Receptor Trk - Trk receptor
| Receptor Trk | |
|---|---|
| Identyfikatory | |
| Symbol | Trk |
| InterPro | IPR020777 |
| Membrana | 1342 |
Receptory Trk to rodzina kinaz tyrozynowych, które regulują siłę synaptyczną i plastyczność w układzie nerwowym ssaków . Receptory Trk wpływają na przeżycie i różnicowanie neuronów poprzez kilka kaskad sygnałowych . Jednak aktywacja tych receptorów ma również istotny wpływ na właściwości funkcjonalne neuronów.
Powszechnymi ligandami receptorów trk są neurotrofiny , rodzina czynników wzrostu krytycznych dla funkcjonowania układu nerwowego. Wiązania tych cząsteczek jest bardzo specyficzne. Każdy typ neurotrofiny ma inne powinowactwo wiązania z odpowiadającym mu receptorem Trk. Aktywacja receptorów Trk przez wiązanie neurotrofin może prowadzić do aktywacji kaskad sygnałowych, co skutkuje promowaniem przeżycia i innej funkcjonalnej regulacji komórek.
Pochodzenie nazwy trk
Skrót trk (często wymawiane „track”) oznacza t ropomyosin r eceptor k inase lub tyrozynowej receptora kinazy (a nie „ tyrozynowej kinazy receptora”, ani „tropomyosin- związane kinaza”, jak jest powszechnie mylone).
Rodzina receptorów Trk została nazwana na cześć onkogenu trk , którego identyfikacja doprowadziła do odkrycia pierwszego członka, TrkA . Trk , początkowo zidentyfikowany w raku okrężnicy , jest często (25%) aktywowany w rakach brodawkowatych tarczycy . Onkogen został wygenerowany przez mutację w chromosomie 1, która spowodowała fuzję pierwszych siedmiu egzonów tropomiozyny z domenami transbłonową i cytoplazmatyczną nieznanego wówczas receptora TrkA. Normalne receptory Trk nie zawierają sekwencji aminokwasowych ani DNA związanych z tropomiozyną.
Rodzaje i odpowiadające ligandy
Trzy najczęstsze typy receptorów trk to trkA, trkB i trkC. Każdy z tych typów receptorów ma inne powinowactwo wiązania z pewnymi typami neurotrofin. Różnice w sygnalizacji inicjowanej przez te różne typy receptorów są ważne dla generowania różnorodnych odpowiedzi biologicznych.
Ligandy neurotrofinowe receptorów Trk są ligandami przetworzonymi, co oznacza, że są syntetyzowane w niedojrzałych postaciach, a następnie transformowane przez rozszczepienie proteazą . Niedojrzałe neurotrofiny są specyficzne tylko dla jednego wspólnego receptora p75NTR . Jednak rozszczepienie proteazą generuje neurotrofiny, które mają wyższe powinowactwo do odpowiadających im receptorów Trk. Te przetworzone neurotrofiny mogą nadal wiązać się z p75NTR, ale ze znacznie niższym powinowactwem.
TrkA
TrkA to białko kodowane przez gen NTRK1 i ma najwyższe powinowactwo do wiązania czynnika wzrostu nerwów (NGF), po NGF wiąże się z receptorem TrkA ten prowadzi do dimeryzacji indukowanej przez ligand powodując autofosforylację z kinazy tyrozynowej segmentów, co z kolei aktywuje Ras / MAPK i szlak PI3K / Akt . NGF jest czynnikiem neurotroficznym , a oddziaływanie NGF/TrkA ma kluczowe znaczenie zarówno w działaniach lokalnych, jak i jądrowych, regulujących stożki wzrostu , ruchliwość i ekspresję genów kodujących biosyntezę enzymów neuroprzekaźników. Peptyergiczne nocyceptywne neurony czuciowe wyrażają głównie trkA, a nie trkB lub trkC. Receptor TrkA jest związany z kilkoma chorobami, takimi jak zapalenie stawów , stożek rogówki , dyspepsja czynnościowa , aw niektórych przypadkach nadekspresja jest powiązana z rozwojem raka. W innych przypadkach, takie jak nerwiak niedojrzały Trk A działa jako obiecujący wskaźnik prognostyczny, ponieważ ma potencjał do indukowania końcowego różnicowania komórek rakowych w sposób zależny od kontekstu.
TrkB
TrkB ma najwyższe powinowactwo do wiązania neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i NT-4 . BDNF jest czynnikiem wzrostu, który odgrywa ważną rolę w przetrwaniu i funkcjonowaniu neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym . Wiązanie BDNF z receptorem TrkB powoduje aktywację wielu kaskad wewnątrzkomórkowych , które regulują rozwój i plastyczność neuronów , długotrwałe wzmocnienie i apoptozę .
Chociaż zarówno BDNF, jak i NT-4 mają wysoką specyficzność wobec TrkB, nie są one zamienne. W badaniu na modelu mysim, w którym ekspresję BDNF zastąpiono NT-4, mysz z ekspresją NT4 wydawała się być mniejsza i wykazywała zmniejszoną płodność.
Ostatnio badania wykazały również, że receptor TrkB jest powiązany z chorobą Alzheimera .
TrkC
TrkC jest zwykle aktywowany przez wiązanie z NT-3 i ma niewielką aktywację przez inne ligandy. (TrkA i TrkB również wiążą NT-3, ale w mniejszym stopniu). TrkC jest głównie wyrażany przez proprioceptywne neurony czuciowe. W aksony tych proprioceptywnych neuronów czuciowych są znacznie grubsze niż nocyceptywnych neuronów czuciowych, które wyrażają TrkA.
Rozporządzenie p75NTR
p75NTR (receptor neurotrofin p75) wpływa na powinowactwo wiązania i specyficzność aktywacji receptora Trk przez neurotrofiny. Obecność p75NTR jest szczególnie ważna w zwiększaniu powinowactwa wiązania NGF z TrkA. Chociaż stałe dysocjacji p75NTR i TrkA są niezwykle podobne, ich kinetyka jest zupełnie inna. Redukcja i mutacja domen cytoplazmatycznych i transbłonowych TrkA lub p75NTR zapobiegają tworzeniu miejsc wiązania o wysokim powinowactwie na TrkA. Jednak wiązanie ligandów w p75NTR nie jest wymagane do promowania wiązania z wysokim powinowactwem. Zatem dane sugerują, że obecność p75NTR wpływa na konformację TrkA, preferencyjnie stan z miejscem wiązania o wysokim powinowactwie do NGF. Co zaskakujące, chociaż obecność p75NTR jest niezbędna do promowania wiązania z wysokim powinowactwem, wiązanie NT3 z receptorem nie jest wymagane.
Oprócz wpływania na powinowactwo i specyficzność receptorów Trk, receptor neurotrofiny P75 (P75NTR) może również zmniejszać ubikwitynację receptora indukowaną przez ligand i opóźniać internalizację i degradację receptora.
Niezbędne role w zróżnicowaniu i funkcji
Przeżycie i proliferacja komórek prekursorowych
Liczne badania, zarówno in vivo , jak i in vitro , wykazały, że neurotrofiny mają wpływ na proliferację i różnicowanie na prekursory nerwowo-nabłonkowe OUN, komórki grzebienia nerwowego lub prekursory jelitowego układu nerwowego . TrkA wyrażający NGF nie tylko zwiększa przeżycie obu klas C i A delta neuronów nocyreceptorowych, ale także wpływa na właściwości funkcjonalne tych neuronów.4 Jak wspomniano wcześniej, BDNF poprawia przeżycie i funkcję neuronów w OUN, szczególnie neuronów cholinergicznych przodomózgowia podstawnokomórkowy , jak neurony w hipokampie i korze.
BDNF należy do rodziny neurotrofin czynników wzrostu i wpływa na przeżycie i funkcję neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w obszarach mózgu podatnych na degenerację w AD. BDNF poprawia przeżycie neuronów cholinergicznych przodomózgowia podstawnego, a także neuronów w hipokampie i korze mózgowej.
Wykazano, że TrkC, który wyraża NT3, promuje proliferację i przeżycie hodowanych komórek grzebienia nerwowego , prekursorów oligodendrocytów i różnicowanie prekursorów neuronów hipokampa.
Kontrola unerwienia celu
Każda z wymienionych powyżej neurotrofin sprzyja odrostowi neurytów . Sygnalizacja NGF/TrkA reguluje postęp stożków wzrostu współczulnych neuronów ; nawet gdy neurony otrzymywały odpowiednie wsparcie troficzne (podtrzymujące i odżywiające), jeden eksperyment wykazał, że nie wyrosły na powiązane przedziały bez NGF. NGF zwiększa unerwienie tkanek, które otrzymują unerwienie współczulne lub czuciowe i indukuje nieprawidłowe unerwienie w tkankach, które normalnie nie są unerwione.
Sygnalizacja NGF/TrkA zwiększa poziom BDNF, który jest transportowany zarówno do obwodowych, jak i centralnych końców nocyreceptywnych neuronów czuciowych. Na obwodzie, wiązanie TrkB/BDNF i wiązanie TrkB/ NT-4 ostro uwrażliwia szlak nocyreceptywny, który wymaga obecności komórek tucznych .
Funkcja neuronu czuciowego
Receptory Trk i ich ligandy (neurotrofiny) również wpływają na właściwości funkcjonalne neuronów. Zarówno NT-3, jak i BDNF są ważne w regulacji i rozwoju synaps tworzonych między neuronami aferentnymi i neuronami ruchowymi . Zwiększone wiązanie NT-3/trkC skutkuje większymi monosynaptycznymi potencjałami postsynaptycznymi pobudzającymi (EPSP) i zmniejszonymi składnikami polisynaptycznymi . Z drugiej strony, zwiększone wiązanie NT-3 z trkB do BDNF ma odwrotny skutek, zmniejszając wielkość monosynaptycznych potencjałów postsynaptycznych pobudzających (EPSP) i zwiększając sygnalizację polisynaptyczną.
Tworzenie kolumny dominacji oka
W rozwoju układu wzrokowego ssaków aksony z każdego oka przechodzą przez jądro kolankowate boczne (LGN) i kończą się w oddzielnych warstwach kory prążkowanej . Jednak aksony z każdego LGN mogą być napędzane tylko jedną stroną oka, ale nie obiema razem. Aksony te, które kończą się w warstwie IV kory prążkowanej, powodują kolumny dominacji oka . Badanie pokazuje, że gęstość unerwionych aksonów w warstwie IV z LGN może być zwiększona przez egzogenny BDNF i zmniejszona przez zmiatacz endogennego BDNF. W związku z tym istnieje możliwość, że oba te czynniki są zaangażowane w jakiś mechanizm sortowania, który nie jest jeszcze dobrze poznany. Wcześniejsze badania na modelu kota wykazały, że deprywacja jednooczna występuje, gdy w jednym z oczu ssaków nie ma sygnału wejściowego w okresie krytycznym (okno krytyczne). Jednak badanie wykazało, że infuzja NT-4 (ligand trkB) do kory wzrokowej w krytycznym okresie zapobiega wielu konsekwencjom deprywacji jednoocznej . Co zaskakujące, nawet po utracie odpowiedzi w krytycznym okresie, wykazano, że infuzja NT-4 jest w stanie je przywrócić.
Wytrzymałość i plastyczność synaptyczna
W hipokampie ssaków aksony komórek piramidalnych CA3 wychodzą do komórek CA1 przez oboczne części Schaffera . Nasilenie długoterminowa (LTP) może indukować w jednej z tych ścieżek, ale jest specyficzna tylko do tego, który jest stymulowany tężca . Stymulowany akson nie oddziałuje na drugą ścieżkę. Receptory TrkB są wyrażane w większości tych neuronów hipokampa, w tym w zębatych komórkach ziarnistych, komórkach piramidalnych CA3 i CA1 oraz interneuronach hamujących . LTP może być znacznie zredukowane przez mutanty BDNF. W podobnym badaniu na mutancie myszy ze zmniejszoną ekspresją receptorów trkB, LTP komórek CA1 znacznie się zmniejszył. Utrata TrkB została również powiązana z zakłócaniem nabywania i utrwalania pamięci w wielu paradygmatach uczenia się.
Rola onkogenów Trk w nowotworach
Chociaż pierwotnie zidentyfikowana jako fuzja onkogenna w 1982 r., dopiero niedawno pojawiło się ponowne zainteresowanie rodziną Trk, ponieważ odnosi się ona do jej roli w ludzkich nowotworach, ze względu na identyfikację NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) i NTRK3 (TrkC). fuzje genów i inne zmiany onkogenne w wielu typach nowotworów. Dokładniej, zróżnicowana ekspresja receptorów Trk ściśle koreluje z rokowaniem i wynikiem w wielu nowotworach, takich jak nerwiak niedojrzały . Trk A jest postrzegany jako dobry marker rokowniczy, ponieważ może indukować końcowe różnicowanie komórek, podczas gdy Trk B wiąże się ze złym rokowaniem, ze względu na jego korelację z amplifikacją MYCN . W rezultacie inhibitory Trk zostały zbadane jako potencjalna droga leczenia w dziedzinie medycyny precyzyjnej . Inhibitory Trk są (w 2015 r.) w badaniach klinicznych i okazały się obiecujące w zmniejszaniu ludzkich guzów.
Inhibitory Trk w fazie rozwoju
Entrectinib (dawniej RXDX-101, nazwa handlowa Rozlytrek ) to badany lek opracowany przez Ignyta, Inc., który ma potencjalną aktywność przeciwnowotworową. Jest to selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej receptora pan-trk(TKI) ukierunkowany na fuzje genów w trkA , trkB i trkC (kodowane przez geny NTRK1 , NTRK2 i NTRK3 ), który jest obecnie w fazie 2 badań klinicznych.
Pierwotnie ukierunkowany na mięsaki tkanek miękkich, Larotrectinib (nazwa handlowa Vitrakvi) został zatwierdzony w listopadzie 2018 r. jako agnostyczny inhibitor TrkA, TrkB i TrkC opracowany przez Array BioPharma dla guzów litych z mutacjami fuzji NTRK.
Ścieżka aktywacji
Receptory Trk ulegają dimeryzacji w odpowiedzi na ligand, podobnie jak inne receptory kinazy tyrozynowej. Te dimery fosforylują się nawzajem i wzmacniają aktywność katalityczną kinazy. Receptory Trk wpływają na wzrost i różnicowanie neuronów poprzez aktywację różnych kaskad sygnałowych. Trzy znane szlaki to PLC, Ras/MAPK (kinaza białkowa aktywowana mitogenami) i PI3K (kinaza 3-fosfatydyloinozytolu). Te szlaki obejmują przechwytywanie programów śmierci komórek jądrowych i mitochondrialnych. Takie kaskady sygnalizacyjne ostatecznie prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego , CREB (elementem wiążącym odpowiedzi na cAMP), które z kolei aktywują geny docelowe.
Ścieżki PKC
Wiązanie neurotrofiny doprowadzi do fosforylacji fosfolipazy C (PLC) przez receptor trk. Ta fosforylacja PLC indukuje enzym do katalizowania rozkładu lipidów do diacyglicerolu i inozytolu (1,4, 5). Diacyglicerol może pośrednio aktywować kinazę PI3 lub kilka izoform kinazy białkowej C (PKC), podczas gdy inozytol(1,4, 5) promuje uwalnianie wapnia z zapasów wewnątrzkomórkowych.
Ścieżka Ras/MAPK
Sygnalizacja poprzez szlak Ras/MAPK jest ważna dla indukowanego neurotrofiną różnicowania komórek nerwowych i nerwiaka niedojrzałego . Fosforylacja reszt tyrozyny w receptorach Trk doprowadziła do aktywacji cząsteczek Ras , H-Ras i K-Ras . H-ras znajduje się w raftach lipidowych osadzonych w błonie komórkowej , podczas gdy K-Ras występuje głównie w nieuporządkowanym obszarze błony. RAP, cząsteczka związana z pęcherzykiem, która również bierze udział w kaskadowaniu, jest zlokalizowana w regionie wewnątrzkomórkowym.
Aktywacja tych cząsteczek skutkuje dwoma alternatywnymi szlakami kinaz MAP . Erk 1,2 może być stymulowany przez kaskady aktywacji K-Ras, Raf1 i MEK 1,2, podczas gdy ERK5 jest stymulowany przez kaskady aktywacji B-Raf, MEK5 i Erk 5. Jednakże, czy PKC (kinaza białkowa C) może aktywować MEK5 nie jest jeszcze znany.
Ścieżka PI3
Sygnalizacja szlaku PI3 ma kluczowe znaczenie zarówno dla pośredniczenia w przeżyciu indukowanym neurotrofiną, jak i regulacji przepływu pęcherzykowego. Receptor trk stymuluje heterodimery PI3K, co powoduje aktywację kinaz PDK-1 i Akt . Akt z kolei stymuluje FRK ( rodzinny czynnik transkrypcyjny Forkhead ), BAD i GSK-3 .
TrkA vs TrkC
Niektóre badania sugerują, że sprzężenie NGF/TrkA powoduje preferencyjną aktywację szlaku Ras/MAPK, podczas gdy sprzężenie NT3/TrkC powoduje preferencyjną aktywację szlaku PI3.
