Ogólnoustrojowy pierwotny niedobór karnityny - Systemic primary carnitine deficiency
| Ogólnoustrojowy pierwotny niedobór karnityny | |
|---|---|
| Inne nazwy | Niedobór karnityny, pierwotny układowy ( CDSP ), defekt wychwytu karnityny ( CUD ), niedobór transportera karnityny ( CTD ) lub układowy niedobór karnityny ( SCD ) |
 | |
| Karnityna | |
| Specjalność |
Endokrynologia 
|
Ogólnoustrojowy pierwotny niedobór karnityny ( SPCD ) jest wrodzonym błędem transportu kwasów tłuszczowych spowodowanym defektem transportera odpowiedzialnego za przemieszczanie karnityny przez błonę plazmatyczną . Karnityna jest ważnym aminokwasem w metabolizmie kwasów tłuszczowych. Gdy karnityna nie może być transportowana do tkanek, utlenianie kwasów tłuszczowych jest upośledzone, co prowadzi do różnych objawów, takich jak przewlekłe osłabienie mięśni, kardiomiopatia , hipoglikemia i zaburzenia czynności wątroby. Specyficznym transporterem zaangażowanym w SPCD jest OCTN2, kodowany przez gen SLC22A5 zlokalizowany na chromosomie 5 . SPCD jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny , przy czym zmutowane allele pochodzą od obojga rodziców.
Ostre epizody spowodowane SPCD są często poprzedzone stresem metabolicznym, takim jak przedłużony post, infekcje lub wymioty. Kardiomiopatia może rozwinąć się przy braku ostrego epizodu i doprowadzić do śmierci. SPCD prowadzi do zwiększonego wydalania karnityny z moczem i niskiego poziomu w osoczu . W większości lokalizacji z rozszerzonymi badaniami przesiewowymi noworodków SPCD można zidentyfikować i leczyć wkrótce po urodzeniu. Leczenie wysokimi dawkami suplementacji karnityną jest skuteczne, ale wymaga rygorystycznego utrzymania przez całe życie.
Symptomy i objawy
Obraz pacjenta z SPCD może być niezwykle zróżnicowany, od bezobjawowych do śmiertelnych objawów sercowych. Wczesne przypadki zgłaszano z zaburzeniami czynności wątroby, zmianami w mięśniach (osłabienie i niedorozwój), hipoglikemią hipoketotyczną, kardiomegalią, kardiomiopatią i wyraźnym niedoborem karnityny w osoczu i tkankach, w połączeniu ze zwiększonym wydalaniem z moczem. Pacjenci z klinicznym objawem SPCD dzielą się na dwie kategorie: obraz metaboliczny z hipoglikemią i obraz sercowy charakteryzujący się kardiomiopatią . Osłabienie mięśni można znaleźć w obu prezentacjach.
W krajach z rozszerzonymi badaniami przesiewowymi noworodków SPCD można zidentyfikować wkrótce po urodzeniu. Dotknięte chorobą niemowlęta wykazują niski poziom wolnej karnityny i wszystkich innych gatunków acylokarnityny w tandemowej spektrometrii mas . Nie wszystkie niemowlęta z niskim poziomem wolnej karnityny są dotknięte SPCD. Niektórzy mogą mieć niedobór karnityny wtórny do innego stanu metabolicznego lub z powodu niedoboru karnityny u matki. Właściwa obserwacja wyników badań przesiewowych noworodków pod kątem niskiego poziomu wolnej karnityny obejmuje badania matki w celu ustalenia, czy jej niedobór karnityny jest spowodowany SPCD, czy wtórny do choroby metabolicznej lub diety. Częstość występowania SPCD u matek jest wyższa niż oczekiwano, często u kobiet bezobjawowych. Niektóre matki zostały również zidentyfikowane podczas badań przesiewowych noworodków z kardiomiopatią, która nie została wcześniej zdiagnozowana. Identyfikacja i leczenie tych bezobjawowych osób wciąż się rozwija, ponieważ nie jest jasne, czy wymagają one takiego samego poziomu interwencji, jak pacjenci z rozpoznaniem SPCD we wczesnym okresie życia na podstawie obrazu klinicznego.
Genetyka
SPCD jest stanem autosomalnym recesywnym , co oznacza, że zmutowany allel musi być odziedziczony po każdym z rodziców, aby dana osoba została dotknięta chorobą. Gen odpowiedzialny za transporter karnityny OCTN2 to SLC22A5 , zlokalizowany w 5q31.1-32 . SLC22A5 jest regulowany przez receptor alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów . Transporter OCTN2 znajduje się w błonie szczytowej komórek kanalików nerkowych, gdzie odgrywa rolę w reabsorpcji kanalikowej.
Wadliwy OCTN2 nie jest w stanie odzyskać karnityny przed jej wydaleniem z moczem, co prowadzi do charakterystycznych biochemicznych wyników znacznego wzrostu poziomu karnityny w moczu i znacznego obniżenia poziomu karnityny w osoczu. Obniżony poziom karnityny w osoczu hamuje utlenianie kwasów tłuszczowych w okresach nadmiernego zapotrzebowania na energię. Karnityna jest potrzebna do transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochondriów , gdzie mogą zostać rozłożone w celu wytworzenia acetylo-CoA. Osoby z SPCD nie mogą wytwarzać ciał ketonowych jako energii z powodu przerwania utleniania kwasów tłuszczowych. Chociaż SPCD jest stanem autosomalnym recesywnym, wykazano , że heterozygoty są bardziej narażone na rozwój łagodnej kardiomiopatii w porównaniu z osobnikami typu dzikiego.
Diagnoza
Pierwszym podejrzeniem SPCD u pacjenta z niespecyficzną prezentacją jest skrajnie niski poziom karnityny w osoczu. W połączeniu ze zwiększonym stężeniem karnityny w moczu, podejrzenie SPCD można często potwierdzić za pomocą testów molekularnych lub badań funkcjonalnych oceniających wychwyt karnityny w hodowanych fibroblastach .
Leczenie
Identyfikacja pacjentów przedobjawowo za pomocą badań przesiewowych noworodków umożliwiła wczesną interwencję i leczenie. Leczenie SPCD obejmuje suplementację wysokimi dawkami karnityny , którą należy kontynuować przez całe życie. Osoby zidentyfikowane i leczone po urodzeniu mają bardzo dobre wyniki, w tym zapobieganie kardiomiopatii. Matkom, które zostały zidentyfikowane po pozytywnym badaniu przesiewowym noworodka, ale poza tym nie wykazują objawów, zazwyczaj proponuje się również suplementację karnityną. Odległe wyniki u bezobjawowych dorosłych z SPCD nie są znane, ale odkrycie matek z niezdiagnozowaną kardiomiopatią i SPCD wskazuje na możliwość, że identyfikacja i leczenie może zapobiec wystąpieniu objawów w wieku dorosłym.
Zakres
Na całym świecie SPCD występuje najczęściej na Wyspach Owczych , gdzie według Ministerstwa Zdrowia Wysp Owczych co najmniej jeden na 1000 mieszkańców Wysp Owczych cierpi na tę chorobę. Naukowcy uważają, że około 10% populacji Wysp Owczych to nosiciele wariantów powodujących SPCD. Osoby te nie są chore, ale mogą mieć mniejszą ilość karnityny we krwi niż osoby niebędące nosicielami. U pierwszego pacjenta z Wysp Owczych zdiagnozowano SPCD w 1995 roku i od tego czasu kilku młodych ludzi i dzieci na Wyspach Owczych zmarło z powodu zatrzymania krążenia z powodu SPCD.
Dodanie SPCD do paneli badań przesiewowych noworodków dało wgląd w częstość występowania choroby na całym świecie. Na Tajwanie częstość występowania SPCD u noworodków oszacowano na około 1:67 000, podczas gdy przypadki u matek stwierdzano częściej na około 1:33 000. Zwiększona częstość występowania SPCD u matek w porównaniu z noworodkami nie jest do końca poznana. Szacunki SPCD w Japonii wykazały podobną częstość występowania 1:40 000.
Historia
Niedobór karnityny był szeroko badany, chociaż najczęściej jako wtórne odkrycie innych stanów metabolicznych. Pierwszy przypadek SPCD odnotowano w latach 80. u dziecka z hipoglikemią hipoketotyczną na czczo, która ustąpiła po leczeniu suplementacją karnityną. W późniejszych przypadkach zgłoszono kardiomiopatię i osłabienie mięśni. Badania przesiewowe noworodków rozszerzyły potencjalne fenotypy związane z SPCD, aby objąć bezobjawowe osoby dorosłe.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
| Klasyfikacja | |
|---|---|
| Zasoby zewnętrzne |