Toczeń - Lupus

Toczeń
Inne nazwy Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
Lupusfoto.jpg
Młoda kobieta z typową motylkową wysypką występującą w toczniu
Wymowa
Specjalność Reumatologia
Objawy Ból i obrzęk stawów , gorączka , ból w klatce piersiowej , wypadanie włosów , owrzodzenie jamy ustnej , obrzęk węzłów chłonnych , uczucie zmęczenia , czerwona wysypka
Zwykły początek 15–45 lat
Czas trwania Długoterminowy
Powoduje Niejasny
Metoda diagnostyczna Na podstawie objawów i badań krwi
Lek NLPZ , kortykosteroidy , leki immunosupresyjne , hydroksychlorochina , metotreksat
Rokowanie 15 lat przeżycia ~80%
Częstotliwość 2–7 na 10 000

Toczeń , technicznie znany jako toczeń rumieniowaty układowy ( SLE ), jest chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy organizmu błędnie atakuje zdrową tkankę w wielu częściach ciała. Objawy różnią się między ludźmi i mogą być łagodne do ciężkich. Typowe objawy to ból i obrzęk stawów , gorączka , ból w klatce piersiowej , wypadanie włosów , owrzodzenie jamy ustnej , obrzęk węzłów chłonnych , uczucie zmęczenia i czerwona wysypka, która najczęściej występuje na twarzy. Często występują okresy choroby, zwane zaostrzeniami , oraz okresy remisji, w których występuje niewiele objawów.

Przyczyna SLE nie jest jasna. Uważa się, że obejmuje genetykę wraz z czynnikami środowiskowymi . Wśród bliźniąt jednojajowych , jeśli jeden jest dotknięty chorobą, istnieje 24% szans, że drugi również. Uważa się, że żeńskie hormony płciowe , światło słoneczne, palenie tytoniu, niedobór witaminy D i niektóre infekcje również zwiększają ryzyko. Mechanizm obejmuje odpowiedź immunologiczną autoprzeciwciał przeciwko własnym tkankom osoby. Są to najczęściej przeciwciała przeciwjądrowe i powodują stan zapalny . Diagnoza może być trudna i opiera się na połączeniu objawów i badań laboratoryjnych. Istnieje wiele innych rodzajów tocznia rumieniowatego, w tym toczeń rumieniowaty krążkowy , toczeń noworodkowy i podostry skórny toczeń rumieniowaty .

Nie ma lekarstwa na SLE. Leczenie może obejmować NLPZ , kortykosteroidy , leki immunosupresyjne , hydroksychlorochinę i metotreksat . Chociaż kortykosteroidy są szybko skuteczne, długotrwałe stosowanie powoduje skutki uboczne. Nie wykazano, aby medycyna alternatywna wpływała na tę chorobę. Średnia długość życia jest niższa wśród osób z SLE. SLE znacznie zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, które są najczęstszą przyczyną zgonów. Dzięki nowoczesnemu leczeniu około 80% dotkniętych chorobą przeżywa ponad 15 lat. Kobiety z toczniem mają ciąże, które są bardziej ryzykowne, ale w większości są udane.

Wskaźnik TRU waha się w różnych krajach od 20 do 70 na 100 000. Kobiety w wieku rozrodczym są dotknięte chorobą około dziewięć razy częściej niż mężczyźni. Chociaż najczęściej zaczyna się w wieku od 15 do 45 lat, może to dotyczyć szerokiego zakresu wieku. Osoby pochodzenia afrykańskiego , karaibskiego i chińskiego są bardziej zagrożone niż ludzie biali . Wskaźniki zachorowań w krajach rozwijających się są niejasne. Lupus to po łacinie „wilk”: choroba została tak nazwana w XIII wieku, ponieważ uważano, że wysypka przypomina ukąszenie wilka.

Symptomy i objawy

Typowe objawy SLE

SLE jest jedną z kilku chorób znanych jako „ wielki naśladowca ”, ponieważ często naśladuje lub jest mylony z innymi chorobami. SLE jest klasyczną pozycją w diagnostyce różnicowej , ponieważ objawy SLE są bardzo zróżnicowane i pojawiają się i znikają w sposób nieprzewidywalny. Diagnoza może więc być nieuchwytna, ponieważ niektórzy ludzie mają niewyjaśnione objawy SLE od lat.

Wspólne początkowe i chroniczne dolegliwości należą gorączka , złe samopoczucie , bóle stawów , bóle mięśniowe i zmęczenie . Ponieważ objawy te są tak często obserwowane w połączeniu z innymi chorobami, te oznaki i objawy nie są częścią kryteriów diagnostycznych SLE. Jednak gdy występują w połączeniu z innymi oznakami i objawami, są uważane za sugestywne.

Chociaż TRU może występować zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, znacznie częściej występuje u kobiet, a objawy związane z każdą płcią są różne. Kobiety mają tendencję do większej liczby nawrotów , niskiej liczby białych krwinek , częstszego zapalenia stawów , objawu Raynauda i objawów psychiatrycznych . Mężczyźni mają tendencję do większej liczby napadów padaczkowych , chorób nerek , zapalenia błony surowiczej (zapalenie tkanek wyściełających płuca i serce), problemów skórnych i neuropatii obwodowej .

Skóra

Aż 70% osób z toczniem ma pewne objawy skórne. Trzy główne kategorie zmian chorobowych to przewlekły skórny (krążkowy) toczeń, podostry toczeń skórny i ostry toczeń skórny. Ludzie z toczniem tarczowatym mogą wykazywać grube, czerwone łuszczące się plamy na skórze. Podobnie, podostry skórny toczeń objawia się czerwonymi, łuskowatymi plamami na skórze, ale z wyraźnymi krawędziami. Ostry toczeń skórny manifestuje się jako wysypka. Niektórzy mają klasyczną wysypkę policzkową (powszechnie znaną jako wysypka motylkowa ) związaną z chorobą. Ta wysypka występuje u 30 do 60% osób z SLE.

Innymi możliwymi objawami są wypadanie włosów , owrzodzenia jamy ustnej i nosa oraz zmiany skórne.

Mięśnie i kości

Najczęściej poszukiwana pomoc medyczna dotyczy bólu stawów, zwykle dotyczy to małych stawów ręki i nadgarstka, chociaż wszystkie stawy są zagrożone. Ponad 90 procent osób dotkniętych chorobą odczuje ból stawów lub mięśni w pewnym momencie w trakcie choroby. W przeciwieństwie do reumatoidalnego zapalenia stawów , toczniowe zapalenie stawów jest mniej upośledzające i zwykle nie powoduje poważnego zniszczenia stawów. Mniej niż dziesięć procent osób z toczniowym zapaleniem stawów rozwinie deformacje rąk i stóp. Osoby z SLE są szczególnie narażone na rozwój gruźlicy kostno- stawowej .

Zasugerowano możliwy związek między reumatoidalnym zapaleniem stawów a SLE, a SLE może być związany ze zwiększonym ryzykiem złamań kości u stosunkowo młodych kobiet.

Krew

Niedokrwistość jest powszechna u dzieci z SLE i rozwija się w około 50% przypadków. Mała liczba płytek krwi i liczba białych krwinek może być spowodowana chorobą lub efektem ubocznym leczenia farmakologicznego. Osoby z SLE mogą mieć związek z zespołem przeciwciał antyfosfolipidowych (zaburzeniem zakrzepowym), w którym w ich surowicy obecne są autoprzeciwciała przeciwko fosfolipidom. Nieprawidłowości związane z zespołem przeciwciał antyfosfolipidowych obejmują paradoksalny wydłużony czas częściowej tromboplastyny (który zwykle występuje w zaburzeniach krwotocznych) i dodatni test na przeciwciała antyfosfolipidowe; kombinacja takich ustaleń zasłużyła na termin " antykoagulant tocznia -pozytywny". Innym odkryciem autoprzeciwciała w SLE jest przeciwciało przeciw kardiolipinie , które może powodować fałszywie dodatni wynik testu na kiłę .

Serce

SLE może powodować zapalenie osierdzia – zapalenie zewnętrznej wyściółki otaczającej serce, zapalenie mięśnia sercowegozapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie wsierdzia – zapalenie wewnętrznej wyściółki serca. Zapalenie wsierdzia SLE jest niezakaźne i jest również nazywane zapaleniem wsierdzia Libmana-Sacksa . Obejmuje zastawkę mitralną lub zastawkę trójdzielną . Miażdżyca również występuje częściej i postępuje szybciej niż w populacji ogólnej.

Płuca

SLE może powodować ból opłucnowy, a także zapalenie opłucnej znane jako zapalenie opłucnej , które rzadko może prowadzić do zespołu kurczącego się płuca obejmującego zmniejszoną objętość płuc. Inne związane z nimi stany płuc obejmują zapalenie płuc , przewlekłą rozproszone choroby śródmiąższowe płuc , nadciśnienie płucne , zatory płucne i krwotok płucny .

Nerki

Bezbolesny przepływ krwi lub białka w moczu może być często jedynym objawem zajęcia nerek. W przebiegu toczniowego zapalenia nerek może rozwinąć się ostra lub przewlekła niewydolność nerek , prowadząca do ostrej lub schyłkowej niewydolności nerek . Ze względu na wczesne rozpoznanie i leczenie SLE lekami immunosupresyjnymi lub kortykosteroidami, schyłkowa niewydolność nerek występuje w mniej niż 5% przypadków; z wyjątkiem czarnej populacji, gdzie ryzyko jest wielokrotnie wyższe.

Histologiczną cechą charakterystyczną SLE jest błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek z nieprawidłowościami „pętli drucianej”. To odkrycie jest spowodowane odkładaniem się kompleksów immunologicznych wzdłuż błony podstawnej kłębuszków nerkowych , co prowadzi do typowego ziarnistości w testach immunofluorescencyjnych .

neuropsychiatryczny

Zespoły neuropsychiatryczne mogą wystąpić, gdy SLE atakuje ośrodkowy lub obwodowy układ nerwowy . American College of Rheumatology definiuje 19 zespołów neuropsychiatrycznych w toczeń rumieniowaty układowy. Rozpoznanie zespołów neuropsychiatrycznych współistniejących z SLE (obecnie określanych jako NPSLE) jest jednym z najtrudniejszych wyzwań w medycynie, ponieważ może obejmować tak wiele różnych wzorców objawów, z których niektóre mogą być mylone z objawami choroby zakaźnej lub udaru mózgu.

Częstym zaburzeniem neurologicznym, na które cierpią osoby z SLE, jest ból głowy , chociaż istnienie specyficznego toczniowego bólu głowy i optymalne podejście do bólu głowy w przypadku SLE pozostaje kontrowersyjne. Inne typowe objawy neuropsychiatryczne SLE obejmują zaburzenia funkcji poznawczych , zaburzenia nastroju , choroby naczyń mózgowych , drgawki , polineuropatię , zaburzenia lękowe , psychozy , depresję , aw niektórych skrajnych przypadkach zaburzenia osobowości. Psychoza steroidowa może również wystąpić w wyniku leczenia choroby. Rzadko może objawiać się zespołem nadciśnienia śródczaszkowego , charakteryzującym się podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym , obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego i bólem głowy ze sporadycznym niedowładem nerwu odwodzącego , brakiem zmiany zajmującej przestrzeń lub powiększenia komór oraz prawidłowymi składnikami chemicznymi i hematologicznymi płynu mózgowo-rdzeniowego .

Rzadsze objawy są ostry stan splątania , zespół Guillaina-Barrego , aseptyczne zapalenie opon mózgowych , zaburzenia autonomiczną , zespół demielinizacyjnych , mononeuropatię (co może objawiać się jako zapalenie pojedynczego nerwu multiplex ), zaburzenia ruchu (bardziej konkretnie, pląsawica ), miastenia gravis , mielopatię , czaszkowo neuropatia i plexopathy .

Zaburzenia neurologiczne przyczyniają się do znacznego odsetka zachorowalności i śmiertelności u osób z toczniem. W rezultacie, nerwowa strona tocznia jest badana w nadziei zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności. Jednym z aspektów tej choroby jest poważne uszkodzenie komórek nabłonkowych bariery krew-mózg . W niektórych regionach depresja dotyka do 60% kobiet z SLE.

Oczy

Zaangażowanie oczu obserwuje się nawet u jednej trzeciej osób. Najczęstszymi chorobami są zespół suchego oka i wtórny zespół Sjögrena , ale może wystąpić zapalenie nadtwardówki , zapalenie twardówki , retinopatia (częściej dotyczy obu oczu niż jednego), niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego , odwarstwienie siatkówki i wtórna jaskra zamykającego się kąta . Ponadto leki stosowane w leczeniu SLE mogą powodować choroby oczu: długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów może powodować zaćmę i wtórną jaskrę otwartego kąta, a długotrwałe leczenie hydroksychlorochiną może powodować wirową keratopatię i makulopatię .

Rozrodczy

Chociaż większość ciąż daje pozytywne wyniki, istnieje większe ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas ciąży. SLE powoduje zwiększoną częstość zgonów płodu w macicy i samoistnego poronienia (poronienia). Ogólny wskaźnik żywych urodzeń u osób z SLE oszacowano na 72%. Wydaje się, że wynik ciąży jest gorszy u osób z SLE, u których choroba zaostrza się w czasie ciąży.

Toczeń noworodkowy jest występowaniem objawów SLE u noworodka urodzonego przez matkę z SLE, najczęściej objawiającym się wysypką przypominającą toczeń rumieniowaty krążkowy , a czasami z nieprawidłowościami ogólnoustrojowymi, takimi jak blok serca lub powiększenie wątroby i śledziony . Toczeń noworodkowy jest zwykle łagodny i samoograniczający się.

Systemowe

Zmęczenie w SLE jest prawdopodobnie wieloczynnikowe i jest związane nie tylko z aktywnością choroby lub powikłaniami, takimi jak anemia czy niedoczynność tarczycy , ale także z bólem , depresją , słabą jakością snu , słabą sprawnością fizyczną i brakiem wsparcia społecznego .

Powoduje

SLE jest prawdopodobnie spowodowane przez podatność genetyczną połączoną z wyzwalaczem środowiskowym, który powoduje defekty w układzie odpornościowym. Jednym z czynników związanych z SLE jest niedobór witaminy D .

Genetyka

SLE występuje w rodzinach, ale żaden pojedynczy gen przyczynowy nie został zidentyfikowany. Zamiast tego wydaje się, że wiele genów wpływa na szansę rozwoju tocznia, gdy jest wywoływane przez czynniki środowiskowe. Geny HLA klasy I, klasy II i klasy III są związane z SLE, ale tylko klasy I i II przyczyniają się niezależnie do zwiększonego ryzyka SLE. Inne geny, które zawierają ryzyko warianty SLE są IRF5 , PTPN22 , Stat4 , CDKN1A , ITGAM , BLK , TNFSF4 i Bank1 . Niektóre z genów podatności mogą być specyficzne dla populacji. Badania genetyczne nad częstością zachorowań w rodzinach potwierdzają podłoże genetyczne tej choroby z dziedzicznością >66%. Stwierdzono, że bliźnięta jednojajowe ( jednojajowe ) mają wspólną podatność na tę chorobę z częstością >35% w porównaniu z bliźniętami dwujajowymi ( dizygotycznymi ) i innymi pełnymi rodzeństwem, które wykazywały tylko 2–5% zgodności we wspólnym dziedziczeniu.

Ponieważ TRU jest powiązany z wieloma regionami genetycznymi, prawdopodobnie jest to cecha oligogeniczna , co oznacza, że ​​istnieje kilka genów kontrolujących podatność na chorobę.

SLE jest uważany za prototypową chorobę ze względu na znaczące nakładanie się jego objawów z innymi chorobami autoimmunologicznymi.

Reakcje na lek

Polekowy toczeń rumieniowaty jest (na ogół) odwracalnym stanem, który zwykle występuje u osób leczonych z powodu długotrwałej choroby. Polekowy toczeń naśladuje SLE. Jednak objawy tocznia polekowego zwykle znikają po zatrzymaniu leku, który wywołał epizod. Ponad 38 leków może powodować ten stan, z których najczęstsze to prokainamid , izoniazyd , hydralazyna , chinidyna i fenytoina .

Niesystemowe formy tocznia

Tarczowy (skórny) toczeń ogranicza się do objawów skórnych i jest diagnozowany przez biopsję wysypki na twarzy, szyi, skórze głowy lub ramionach. Około 5% osób z DLE postępuje do SLE.

Patofizjologia

SLE jest wywoływany przez czynniki środowiskowe, które są nieznane. W SLE układ odpornościowy organizmu wytwarza przeciwciała przeciwko własnemu białku , szczególnie przeciwko białkom w jądrze komórkowym . Te ataki przeciwciał są bezpośrednią przyczyną SLE.

SLE jest przewlekłą chorobą zapalną uważaną za odpowiedź nadwrażliwości typu III z potencjalnym udziałem typu II . Siatkowaty i gwiaździstego acral pigmentacja należy uznać za możliwe objawem SLE i wysokich mian z anty-kardiolipiną przeciwciał lub na skutek leczenia.

Osoby z SLE mają intensywną poliklonalną aktywację limfocytów B, z przesunięciem populacji w kierunku niedojrzałych limfocytów B. Komórki pamięci B ze zwiększonym poziomem CD27 +/ IgD — są mniej podatne na immunosupresję. Komórki B pamięci CD27-/IgD- są związane ze zwiększoną aktywnością choroby i toczniem nerkowym. Limfocyty T, które regulują odpowiedzi komórek B i naciekają tkanki docelowe, mają defekty w sygnalizacji, adhezji, kostymulacji, transkrypcji genów i alternatywnym splicingu. Cytokiny, stymulator limfocytów B (BLys, znany również jako czynnik aktywujący komórki B (BAFF), interleukina 6, interleukina 17, interleukina 18, interferony typu I i czynnik martwicy nowotworu α (TNFα) są zaangażowane w proces zapalny i są potencjalne cele terapeutyczne.

W układzie dopełniacza niskie poziomy C3 są związane z toczniem rumieniowatym układowym

Sygnalizacja śmierci komórki

Tingible body macrofagi ( TBMs ) – duże komórki fagocytarne w centrach rozmnażania wtórnych węzłów chłonnych  – wyrażają białko CD68 . Komórki te normalnie pochłaniają komórki B, które przeszły apoptozę po hipermutacji somatycznej . U niektórych osób z SLE można znaleźć znacznie mniej TBM, a komórki te rzadko zawierają materiał z apoptotycznych limfocytów B. Poza TBM można również znaleźć niespożyte jądra apoptotyczne. Ten materiał może stanowić zagrożenie dla tolerancji limfocytów B i limfocytów T. Komórki dendrytyczne w centrum rozmnażania mogą endocytozować taki materiał antygenowy i prezentować go limfocytom T, aktywując je. Ponadto apoptotyczna chromatyna i jądra mogą przyczepiać się do powierzchni pęcherzykowych komórek dendrytycznych i udostępniać ten materiał do aktywacji innych komórek B, które mogą przypadkowo nabyć swoistość wobec własnego białka poprzez hipermutację somatyczną . Martwica, prozapalna forma śmierci komórek, jest zwiększona w limfocytach T z powodu dysfunkcji mitochondriów, stresu oksydacyjnego i wyczerpania ATP.

Niedobór klirensu

Niedobór klirensu

Upośledzone usuwanie umierających komórek jest potencjalną ścieżką rozwoju tej układowej choroby autoimmunologicznej . Obejmuje to niedostateczną aktywność fagocytarną i skąpe składniki surowicy oprócz zwiększonej apoptozy .

SLE wiąże się z defektami w usuwaniu apoptozy i szkodliwymi skutkami powodowanymi przez szczątki apoptotyczne. Wczesne komórki apoptotyczne wyrażają sygnały „zjedz mnie”, białek powierzchniowych komórek, takich jak fosfatydyloseryna, które pobudzają komórki odpornościowe do ich pochłaniania. Komórki apoptotyczne również wyrażają sygnały „znajdź mnie”, aby przyciągnąć makrofagi i komórki dendrytyczne. Gdy materiał apoptotyczny nie jest prawidłowo usuwany przez fagocyty, są one wychwytywane przez komórki prezentujące antygen, co prowadzi do rozwoju przeciwciał przeciwjądrowych.

Monocyty wyizolowane z pełnej krwi osób z SLE wykazują zmniejszoną ekspresję cząsteczek powierzchniowych CD44 zaangażowanych w wychwyt komórek apoptotycznych. Większość monocytów i makrofagów tingible ciała (wiertnice), które znajdują się w centrach rozrodczych w węzłach chłonnych , a nawet wykazują zdecydowanie różną morfologię; są mniejsze lub rzadsze i umierają wcześniej. Składniki surowicy, takie jak czynniki dopełniacza , CRP i niektóre glikoproteiny, mają ponadto decydujące znaczenie dla sprawnie działającej fagocytozy. W przypadku SLE często brakuje tych składników, są one zmniejszone lub nieefektywne.

Ostatnie badania wykazały związek między niektórymi osobami z toczniem (szczególnie tymi z toczniowym zapaleniem nerek ) a upośledzeniem w rozkładaniu zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET). Były one spowodowane raczej czynnikami hamującymi DNAzy1 lub czynnikami chroniącymi NET w surowicy niż nieprawidłowościami w samej DNAzy1. Mutacje DNAse1 w toczniu zostały dotychczas znalezione tylko w kilku japońskich kohortach.

Usuwanie wczesnych komórek apoptotycznych jest ważną funkcją w organizmach wielokomórkowych. Prowadzi to do progresji procesu apoptozy i ostatecznie do wtórnej martwicy komórek, jeśli ta zdolność jest zaburzona. Komórki nekrotyczne uwalniają fragmenty jądra jako potencjalne autoantygeny , a także wewnętrzne sygnały zagrożenia, indukując dojrzewanie komórek dendrytycznych (DC), ponieważ utraciły one integralność błon. Zwiększony wygląd komórek apoptotycznych stymuluje również nieefektywne usuwanie. Prowadzi to do dojrzewania DC, a także do prezentacji antygenów wewnątrzkomórkowych komórek późnej apoptozy lub wtórnej nekrozy za pośrednictwem cząsteczek MHC. Autoimmunizacja wynika prawdopodobnie z wydłużonej ekspozycji na jądrowe i wewnątrzkomórkowe autoantygeny pochodzące z komórek późnej apoptozy i wtórnej nekrozy. Tolerancja komórek B i T na komórki apoptotyczne zostaje zniesiona, a limfocyty są aktywowane przez te autoantygeny; inicjowane jest zapalenie i wytwarzanie autoprzeciwciał przez komórki plazmatyczne . Niedobór klirensu w skórze dla komórek apoptotycznych zaobserwowano również u osób z toczniem rumieniowatym skórnym (CLE).

Ośrodki kiełkowania

Ośrodki rozmnażania u osoby z SLE i kontrolami (schemat). Czerwony: CD68 w makrofagach ciała barwiącego; czarny: TUNEL-dodatnie komórki apoptotyczne. 1) Zdrowi dawcy z kwiecistymi centrami rozmnażania wykazują olbrzymie, barwiące się makrofagi (TBM) zawierające połknięte komórki apoptotyczne i brak niepochłanianych komórek apoptotycznych poza TBM. 2) Osoby z chłoniakiem grudkowym wykazują małe makrofagi tingible body (TBM) zawierające niewiele strawionych komórek apoptotycznych, jednak poza TBM nie ma niewchłoniętych komórek apoptotycznych. 3) Niektóre z SLE (1) wykazują brak TBM i wiele niespożytych komórek apoptotycznych zdobiących powierzchnię komórek wrzecionowatych, przypuszczalnie pęcherzykowych komórek dendrytycznych (SLE 1). 4) Niektórzy ludzie z SLE wykazują TBM zawierającą niewiele spożytych komórek apoptotycznych i wiele niewchłoniętych komórek apoptotycznych poza TBM (SLE 2). Jednak około 50% osób z SLE wykazuje raczej normalne centrum rozmnażania.

W zdrowych warunkach limfocyty apoptotyczne są usuwane w centrach rozmnażania (GC) przez wyspecjalizowane fagocyty, makrofagi ciała barwiącego (TBM), dlatego nie można zaobserwować wolnego materiału apoptotycznego i potencjalnego materiału autoantygenowego. U niektórych osób z SLE można zaobserwować nagromadzenie resztek apoptotycznych w GC z powodu nieefektywnego usuwania komórek apoptotycznych. W pobliżu TBM w GC zlokalizowane są pęcherzykowe komórki dendrytyczne (FDC), które przyczepiają materiał antygenowy do swojej powierzchni i, w przeciwieństwie do DC pochodzących ze szpiku kostnego , nie pobierają go ani nie prezentują za pośrednictwem cząsteczek MHC .

Autoreaktywne limfocyty B mogą przypadkowo pojawić się podczas hipermutacji somatycznej i migrować do środkowej strefy światła zarodka . Autoreaktywne limfocyty B, dojrzewające przypadkowo, zwykle nie otrzymują sygnałów przeżycia od antygenu sadzonego na pęcherzykowych komórkach dendrytycznych i giną w wyniku apoptozy. W przypadku niedoboru klirensu, apoptotyczne szczątki jądra gromadzą się w jasnej strefie GC i przyczepiają się do FDC. Służy to jako sygnał przeżycia centrum rozmnażania dla autoreaktywnych limfocytów B. Po migracji do strefy płaszcza autoreaktywne komórki B wymagają dalszych sygnałów przeżycia od autoreaktywnych pomocniczych komórek T, które promują dojrzewanie komórek plazmatycznych wytwarzających autoprzeciwciała i komórek pamięci B. W obecności autoreaktywnych limfocytów T konsekwencją może być przewlekła choroba autoimmunologiczna .

Autoimmunizacja przeciwko nRNP

Anty-nRNP przeciwciała do nRNP A i nRNP C początkowo skierowane ograniczony, prolina bogaty w motywy . Wiązanie przeciwciała następnie rozprzestrzeniło się na inne epitopy . Podobieństwo i reaktywność krzyżowa między początkowymi celami autoprzeciwciał nRNP i Sm identyfikuje prawdopodobną wspólność przyczyny i ogniska rozprzestrzeniania się epitopów międzycząsteczkowych.

Inni

Podwyższona ekspresja HMGB1 została znaleziona w surowicach ludzi i myszy z toczniem rumieniowatym układowym, pole grupy 1 o wysokiej mobilności ( HMGB1 ) jest białkiem jądrowym uczestniczącym w architekturze chromatyny i regulacji transkrypcji . Ostatnio istnieje coraz więcej dowodów na to, że HMGB1 przyczynia się do patogenezy przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych ze względu na swoje właściwości zapalne i stymulujące układ odpornościowy .

Diagnoza

Mikrograf przedstawiający wakuolowe zapalenie skóry na granicy faz , jak można zobaczyć w SLE. Bejca H&E .
Zdjęcie wycinka skóry ludzkiej przygotowanej do bezpośredniej immunofluorescencji przy użyciu przeciwciała anty-IgG. Skóra pochodzi od osoby z toczniem rumieniowatym układowym i wykazuje złogi IgG w dwóch różnych miejscach. Pierwszym z nich jest pasmowy osad wzdłuż błony podstawnej naskórka („test pasmowy tocznia” jest dodatni); drugi znajduje się w jądrach komórek naskórka (obecne są przeciwciała przeciwjądrowe).

Testy laboratoryjne

Testowanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i anty-ekstrahowalnego antygenu jądrowego ( anty-ENA ) stanowią podstawę testów serologicznych w kierunku SLE. Jeśli ANA jest ujemna, można wykluczyć chorobę.

Do wykrywania ANA stosuje się kilka technik. Najszerzej stosowana jest immunofluorescencja pośrednia (IF). Wzór fluorescencji sugeruje rodzaj przeciwciała obecnego w surowicy ludzi. Bezpośrednia immunofluorescencja może wykryć złogi immunoglobulin i białek dopełniacza w skórze ludzi. Kiedy testowana jest skóra nienarażona na działanie słońca, pozytywny bezpośredni IF (tak zwany test zespołu tocznia ) jest dowodem na toczeń rumieniowaty układowy.

Badanie przesiewowe ANA daje pozytywne wyniki w wielu chorobach tkanki łącznej i innych chorobach autoimmunologicznych i może wystąpić u zdrowych osób. Podtypy przeciwciał przeciwjądrowych obejmują przeciwciała przeciwko Smithowi i przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) (które są powiązane z SLE) oraz przeciwciała przeciwko histonom (które są powiązane z toczniem polekowym). Przeciwciała anty-dsDNA są wysoce specyficzne dla SLE; są obecne w 70% przypadków, podczas gdy pojawiają się tylko u 0,5% osób bez SLE. Miana przeciwciał anty-dsDNA również mają tendencję do odzwierciedlania aktywności choroby, chociaż nie we wszystkich przypadkach. Inne ANA, które mogą wystąpić u osób z SLE, to anty-U1 RNP (który pojawia się również w twardzinie układowej i mieszanej chorobie tkanki łącznej ), SS-A (lub anty-Ro ) i SS-B (lub anty-La ; oba są częstsze w zespole Sjögrena ). SS-A i SS-B przypisują specyficzne ryzyko bloku przewodzenia serca w toczniu noworodkowym.

Inne badania rutynowo wykonywane w przypadku podejrzenia SLE to poziomy układu dopełniacza (niskie poziomy sugerują spożycie przez układ odpornościowy), elektrolity i czynność nerek (zaburzona, jeśli nerka jest zaburzona), enzymy wątrobowe i pełna morfologia krwi .

Liszaj rumieniowaty (LE) Badanie komórek powszechnie stosowany do diagnozy, ale nie stosuje się, ponieważ komórki LE znajdują się tylko w 50-75% przypadków SLE i są one również w niektórych osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, twardzinę skóry i wrażliwość na leki. Z tego powodu test komórek LE jest obecnie wykonywany rzadko i ma głównie znaczenie historyczne.

Kryteria diagnostyczne

Niektórzy lekarze stawiają diagnozę na podstawie kryteriów klasyfikacji American College of Rheumatology (ACR). Kryteria zostały jednak ustalone głównie do użytku w badaniach naukowych, w tym w randomizowanych kontrolowanych próbach, które wymagają wyższych poziomów ufności, tak więc wiele osób z SLE może nie spełnić pełnych kryteriów.

Kryteria

American College of Rheumatology (ACR) ustanowił jedenaście kryteriów w 1982 r., które zostały zrewidowane w 1997 r. jako instrument klasyfikacyjny do operacjonalizacji definicji SLE w badaniach klinicznych. Nie były przeznaczone do diagnozowania osób i nie radzą sobie dobrze w tym charakterze. W celu identyfikacji osób do badań klinicznych, osoba ma SLE, jeśli jakiekolwiek 4 z 11 objawów są obecne jednocześnie lub seryjnie w dwóch oddzielnych przypadkach.

  1. wysypka policzkowa (wysypka na policzkach); czułość = 57%; specyficzność = 96%.
  2. Wysypka tarczowata (czerwone, łuszczące się plamy na skórze powodujące blizny); czułość = 18%; specyficzność = 99%.
  3. Zapalenie błony surowiczej: zapalenie opłucnej (zapalenie błony otaczającej płuca) lub zapalenie osierdzia (zapalenie błony otaczającej serce); czułość = 56%; swoistość = 86% (opłucna jest bardziej czuła; kardiologiczna jest bardziej specyficzna).
  4. Owrzodzenia jamy ustnej (w tym owrzodzenia jamy ustnej lub nosogardzieli); czułość = 27%; specyficzność = 96%.
  5. Zapalenie stawów : nieerozyjne zapalenie stawów dwóch lub więcej stawów obwodowych, z tkliwością, obrzękiem lub wysiękiem; czułość = 86%; specyficzność = 37%.
  6. Nadwrażliwość na światło (ekspozycja na światło ultrafioletowe powoduje wysypkę lub inne objawy zaostrzeń SLE); czułość = 43%; specyficzność = 96%.
  7. Krew—zaburzenia hematologiczne— niedokrwistość hemolityczna (mała liczba krwinek czerwonych ), leukopenia (liczba krwinek białych <4000/µl), limfopenia (<1500/µl) lub mała liczba płytek krwi (<100000/µl) przy braku objawów narkotyk; czułość = 59%; swoistość = 89%. Obserwuje się również hipokomplementemię, spowodowaną albo spożyciem C3 i C4 przez zapalenie wywołane kompleksami immunologicznymi, albo wrodzonym niedoborem dopełniacza, który może predysponować do SLE.
  8. Zaburzenia nerek: Ponad 0,5 g białka dziennie w moczu lub wałeczki komórkowe widoczne w moczu pod mikroskopem; czułość = 51%; specyficzność = 94%.
  9. Pozytywny wynik testu na przeciwciała przeciwjądrowe ; czułość = 99%; specyficzność = 49%.
  10. Zaburzenie immunologiczne: dodatni test anty-Smith , anty-ds DNA, przeciwciało antyfosfolipidowe lub fałszywie dodatni test serologiczny na kiłę ; czułość = 85%; specyficzność = 93%. Obecność anty-SS DNA w 70% przypadków (choć również dodatnia w przypadku choroby reumatycznej i osób zdrowych).
  11. Zaburzenie neurologiczne: napady padaczkowe lub psychoza ; czułość = 20%; specyficzność = 98%.

Inne niż kryteria ACR, ludzie z toczniem mogą też mieć:

  • gorączka (powyżej 37,7 °C)
  • skrajne zmęczenie
  • wypadanie włosów
  • palce stają się białe lub niebieskie, gdy są zimne ( objaw Raynauda )

Kryteria indywidualnej diagnozy

Niektóre osoby, zwłaszcza te z zespołem antyfosfolipidowym , mogą mieć TRU bez czterech z powyższych kryteriów, a także TRU może mieć cechy inne niż wymienione w kryteriach.

Partycjonowanie rekurencyjne zostało użyte do identyfikacji bardziej oszczędnych kryteriów. W niniejszej analizie przedstawiono dwa diagnostyczne drzewa klasyfikacyjne:

  1. Najprostsze drzewo klasyfikacyjne: SLE jest diagnozowany, jeśli dana osoba ma zaburzenia immunologiczne (przeciwciała anty-DNA, przeciwciała anty-Smith, fałszywie dodatni test na kiłę lub komórki LE) lub wysypkę policzkową . Ma czułość = 92% i swoistość = 92%.
  2. Pełne drzewo klasyfikacyjne: Wykorzystuje 6 kryteriów. Ma czułość = 97% i swoistość = 95%.

Zasugerowano inne alternatywne kryteria, np. kryteria „alternatywne” Szpitala św. Tomasza w 1998 roku.

Leczenie

Leczenie SLE obejmuje zapobieganie nawrotom oraz zmniejszanie ich nasilenia i czasu trwania, gdy się pojawiają.

Leczenie może obejmować kortykosteroidy i leki przeciwmalaryczne. Niektóre rodzaje toczniowego zapalenia nerek, takie jak rozlane proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, wymagają przerywanych leków cytotoksycznych. Leki te obejmują cyklofosfamid i mykofenolan . Cyklofosfamid zwiększa ryzyko rozwoju infekcji, problemów z trzustką, wysokiego poziomu cukru we krwi i wysokiego ciśnienia krwi.

Hydroksychlorochina została zatwierdzona przez FDA dla tocznia w 1955. Kilka leków zatwierdzonych dla innych chorób jest używanych dla SLE 'poza etykietą'. W listopadzie 2010 r. panel doradczy FDA zalecił zatwierdzenie belimumabu (Benlysta) jako leczenia bólu i zaostrzeń powszechnych w toczniu. Lek został zatwierdzony przez FDA w marcu 2011 roku.

Jeśli chodzi o wykorzystanie opieki zdrowotnej i koszty, jedno badanie wykazało, że „pacjenci ze Stanów Zjednoczonych z SLE, zwłaszcza osoby z umiarkowaną lub ciężką chorobą, wykorzystują znaczne zasoby opieki zdrowotnej i ponoszą wysokie koszty medyczne”.

Leki

Ze względu na różnorodność objawów i zaangażowanie układu narządów w TRU, jego ciężkość u danej osoby należy ocenić, aby skutecznie leczyć TRU. Łagodna lub nawracająca choroba może czasami być bezpiecznie nieleczona. W razie potrzeby można zastosować niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwmalaryczne . W przeszłości stosowano leki takie jak prednizon , kwas mykofenolowy i takrolimus .

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARDs) są stosowane zapobiegawczo w celu zmniejszenia częstości występowania zaostrzeń, postępu choroby i konieczności stosowania sterydów; gdy wystąpią zaostrzenia, są leczeni kortykosteroidami . Powszechnie stosowane DMARD to leki przeciwmalaryczne, takie jak hydroksychlorochina i leki immunosupresyjne (np. metotreksat i azatiopryna ). Hydroksychlorochina jest lekiem przeciwmalarycznym zatwierdzonym przez FDA, stosowanym w przypadku objawów konstytucyjnych, skórnych i stawowych. Hydroksychlorochina ma stosunkowo niewiele skutków ubocznych i istnieją dowody na to, że poprawia przeżycie wśród osób z SLE. Cyklofosfamid stosuje się w ciężkim kłębuszkowym zapaleniu nerek lub innych powikłaniach uszkadzających narządy. Kwas mykofenolowy jest również stosowany w leczeniu toczniowego zapalenia nerek, ale nie jest zatwierdzony przez FDA dla tego wskazania, a FDA bada doniesienia, że ​​może być związany z wadami wrodzonymi, gdy jest stosowany przez kobiety w ciąży.

Leki immunosupresyjne

W cięższych przypadkach leki modulujące układ odpornościowy (głównie kortykosteroidy i leki immunosupresyjne ) są stosowane do kontrolowania choroby i zapobiegania nawrotom objawów (znanych jako zaostrzenia). W zależności od dawki, osoby wymagające sterydów mogą rozwinąć zespół Cushinga , którego objawy mogą obejmować otyłość , opuchniętą okrągłą twarz, cukrzycę , zwiększony apetyt, trudności ze snem i osteoporozę . Mogą one ustąpić, jeśli i kiedy duża dawka początkowa zostanie zmniejszona, ale długotrwałe stosowanie nawet małych dawek może powodować podwyższone ciśnienie krwi i zaćmę .

Wiele nowych leków immunosupresyjnych jest aktywnie testowanych pod kątem SLE. Zamiast niespecyficznie tłumić układ odpornościowy, jak to robią kortykosteroidy, celują w odpowiedzi poszczególnych [rodzajów] komórek odpornościowych. Niektóre z tych leków są już zatwierdzone przez FDA do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów , jednak ze względu na wysoką toksyczność ich stosowanie jest ograniczone.

Znieczulenie

Ponieważ duży odsetek osób z SLE ma różne nasilenie przewlekłego bólu , można stosować silniejsze leki przeciwbólowe na receptę (środki przeciwbólowe), jeśli leki dostępne bez recepty (głównie niesteroidowe leki przeciwzapalne ) nie przynoszą skutecznej ulgi. Silne NLPZ, takie jak indometacyna i diklofenak, są stosunkowo przeciwwskazane u osób z SLE, ponieważ zwiększają ryzyko niewydolności nerek i serca.

Ból zazwyczaj leczy się opioidami , których siła działania zależy od nasilenia objawów. Gdy opioidy są stosowane przez dłuższy czas, może wystąpić tolerancja na leki, uzależnienie chemiczne i uzależnienie. Uzależnienie od opiatów nie jest zazwyczaj problemem, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby choroba ta nigdy całkowicie zniknęła. Tak więc leczenie opioidami przez całe życie jest dość powszechne w przypadku objawów bólu przewlekłego, któremu towarzyszy okresowe zwiększanie dawki, typowe dla każdego długoterminowego schematu leczenia opioidami.

Dożylne immunoglobuliny (IVIG)

Do kontroli SLE z zajęciem narządów lub zapaleniem naczyń można stosować dożylne immunoglobuliny . Uważa się, że zmniejszają one wytwarzanie przeciwciał lub wspomagają usuwanie kompleksów immunologicznych z organizmu, mimo że ich mechanizm działania nie jest dobrze poznany. W przeciwieństwie do leków immunosupresyjnych i kortykosteroidów , IVIG nie hamują układu odpornościowego , więc istnieje mniejsze ryzyko poważnych infekcji tymi lekami.

Zmiany stylu życia

Unikanie światła słonecznego w SLE ma kluczowe znaczenie, ponieważ wiadomo, że światło słoneczne zaostrza skórne objawy choroby. Unikanie czynności, które wywołują zmęczenie jest również ważne, ponieważ osoby z SLE łatwo się męczą i mogą być wyniszczające. Te dwa problemy mogą prowadzić do tego, że ludzie pozostają w domu na długi czas. Leki niezwiązane z SLE powinny być przepisywane tylko wtedy, gdy wiadomo, że nie zaostrzają choroby. Narażenie zawodowe na krzemionkę , pestycydy i rtęć może również pogorszyć chorobę.

Przeszczep nerki

Przeszczepy nerki są leczeniem z wyboru w przypadku schyłkowej choroby nerek , która jest jednym z powikłań toczniowego zapalenia nerek , ale nawrót pełnej choroby jest powszechny nawet u 30% osób.

Zespół antyfosfolipidowy

Około 20% osób z SLE ma klinicznie istotne poziomy przeciwciał antyfosfolipidowych, które są związane z zespołem antyfosfolipidowym . Zespół antyfosfolipidowy jest również związany z wystąpieniem objawów tocznia nerwowego w mózgu. W tej postaci choroby przyczyna jest bardzo różna od tocznia: w naczyniach krwionośnych tworzą się zakrzepy (skrzepy krwi lub „lepka krew”), które okazują się śmiertelne, jeśli poruszają się w krwiobiegu. Jeśli zakrzepica migruje do mózgu, może potencjalnie spowodować udar , blokując dopływ krwi do mózgu.

Jeśli podejrzewa się to zaburzenie u ludzi, zwykle wymagane są skany mózgu do wczesnego wykrycia. Te skany mogą pokazać zlokalizowane obszary mózgu, w których dopływ krwi nie był wystarczający. Plan leczenia tych osób wymaga antykoagulacji. Często w tym celu przepisuje się aspirynę w małych dawkach , chociaż w przypadkach związanych z zakrzepicą stosuje się antykoagulanty, takie jak warfaryna .

Postępowanie w ciąży

Podczas gdy większość niemowląt urodzonych przez matki z TRU jest zdrowe, ciężarne matki z TRU powinny pozostawać pod opieką medyczną do czasu porodu. Toczeń noworodkowy jest rzadki, ale identyfikacja matek z największym ryzykiem powikłań pozwala na szybkie leczenie przed lub po porodzie. Ponadto TRU może zaostrzyć się w czasie ciąży, a odpowiednie leczenie może dłużej utrzymać zdrowie matki. Kobiety w ciąży i znane z posiadania przeciwciał anty-Ro (SSA) lub anty-La (SSB) często wykonują echokardiogramy w 16. i 30. tygodniu ciąży, aby monitorować stan serca i otaczającego je układu naczyniowego.

Antykoncepcja i inne niezawodne formy zapobiegania ciąży są rutynowo zalecane kobietom z SLE, ponieważ zajście w ciążę podczas aktywnej choroby okazało się szkodliwe. Najczęstszym objawem było toczniowe zapalenie nerek .

Rokowanie

Nie ma lekarstwa na SLE, ale istnieje wiele sposobów leczenia tej choroby.

W latach pięćdziesiątych większość osób, u których zdiagnozowano SLE, żyła krócej niż pięć lat. Obecnie ponad 90% przeżywa ponad dziesięć lat, a wiele z nich żyje stosunkowo bez objawów. 80-90% może spodziewać się normalnego życia. Wskaźniki śmiertelności są jednak podwyższone w porównaniu do ludzi bez SLE.

Rokowanie jest zazwyczaj gorsze dla mężczyzn i dzieci niż dla kobiet; jeśli jednak objawy występują po 60 roku życia, choroba ma tendencję do łagodniejszego przebiegu. Wczesna śmiertelność, w ciągu 5 lat, jest spowodowana niewydolnością narządów lub przytłaczającymi infekcjami, które można zmienić poprzez wczesną diagnozę i leczenie. Ryzyko zgonu jest pięciokrotne w porównaniu z normalną populacją w późnych stadiach, co można przypisać chorobie sercowo-naczyniowej wywołanej przyspieszoną miażdżycą, główną przyczyną zgonów osób z SLE. Aby zmniejszyć ryzyko problemów sercowo-naczyniowych, należy zapobiegać wysokiemu ciśnieniu krwi i wysokiemu poziomowi cholesterolu lub je agresywnie leczyć. Sterydy należy stosować w najmniejszych dawkach przez możliwie najkrótszy okres, a w miarę możliwości należy stosować inne leki, które mogą łagodzić objawy.

Epidemiologia

Globalne wskaźniki TRU wynoszą około 20–70 na 100 000 osób. U kobiet wskaźnik ten jest najwyższy między 45 a 64 rokiem życia. Najniższy ogólny wskaźnik występuje w Islandii i Japonii. Najwyższe stawki obowiązują w USA i Francji. Jednak nie ma wystarczających dowodów, aby stwierdzić, dlaczego SLE występuje rzadziej w niektórych krajach w porównaniu z innymi; może to być zmienność środowiskowa w tych krajach. Na przykład różne kraje otrzymują różne poziomy światła słonecznego, a ekspozycja na promienie UV wpływa na dermatologiczne objawy SLE. Niektóre badania stawiają hipotezę, że istnieje genetyczny związek między rasą a toczniem, który wpływa na występowanie choroby. Jeśli to prawda, skład rasowy krajów wpływa na choroby i spowoduje zmianę zachorowalności w kraju wraz ze zmianą składu rasowego. Aby zrozumieć, czy to prawda, należy zbadać kraje o w dużej mierze jednorodnych i stabilnych rasowo populacjach, aby lepiej zrozumieć występowanie. Wskaźniki zachorowań w krajach rozwijających się są niejasne.

Częstość TRU różni się w zależności od kraju, pochodzenia etnicznego i płci oraz zmienia się w czasie. W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że częstość występowania SLE wynosi 53 na 100 000; inne szacunki określają całkowitą populację dotkniętą chorobą na 322 000 do ponad 1 miliona (98 do ponad 305 na 100 000). W Europie Północnej wskaźnik wynosi około 40 na 100 000 osób. SLE występuje częściej iz większym nasileniem wśród osób pochodzenia pozaeuropejskiego. Stwierdzono, że wskaźnik ten wynosi aż 159 na 100 000 wśród osób pochodzenia afro-karaibskiego. Toczeń rumieniowaty układowy o początku wieku dziecięcego zwykle pojawia się w wieku od 3 do 15 lat i występuje cztery razy częściej u dziewcząt.

Chociaż początek i utrzymywanie się SLE może wykazywać różnice między płciami, status społeczno-ekonomiczny również odgrywa ważną rolę. Wykazano, że kobiety z toczniem rumieniowatym układowym io niższym statusie socjoekonomicznym mają wyższe wyniki depresji, wyższy wskaźnik masy ciała i bardziej ograniczony dostęp do opieki medycznej niż kobiety o wyższym statusie socjoekonomicznym z chorobą. Osoby z SLE miały więcej samooceny wyników w zakresie lęku i depresji, jeśli pochodziły z niższego statusu społeczno-ekonomicznego.

Pochodzenie etniczne

Istnieją twierdzenia, że ​​rasa wpływa na tempo SLE. Jednak 2010 przegląd studiów , które korelują rasę i SLE zidentyfikował kilka źródeł systematycznego i metodologicznego błędu, wskazującego , że związek między rasą a SLE może być fałszywy. Na przykład badania pokazują, że wsparcie społeczne jest czynnikiem modulującym, który chroni przed uszkodzeniami związanymi z SLE i utrzymuje fizjologiczną funkcjonalność. Nie przeprowadzono badań w celu ustalenia, czy osoby o różnym pochodzeniu rasowym otrzymują różne poziomy wsparcia społecznego. Jeśli jest różnica, to mogłoby działać jak wprawiająca w zakłopotanie zmienna w studiach korelujących rasę i SLE. Innym zastrzeżeniem, na które należy zwrócić uwagę podczas badania studiów o SLE, jest to, że objawy są często zgłaszane przez samego siebie. Proces ten wprowadza dodatkowe źródła błędów metodologicznych. Badania wykazały, że na samodzielnie zgłaszane dane wpływa nie tylko doświadczenie pacjenta z chorobą – wsparcie społeczne, poziom bezradności i nieprawidłowe zachowania związane z chorobą również wpływają na samoocenę. Ponadto inne czynniki, takie jak stopień wsparcia społecznego, które dana osoba otrzymuje, status społeczno-ekonomiczny, ubezpieczenie zdrowotne i dostęp do opieki, mogą przyczynić się do progresji choroby. Rasowe różnice w postępie tocznia nie zostały znalezione w studiach , które kontrolują status społeczno-ekonomiczny [SES] uczestników. Badania, które kontrolują SES u jego uczestników, wykazały, że osoby inne niż białe mają szybszy początek choroby w porównaniu z osobami białymi i że ich choroba postępuje szybciej. Pacjenci innej rasy często zgłaszają więcej objawów hematologicznych, surowiczych, neurologicznych i nerkowych. Jednak nasilenie objawów i śmiertelność są podobne u pacjentów rasy białej i innej. Badania, które zgłaszają różne wskaźniki progresji choroby w późnym stadium SLE, najprawdopodobniej odzwierciedlają różnice w statusie społeczno-ekonomicznym i odpowiednim dostępie do opieki. Osoby, które otrzymują opiekę medyczną, często ponoszą mniejsze szkody związane z chorobami i rzadziej znajdują się poniżej granicy ubóstwa. Dodatkowe badania wykazały, że wykształcenie, stan cywilny, zawód i dochód tworzą kontekst społeczny, który przyczynia się do postępu choroby.

Seks

SLE, podobnie jak wiele chorób autoimmunologicznych, dotyka kobiety częściej niż mężczyzn, w tempie około 9 do 1. Chromosom X zawiera geny związane z układem immunologicznym, które mogą mutować i przyczyniać się do wystąpienia SLE. Chromosom Y nie ma zidentyfikowanych mutacji związanych z chorobą autoimmunologiczną.

Mechanizmy hormonalne mogłyby wyjaśnić zwiększoną częstość występowania SLE u kobiet. Początek SLE można przypisać podwyższonej hydroksylacji z estrogenu i rażąco obniżenia stężenia androgenów u kobiet. Dodatkowo, różnice w sygnalizacji GnRH również okazały się przyczyniać do początku SLE. Podczas gdy kobiety są bardziej podatne na nawroty niż mężczyźni, intensywność tych nawrotów jest taka sama dla obu płci.

Oprócz mechanizmów hormonalnych do rozwoju SLE mogą również przyczyniać się określone wpływy genetyczne występujące na chromosomie X. Badania wskazują, że chromosom X może określać poziom hormonów płciowych. Badanie wykazało związek między zespołem Klinefeltera a SLE. Mężczyźni XXY z SLE mają nieprawidłową translokację X–Y, co skutkuje częściowym potrojeniem regionu genu PAR1 .

Zmieniające się tempo choroby

Stawka SLE w Stanach Zjednoczonych wzrosła od 1,0 w 1955 do 7,6 w 1974. Nie wiadomo, czy wzrost jest spowodowany lepszą diagnozą, czy zwiększoną częstotliwością choroby.

Historia

Historyczny rysunek tocznia rumieniowatego, który kiedyś był uważany za nie śmiertelną szpecącą chorobę skóry.

Historię SLE można podzielić na trzy okresy: klasyczny, neoklasyczny i współczesny. W każdym okresie badania i dokumentacja pogłębiały zrozumienie i diagnozę SLE, prowadząc do jego klasyfikacji jako choroby autoimmunologicznej w 1851 r. oraz do różnych opcji diagnostycznych i leczenia dostępnych obecnie dla osób z SLE. Postępy poczynione przez nauki medyczne w diagnostyce i leczeniu SLE radykalnie poprawiły długość życia osoby, u której zdiagnozowano SLE.

Etymologia

Istnieje kilka wyjaśnień zaryzykowanych dla terminu toczeń rumieniowaty. Lupus to po łacinie „wilk”, a „erytro” pochodzi od greckiego ερυθρός oznaczającego „czerwony”. Wszystkie wyjaśnienia pochodzą z czerwonawej, policzkowej wysypki w kształcie motyla, którą choroba klasycznie objawia na nosie i policzkach. Bardziej prawdopodobne jest to, że wywodzi się z podobieństwa w rozmieszczeniu do tocznia pospolitego lub przewlekłej gruźlicy twarzy, gdzie zmiany są postrzępione i podziurawione, i mówi się, że przypominają ukąszenie wilka.

Okres klasyczny

Okres klasyczny rozpoczął się, gdy choroba została po raz pierwszy rozpoznana w średniowieczu. Termin toczeń przypisywany jest XII-wiecznemu włoskiemu lekarzowi Rogeriusowi Frugardowi , który używał go do opisywania owrzodzeń na nogach ludzi. Nie istniało żadne formalne leczenie tej choroby, a środki dostępne dla lekarzy, aby pomóc ludziom, były ograniczone.

Okres neoklasyczny

Okres neoklasyczny rozpoczął się w 1851 roku, kiedy to francuski lekarz Pierre Cazenave udokumentował chorobę skóry znaną obecnie jako toczeń tarczowaty . Cazenave nazwał chorobę toczniem i dodał słowo rumieniowaty, aby odróżnić tę chorobę od innych chorób, które dotykały skóry, z wyjątkiem tego, że były zakaźne. Cazenave zaobserwował chorobę u kilku osób i zrobił bardzo szczegółowe notatki, aby pomóc innym w jej diagnozie. Był jednym z pierwszych, którzy udokumentowali, że toczeń dotyka dorosłych od wieku młodzieńczego do wczesnych lat trzydziestych, a jego najbardziej wyróżniającą cechą jest wysypka na twarzy.

Badania i dokumentowanie choroby kontynuowano w okresie neoklasycznym dzięki pracy Ferdynanda von Hebra i jego zięcia Moritza Kaposiego . Udokumentowali fizyczne skutki tocznia, a także wgląd w możliwość, że choroba spowodowała uraz wewnętrzny. Von Hebra zaobserwował, że objawy tocznia mogą trwać wiele lat, a choroba może przejść w stan „uśpienia” po latach agresywnej aktywności, a następnie pojawić się ponownie z objawami według tego samego ogólnego wzoru. Te obserwacje doprowadziły Hebra do określenia tocznia jako przewlekłej choroby w 1872 roku.

Kaposi zaobserwował, że toczeń przybiera dwie formy: zmiany skórne (obecnie znane jako toczeń krążkowy) i bardziej zaostrzoną postać, która wpływa nie tylko na skórę, ale także powoduje gorączkę, zapalenie stawów i inne zaburzenia ogólnoustrojowe u ludzi. Ten ostatni miał również wysypkę ograniczoną do twarzy, pojawiającą się na policzkach i na grzbiecie nosa; nazwał to " wysypką motyla ". Kaposi zaobserwował również, że pacjenci, u których rozwinęła się wysypka motylkowa, często cierpieli na inną chorobę, taką jak gruźlica, anemia lub chloroza, które często powodowały śmierć. Kaposi był jedną z pierwszych osób, które rozpoznały to, co obecnie nazywa się toczniem rumieniowatym układowym w swojej dokumentacji remisji i nawrotów choroby oraz związku skórnych i ogólnoustrojowych objawów podczas aktywności choroby.

Kontynuacją badań nad toczniem w XIX wieku była praca Sir Williama Oslera, który w 1895 roku opublikował pierwszą ze swoich trzech prac na temat wewnętrznych powikłań rumienia wysiękowego wielopostaciowego . Nie wszystkie przypadki pacjentów w jego artykule miały SLE, ale praca Oslera poszerzyła wiedzę o chorobach ogólnoustrojowych i udokumentowała rozległe i krytyczne komplikacje trzewne dla kilku chorób, w tym tocznia. Zauważając, że wiele osób z toczniem miało chorobę, która dotyczyła nie tylko skóry, ale także wielu innych narządów w ciele, Osler dodał słowo „układowy” do terminu toczeń rumieniowaty, aby odróżnić ten typ choroby od tocznia rumieniowatego tarczowego. W drugiej pracy Oslera zauważono, że nawroty są szczególną cechą choroby i że ataki mogą utrzymywać się przez miesiące, a nawet lata. Dalsze badania nad chorobą doprowadziły do ​​trzeciego artykułu, opublikowanego w 1903 roku, dokumentującego dolegliwości, takie jak zapalenie stawów, zapalenie płuc, niezdolność do tworzenia spójnych idei, majaczenie i uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, które dotyczą wszystkich pacjentów ze zdiagnozowanym SLE.

Okres nowożytny

W okresie nowożytnym, rozpoczynającym się w 1920 r., nastąpił znaczny rozwój badań nad przyczynami i leczeniem tocznia krążkowego i układowego. Badania przeprowadzone w latach 20. i 30. XX wieku doprowadziły do ​​pierwszych szczegółowych opisów patologicznych tocznia i wykazały, jak choroba wpływa na tkankę nerek, serca i płuc. Przełom nastąpił w 1948 r. wraz z odkryciem komórki LE (komórka tocznia rumieniowatego – błędna nazwa, ponieważ występuje również w przypadku innych chorób). Odkryte przez zespół naukowców z Kliniki Mayo odkryli, że białe krwinki zawierają jądro innej komórki, która napierała na właściwe jądro białej komórki. Zauważając, że inwazyjne jądro zostało pokryte przeciwciałem, które pozwoliło na jego połknięcie przez komórkę fagocytarną lub oczyszczającą, nazwali przeciwciało, które powoduje, że jedna komórka połknie inną czynnik LE, a komórki z dwoma jądrami tworzą komórkę LE. Stwierdzono, że komórka LE była częścią reakcji przeciwciała przeciwjądrowego (ANA); organizm wytwarza przeciwciała przeciwko własnej tkance. Odkrycie to doprowadziło do jednego z pierwszych ostatecznych testów na toczeń, ponieważ komórki LE znajdują się u około 60% wszystkich osób, u których zdiagnozowano toczeń. Test komórek LE jest obecnie rzadko wykonywany jako ostateczny test tocznia, ponieważ komórki LE nie zawsze występują u osób z SLE i mogą wystąpić u osób z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Ich obecność może pomóc w ustaleniu diagnozy, ale nie wskazuje już na ostateczną diagnozę SLE.

Odkrycie komórki LE doprowadziło do dalszych badań, które zaowocowały bardziej ostatecznymi testami na toczeń. Opierając się na wiedzy, że osoby z SLE mają autoprzeciwciała, które przyczepiają się do jąder normalnych komórek, powodując, że układ odpornościowy wysyła białe krwinki w celu zwalczenia tych „najeźdźców”, opracowano test w celu poszukiwania przeciwciał przeciwciało jądrowe (ANA) zamiast specyficznie komórki LE. Ten test ANA był łatwiejszy do wykonania i doprowadził nie tylko do ostatecznej diagnozy tocznia, ale także wielu innych powiązanych chorób. Odkrycie to doprowadziło do zrozumienia tego, co jest obecnie znane jako choroby autoimmunologiczne.

Aby upewnić się, że dana osoba ma toczeń, a nie inną chorobę autoimmunologiczną, American College of Rheumatology (ACR) ustanowił listę kryteriów klinicznych i immunologicznych, które w dowolnej kombinacji wskazują na SLE. Kryteria obejmują objawy, które dana osoba może zidentyfikować (np. ból) oraz rzeczy, które lekarz może wykryć podczas badania fizykalnego i wyników badań laboratoryjnych. Lista została pierwotnie opracowana w 1971 r., początkowo zaktualizowana w 1982 r., a następnie poprawiona i ulepszona w 2009 r.

Historycy medycyny wysunęli teorię, że ludzie z porfirią (choroba, która ma wiele objawów z SLE) tworzyli opowieści ludowe o wampirach i wilkołakach, z powodu nadwrażliwości na światło, blizn, porostu włosów i brązowo-czerwonych zębów z porfiryną w ciężkich recesywnych postaciach porfirii ( lub kombinacje zaburzeń, znane jako podwójne, homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne porfirie).

Przydatne leki na tę chorobę po raz pierwszy odkryto w 1894 roku, kiedy chinina została po raz pierwszy zgłoszona jako skuteczna terapia. Cztery lata później zauważono , że stosowanie salicylanów w połączeniu z chininą przynosi jeszcze większe korzyści. Było to najlepsze dostępne leczenie do połowy XX wieku, kiedy Hench odkrył skuteczność kortykosteroidów w leczeniu SLE.

Badania

W badaniu o nazwie BLISS-76 testowano lek belimumab , w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało anty- BAFF (lub anty-BLyS). BAFF stymuluje i wydłuża życie limfocytów B , które wytwarzają przeciwciała przeciwko białku obcemu i własnemu . Została zatwierdzona przez FDA w marcu 2011. Genetycznie zmodyfikowane komórki odpornościowe są również badane na zwierzęcych modelach choroby od 2019 roku.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne