norepinefryny wytwarzać stężenia L-synefryny do 10 -6 M. W teście odpiszczelowej królika pD 2 l-synefryny był 4,36 (moc w stosunku do norepinefryny ≃ 1/1700) i d- synefryna wynosiła < 3,00; w stosunku do L-fenyloefryny miał pD 2 = 5,45 (moc w stosunku do norepinefryny ≃ 1/140). Nie stwierdzono antagonizmu noradrenaliny przy stężeniach l-synefryny do 10-5 M.
Badanie wpływu synefryna (nieokreślonej stereochemii) na paskach aorty u świnek morskich i po świnki pola stymulowany krętego wykazały, że agonisty synefrynę miał siłę -logK = 3,75 w teście aorty. Dla porównania, epinefryny miał moc -logK = 5,70. Nie stwierdzono znaczącego wpływu na jelicie krętym przy stężeniach Synephrine do około 2 x 10 -4 M, wskazując, selektywność α 1 receptora, ale względnie niskim potencjałem.
W eksperymentach wiązania z centralnymi receptorami adrenergicznymi, z wykorzystaniem preparatu z kory mózgowej szczura, l-synefrynę miał PIC 50 = 3,35, d-synefrynę miał PIC 50 = 2,42 na rywalizacji z [ 3 H] - prazosyna (średnia α 1 ligandu); przeciwko [ 3 H] - johimbina (średnia α 2 ligand), L-synefrynę wykazały PIC 50 = 5,01, d-synefrynę wykazały PIC 50 = 4,17.
Eksperymenty przeprowadzone przez Hibino i współpracowników wykazały również, że synefrynę (stereochemia nieokreślony) wytwarzany jest skurcz zależny od dawki pojedyncze paski aorty szczura, w zakresie stężeń 10 -5 -3 x 10 -6 M. Przewężenie okazało się konkurencyjne antagonizować prazosyna (standardowe α 1 antagonisty) i ketanseryna z prazosyna będącymi silniejszym antagonistą (pA 2 = 9,38, vS pA 2 = 8,23 do ketanseryna). Zwężenie synefryny było również antagonizowane przez BRL-15,572 {{Używany tutaj jako selektywny antagonista 5-HT 1D .}}, ale nie przez SB-216,641 (używany tutaj jako selektywny antagonista 5-HT 1B ) lub przez propranolol (powszechny antagonista β).
W badaniach na świnkach morskich przedsionków i tchawicy , Jordan i współpracownicy stwierdzili również, że synefrynę miała nieistotny wpływ na aktywność P 1 i β 2 receptory, jako o 40000x słabszy niż noradrenalina.
Eksperymenty Carpéné i współpracowników z hodowanymi białymi komórkami tłuszczowymi z kilku gatunków zwierząt, w tym ludzi, wykazały, że racemiczna synefryna wywoływała efekty lipolityczne , ale tylko w wysokich stężeniach (0,1-1 mM). Siłę działania, wyrażony Pd 2 z synefrynę tych gatunków był następujący: szczur: 4,38; chomik: 5,32; świnka morska: 4,31; człowiek: 4,94. Dla porównania, izoprenalina miał Pd 2 = 8.29 i noradrenaliny miał Pd 2 = 6,80 w ludzkich białych komórek tłuszczowych. Działanie lipolityczne 1 mM / l synefryny u szczurów białych komórek tłuszczowych był antagonizowany przez różnych antagonistów beta następujące stężenia hamującego (IC 50 ): bupranolol : 0,11 | iM; CGP-20,712A (β 1 antagonisty): 6,09 | iM; ICI-118551 (β 2 antagonisty): 3,58 | iM; SR-5923A (β 3 antagonista): 17 | _iM.
Wiązanie racemicznego synefryny dla sklonowanych ludzkich receptorów adrenergicznych zbadano: Ma i współpracownicy stwierdzili, że synefrynę wiąże się z alfa 1A , alfa 2A i a 2C z niskim powinowactwem (PK I = 4.11 alfa 1A ; 4,44 do alfa 2A , 4,61 dla a2C ). Synefrynę zachowywała się jak częściowy agonista w alfa 1A receptorów, ale jako antagonista alfa 2A i a 2C podtypów.
Racemiczny synefrynę wykazano być agonistą o TAAR1 , chociaż jego skuteczność u ludzi TAAR1 jest stosunkowo niska (EC 50 = 23700 nm e max = 81,2%).
Farmakokinetyka
Farmakokinetykę synefryny badali Hengstmann i Aulepp, którzy stwierdzili maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach, z okresem półtrwania eliminacji (T1 /2 ) około 2 godzin.
Metabolizm
Badania nad metabolizmem synefryny przez oksydazy monoamin uzyskanych ze szczurzego mózgu mitochondriów wykazały, że synefrynę był substratem deaminacji zarówno MAO-A i MAO-B , K m = 250 um, a V max = 32,6 nm / mg białka / 30 minut ; istnieją dowody na preferencyjną deaminację przez MAO-A.
Skutki u ludzi
Szereg badań nad wpływem synefryny na ludzi, z których większość skupiała się na jej właściwościach sercowo-naczyniowych, przeprowadzono od czasu jej wprowadzenia jako leku syntetycznego około 1930 roku. Praca Stocktona i współpracowników jest reprezentatywna, opisująca wpływ racemicznej synefryna u ludzi ze szczególnym uwzględnieniem różnic wynikających z różnych dróg podania. W ten sposób badacze ci wykazali, że wstrzyknięcia domięśniowe (średnia skuteczna dawka = 200 mg) leku powodowały wzrost skurczowego ciśnienia krwi i częstości tętna, bez wpływu na ciśnienie rozkurczowe . Wzrost ciśnienia krwi osiągnął maksimum (~25 mmHg) w ciągu 5 minut po wstrzyknięciu, a następnie stopniowo wracał do normy w ciągu 1 godziny. Dawki leku większe niż 200 mg powodowały skutki uboczne, takie jak kołatanie serca, ból głowy, pocenie się i uczucie lęku. Przy podawaniu dożylnym dawki 25–50 mg wystarczały do wywołania średniego maksymalnego wzrostu ciśnienia tętniczego o 29 mm Hg w ciągu 2 minut i powrotu do wartości wyjściowych w ciągu 30 minut. Podczas tych eksperymentów na ogół nie miało to wpływu na oddychanie. Podskórne podanie synefryny w dawkach ≤ 200 mg nie miało wpływu na ciśnienie krwi ani częstość tętna. Doustne dawki 500–1500 mg leku nie wpływały na ciśnienie tętnicze ani na oddychanie, ale częstość tętna wzrosła o ~12%, a najwyższe dawki powodowały nudności i wymioty.
Domięśniowe podanie 75–500 mg synefryny nie złagodziło ostrych ataków astmy , co przeczy wcześniejszemu twierdzeniu. Jednak miejscowe stosowanie 1–3% roztworów leku na błonę śluzową nosa pacjentów z zapaleniem zatok powodowało korzystne zwężenie bez miejscowego podrażnienia.
Nowsze badanie wykazało, że podawanie synefryny w ciągłym wlewie dożylnym, z szybkością 4 mg/minutę, znacząco zwiększyło średnie ciśnienie tętnicze i skurczowe , ale ciśnienie rozkurczowe i częstość akcji serca pozostały niezmienione; dalsze szczegóły tego dochodzenia zostały podsumowane w przeglądzie przeprowadzonym przez Fugh-Berman i Myers.
Istnieje szereg badań, z których odniesienia do wielu można znaleźć w przeglądzie autorstwa Stohsa i współpracowników. radzenie sobie ze skutkami powodowanymi przez suplementy diety i leki ziołowe, które zawierają synefrynę jako tylko jeden z wielu różnych składników chemicznych. Są one poza zakresem niniejszego artykułu (patrz także podsekcja „ Bezpieczeństwo/skuteczność/kontrowersje ”).
Toksykologia
Ostra toksyczność racemicznej synefryny u różnych zwierząt, zgłaszana jako „maksymalna tolerowana dawka” po podaniu sc, była następująca: mysz: 300 mg/kg; szczur: 400 mg/kg; świnka morska: 400 mg/kg. Stwierdzono, że „dawki śmiertelne”, podane sc, wynoszą: mysz: 400 mg/kg; szczur: 500 mg/kg; świnka morska: 500 mg/kg. Kolejne badania tego związku dożylnie u myszy dało LD 50 = 270 mg / kg.
„Toksyczność podprzewlekła” synefryny została oceniona jako niska u myszy, po podaniu doustnych dawek 30 i 300 mg/kg przez okres 28 dni, w ostatnim badaniu z zastosowaniem nowoczesnej metodologii przeprowadzonej przez Arbo i współpracowników. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie to nie powodowało istotnych zmian parametrów biochemicznych, hematologicznych ani względnej masy narządów, ale odnotowano pewne zmiany w stężeniu glutationu (GSH) i aktywności peroksydazy glutationowej (GPx).
Bezpieczeństwo/skuteczność/kontrowersje
Istnieją znaczne kontrowersje dotyczące bezpieczeństwa i/lub skuteczności preparatów zawierających synefrynę , które często mylone są z samą synefryną, czasami z m- synefryną. Ponadto ta literatura zajmuje się mieszaninami zawierającymi synefrynę jako tylko jeden z kilku biologicznie aktywnych składników, nawet w niektórych przypadkach bez wyraźnego potwierdzenia obecności synefryny.
Bezkręgowce
U owadów stwierdzono, że synefryna jest bardzo silnym agonistą wielu preparatów receptorów oktopaminy bezkręgowców i jest nawet silniejsza niż oktopamina w preparatach nerwowo-mięśniowych szarańczy ( Schistocerca americana gregaria ). Synefryna (racemiczna) jest również silniejsza niż oktopamina (racemiczna) w indukowaniu emisji światła w organie świetlnym świetlika ( gatunek Photinus ). Podobnie silna jest synefryna w stymulacji aktywności cyklazy adenylanowej i skróceniu czasu krzepnięcia krwi w hematocytach homarów ( Homarus americanus ). Stwierdzono, że racemiczna synefryna zwiększa cAMP w naskórku brzusznym krwiopijcy Rhodnius prolixus . Rachinsky Doniesiono, że synefrynę był tak samo skuteczny przy oktopaminy w stymulowaniu JH ( hormon juwenilny ) uwalnianiu w korpusy allata z pszczoły miodne ( Apis mellifera ), lecz Woodring i Hoffmann, stwierdzono, że synefrynę nie miał wpływu na syntezę JH III , w in vitro preparaty świerszcz Gryllus bimaculatus .