Wigabatryna - Vigabatrin
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Sabril, Vigadrone |
| Inne nazwy | γ-Winyl-GABA |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a610016 |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 80–90% |
| Wiązanie białek | 0% |
| Metabolizm | nie jest metabolizowany |
| Okres półtrwania eliminacji | 5-8 godzin u młodych dorosłych, 12-13 godzin u osób starszych. |
| Wydalanie | Nerkowy |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.165.122 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6 H 11 N O 2 |
| Masa cząsteczkowa | 129,159 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 171 do 177 °C (340 do 351 °F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Wigabatryna , marka Sabril , jest lekiem stosowanym w leczeniu padaczki . Stał się dostępny jako lek generyczny w 2019 roku.
Działa poprzez hamowanie rozpadu kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Jest również znany jako γ-winylo-GABA i jest strukturalnym analogiem GABA, ale nie wiąże się z receptorami GABA .
Zastosowania medyczne
Padaczka
W Kanadzie, wigabatryna został zatwierdzony do stosowania jako lek wspomagający leczenie (innych leków) w opornej na leczenie oraz epilepsji , napadów częściowych złożonych , wtórne napady uogólnione , i do stosowania w monoterapii w spazmów w zespole Zachodniej .
Od 2003 roku wigabatryna została zatwierdzona w Meksyku do leczenia padaczki, która nie jest zadowalająco kontrolowana konwencjonalną terapią (wspomaganie lub monoterapia) lub u niedawno zdiagnozowanych pacjentów, którzy nie próbowali innych środków (monoterapia).
Wigabatryna jest również wskazany do stosowania w monoterapii w wtórnie uogólnionych toniczno-klonicznych , napadów częściowych , aw infantylnych skurcze powodu syndromu Zachodniej.
21 sierpnia 2009 r. Lundbeck ogłosił, że amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wydała dwie aprobaty dla wigabatryny. Lek jest wskazany jako monoterapia u dzieci w wieku od jednego miesiąca do dwóch lat z dziecięcymi skurczami, u których potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko utraty wzroku oraz jako terapia wspomagająca (dodatkowa) u dorosłych pacjentów z opornymi złożonymi napadami częściowymi ( CPS), którzy niewystarczająco zareagowali na kilka alternatywnych terapii i dla których potencjalne korzyści przewyższają ryzyko utraty wzroku.
W 1994 roku Feucht i Brantner-Inthaler donieśli, że wigabatryna zmniejszyła napady o 50-100% u 85% dzieci z zespołem Lennoxa-Gastauta, które miały słabe wyniki z walproinianem sodu .
Inni
Wigabatryna redukowała wywołane tetrapeptydem cholecystokininy objawy lęku napadowego , oprócz podwyższenia poziomu kortyzolu i ACTH , u zdrowych ochotników.
Wigabatryna jest również stosowana w leczeniu napadów niedoboru dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego (SSADHD), który jest wrodzoną wadą metabolizmu GABA, która powoduje niepełnosprawność intelektualną , hipotonię , drgawki , zaburzenia mowy i ataksję poprzez akumulację kwasu γ-hydroksymasłowego ( GHB ). Wigabatryna pomaga obniżyć poziom GHB poprzez hamowanie transaminazy GABA. Jednak dzieje się tak tylko w mózgu; nie ma wpływu na obwodową transaminazę GABA, więc GHB stale się gromadzi i ostatecznie dociera do mózgu.
Niekorzystne skutki
Ośrodkowy układ nerwowy
Senność (12,5%), ból głowy (3,8%), zawroty głowy (3,8%), nerwowość (2,7%), depresja (2,5%), zaburzenia pamięci (2,3%), podwójne widzenie (2,2%), agresja (2,0%), ataksja (1,9%), zawroty głowy (1,9%), nadpobudliwość (1,8%), utrata wzroku (1,6%) (patrz poniżej), splątanie (1,4%), bezsenność (1,3%), zaburzenia koncentracji (1,2%), problemy z osobowością ( 1,1%). Spośród 299 dzieci 33 (11%) stało się nadpobudliwe.
Niektórzy pacjenci rozwijają psychozę w trakcie terapii wigabatryną, która występuje częściej u dorosłych niż u dzieci. Może się to zdarzyć nawet u pacjentów bez wcześniejszej historii psychozy. Inne rzadkie działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmują lęk, chwiejność emocjonalną , drażliwość, drżenie, nieprawidłowy chód i zaburzenia mowy .
Przewód pokarmowy
Ból brzucha (1,6%), zaparcia (1,4%), wymioty (1,4%) i nudności (1,4%). Niestrawność i zwiększony apetyt wystąpiły u mniej niż 1% uczestników badań klinicznych.
Ciało jako całość
Zmęczenie (9,2%), przyrost masy ciała (5,0%), astenia (1,1%).
Teratogenność
Badanie teratologiczne przeprowadzone na królikach wykazało, że dawka 150 mg/kg/dzień powodowała rozszczep podniebienia u 2% szczeniąt, a dawka 200 mg/kg/dzień powodowała go u 9%. Może to być spowodowane spadkiem poziomu metioniny , zgodnie z badaniem opublikowanym w marcu 2001 r. W 2005 r. na Uniwersytecie w Katanii opublikowano badanie, w którym stwierdzono, że szczury, których matki spożywały 250–1000 mg/kg/dzień, miały gorzej wyniki w labiryncie wodnym i zadaniach na otwartym terenie , szczury w grupie 750 mg miały niedowagę przy urodzeniu i nie dorównały grupie kontrolnej, a szczury w grupie 1000 mg nie przeżyły ciąży.
Do tej pory nie ma kontrolowanych danych teratologicznych u ludzi.
Sensoryczny
W roku 2003 wykazano przez wigabatryna Frisen i Malmgren spowodować nieodwracalne rozproszone zanik z siatkówki włókien nerwowych warstwy w retrospektywnych badań z 25 pacjentów. Ma to największy wpływ na obszar zewnętrzny (w przeciwieństwie do plamki żółtej lub obszaru centralnego) siatkówki. Wady pola widzenia zostały zgłoszone już w 1997 roku przez Toma Eke i innych w Wielkiej Brytanii. Niektórzy autorzy, w tym Comaish i in. Uważamy, że utrata pola widzenia i zmiany elektrofizjologiczne mogą być wykazane nawet u 50% użytkowników wigabatryny.
Toksyczność siatkówkową wigabatryny można przypisać niedoborowi tauryny .
Ze względu na kwestie bezpieczeństwa, program Vigabatrin REMS jest wymagany przez FDA w celu zapewnienia świadomych decyzji przed rozpoczęciem i zapewnienia odpowiedniego stosowania tego leku.
Interakcje
Badanie opublikowane w 2002 roku wykazało, że wigabatryna powoduje statystycznie istotny wzrost klirensu osoczowego karbamazepiny .
W 1984 roku dr Rimmer i Richens z University of Wales poinformowali, że podawanie wigabatryny z fenytoiną obniżyło stężenie fenytoiny w surowicy u pacjentów z padaczką oporną na leczenie. Pięć lat później ci sami dwaj naukowcy odnotowali spadek stężenia fenytoiny o 23% w ciągu pięciu tygodni w artykule opisującym ich nieudaną próbę wyjaśnienia mechanizmu tej interakcji.
Farmakologia
Wigabatryna jest nieodwracalnym inhibitorem mechanizmem działania z gamma-aminomasłowy aminotransferazy kwas (GABA-AT), przy czym enzymów odpowiedzialnych za katabolizm z GABA . Hamowanie GABA-AT powoduje wzrost poziomu GABA w mózgu. Wigabatryna jest związkiem racemicznym , a jej enancjomer [S] jest aktywny farmakologicznie. ,
Farmakokinetyka
W przypadku większości leków okres półtrwania w fazie eliminacji jest użytecznym predyktorem schematów dawkowania i czasu potrzebnego do osiągnięcia stężeń w stanie stacjonarnym . Jednak w przypadku wigabatryny stwierdzono, że okres półtrwania aktywności biologicznej jest znacznie dłuższy niż okres półtrwania w fazie eliminacji.
W przypadku wigabatryny nie ma zakresu stężeń docelowych, ponieważ badacze nie stwierdzili różnicy między poziomami stężenia w surowicy osób odpowiadających i osób nieodpowiadających na leczenie. Uważa się, że czas działania jest raczej funkcją szybkości resyntezy GABA-T; poziomy GABA-T zwykle nie wracają do normalnego stanu przed upływem sześciu dni po odstawieniu leku.
Historia
Wigabatryna została opracowana w latach 80. XX wieku w celu zwiększenia stężenia GABA w mózgu w celu powstrzymania napadów padaczkowych. W tym celu zaprojektowano lek, który ma nieodwracalnie hamować transaminazę GABA, która degraduje substrat GABA. Chociaż lek został dopuszczony do leczenia w Wielkiej Brytanii w 1989 r., dopuszczenie do obrotu wigabatryny przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków zostało dwukrotnie opóźnione w Stanach Zjednoczonych przed 2009 r. Opóźniono to w 1983 r., ponieważ badania na zwierzętach powodowały obrzęk śródmielinowy, jednak efekty nie były widoczne w badaniach na ludziach, więc projekt leku kontynuowano. W 1997 roku próby zostały tymczasowo zawieszone, ponieważ było to związane z defektami obwodowego pola widzenia u ludzi.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy marek
Vigabatrin jest sprzedawany jako Sabril w Kanadzie, Meksyku i Wielkiej Brytanii. Marka w Danii to Sabrilex. Sabril został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych 21 sierpnia 2009 r. i jest sprzedawany w USA przez firmę Lundbeck Inc., która w marcu 2009 r. nabyła firmę Ovation Pharmaceuticals, amerykańskiego sponsora.
Ogólne odpowiedniki
16 stycznia 2019 r. Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła pierwszą generyczną wersję Sabrilu (wigabatryna) w Stanach Zjednoczonych.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Wigabatryna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.