Amylina - Amylin
Amylina lub polipeptyd amyloidu wyspowego ( IAPP ) jest 37- resztowym hormonem peptydowym . Jest współwydzielana z insuliną z komórek beta trzustki w stosunku około 100:1 (insulina:amylina). Amylina odgrywa rolę w regulacji glikemii , spowalniając opróżnianie żołądka i promując uczucie sytości, zapobiegając w ten sposób poposiłkowym skokom poziomu glukozy we krwi.
IAPP jest przetwarzany z 89- resztowej sekwencji kodującej . Polipeptyd amyloidowy proislet (proIAPP, proamylina, białko proislet) jest wytwarzany w komórkach beta trzustki ( komórki β) jako 67-aminokwasowy propeptyd 7404 Daltonów i podlega potranslacyjnym modyfikacjom, w tym rozszczepieniu proteazami w celu wytworzenia amyliny.
Synteza
ProIAPP składa się z 67 aminokwasów , które następują po 22-aminokwasowym peptydzie sygnałowym, który jest szybko odcinany po translacji 89-aminokwasowej sekwencji kodującej. Sekwencja ludzka (od N-końca do C-końca ) to:
(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. Peptyd sygnałowy jest usuwany podczas translacji białka i transportu do retikulum endoplazmatycznego. Po wejściu do retikulum endoplazmatycznego między resztami cysteiny numer 2 i 7 tworzy się wiązanie dwusiarczkowe . Później na szlaku sekrecyjnym prekursor podlega dodatkowej proteolizie i modyfikacji potranslacyjnej (wskazanej przez ^ ) . 11 aminokwasów jest usuwanych z N-końca przez enzym konwertazę proproteiny 2 (PC2), podczas gdy 16 jest usuwanych z C-końca cząsteczki proIAPP przez konwertazę proproteiny 1/3 (PC1/3). Na C-końcu karboksypeptydaza E usuwa następnie końcowe reszty lizyny i argininy . Terminal glicyna aminokwas, który wynika z tego rozszczepienia umożliwia enzym peptidylglycine alfa amidowania monooksygenazy (PAM) dodać aminową grupę. Następnie transformacja z białka prekursorowego proIAPP do biologicznie aktywnego IAPP jest zakończona (sekwencja IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY).
Rozporządzenie
O ile zarówno IAPP, jak i insulina są wytwarzane przez komórki β trzustki , upośledzona funkcja komórek β (z powodu lipotoksyczności i glukotoksyczności) wpłynie zarówno na produkcję i uwalnianie insuliny, jak i IAPP.
Insulina i IAPP są regulowane przez podobne czynniki, ponieważ mają wspólny motyw promotora regulatorowego . Promotor IAPP jest również aktywowany przez bodźce, które nie wpływają na insulinę, takie jak czynnik martwicy nowotworu alfa i kwasy tłuszczowe . Jedną z cech definiujących cukrzycę typu 2 jest insulinooporność . Jest to stan, w którym organizm nie jest w stanie efektywnie wykorzystać insuliny, co skutkuje zwiększoną produkcją insuliny; ponieważ proinsulina i proIAPP są współwydzielane, powoduje to również wzrost produkcji proIAPP. Chociaż niewiele wiadomo na temat regulacji IAPP, jej związek z insuliną wskazuje, że mechanizmy regulacyjne, które wpływają na insulinę, wpływają również na IAPP. Zatem glukozy we krwi poziomy odgrywają ważną rolę w regulacji syntezy proIAPP.
Funkcjonować
Amylina funkcjach jak części endokrynnych trzustki i przyczynia się do kontroli glikemii . Peptyd jest wydzielany z wysp trzustkowych do krwiobiegu i usuwany przez peptydazy w nerkach. Nie występuje w moczu.
Metaboliczna funkcja amyliny jest dobrze scharakteryzowana jako inhibitor pojawiania się składników odżywczych (zwłaszcza glukozy) w osoczu. Działa zatem jako synergistyczny partner z insuliną , z którą jest współwydzielana z komórek beta trzustki w odpowiedzi na posiłki. Ogólnym efektem jest spowolnienie tempa pojawiania się (Ra) glukozy we krwi po jedzeniu; osiąga się to poprzez skoordynowane spowolnienie opróżniania żołądka, hamowanie wydzielania trawiennego [kwas żołądkowy, enzymy trzustkowe i wydalanie żółci] oraz wynikające z tego zmniejszenie spożycia pokarmu. Zmniejszenie pojawiania się nowej glukozy we krwi poprzez hamowanie wydzielania hormonu glukoneogennego glukagon . Te działania, które są głównie przeprowadzane przez wrażliwą na glukozę część pnia mózgu, obszar postrema , mogą zostać przeciążone podczas hipoglikemii. Łącznie zmniejszają całkowite zapotrzebowanie na insulinę.
Amylina działa również w metabolizmie kości, wraz z pokrewnymi peptydami kalcytonina i peptyd związany z genem kalcytoniny .
Nokaut amyliny u gryzoni nie powoduje normalnego zmniejszenia apetytu po spożyciu pokarmu. Ponieważ jest to peptyd amidowany, podobnie jak wiele neuropeptydów , uważa się, że jest odpowiedzialny za wpływ na apetyt.
Struktura
Ludzka postać IAPP ma sekwencję aminokwasową KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, z mostkiem disiarczkowym między resztami cysteiny 2 i 7. Zarówno C-koniec amidowany, jak i mostek disiarczkowy są niezbędne do pełnej aktywności biologicznej amyliny. IAPP jest zdolny do tworzenia włókienek amyloidowych in vitro . W reakcji fibrylizacji wczesne struktury prefibrylarne są wyjątkowo toksyczne dla hodowli komórek beta i komórek wyspiaka. Późniejsze struktury włókien amyloidowych również wydają się mieć pewien cytotoksyczny wpływ na hodowle komórkowe. Badania wykazały, że fibryle są produktem końcowym i niekoniecznie są ogólnie najbardziej toksyczną formą białek/peptydów amyloidu. Peptyd nie tworzący włókienek (1-19 reszt ludzkiej amyliny) jest toksyczny jak peptyd pełnej długości, ale odpowiedni segment amyliny szczura nie jest. Wykazano również za pomocą spektroskopii NMR w stanie stałym, że fragment 20-29 ludzkiej amyliny fragmentuje błony. Szczury i myszy mają sześć podstawień (trzy z nich są podstawieniami proliny w pozycjach 25, 28 i 29), które, jak się uważa, zapobiegają tworzeniu się włókienek amyloidowych, chociaż nie do końca, jak widać z ich skłonności do tworzenia włókienek amyloidowych in vitro . Szczurze IAPP jest nietoksyczny dla komórek beta, gdy ulega nadekspresji u transgenicznych gryzoni.
Historia
IAPP został zidentyfikowany niezależnie przez dwie grupy jako główny składnik złogów amyloidowych wysp związanych z cukrzycą w 1987 roku.
Różnica w nomenklaturze jest w dużej mierze geograficzna; Europejscy badacze wolą IAPP, podczas gdy amerykańscy wolą amylinę. Niektórzy badacze odradzają stosowanie „amyliny” ze względu na to, że można ją pomylić z firmą farmaceutyczną.
Znaczenie kliniczne
ProIAPP powiązano z cukrzycą typu 2 i utratą komórek β wysp. Islet amyloid tworzenie zainicjowane przez agregację proIAPP, może przyczynić się do tego postępującą utratą wysp trzustkowych komórek beta. Uważa się, że proIAPP tworzy pierwsze granulki, które umożliwiają IAPP agregację i tworzenie amyloidu, co może prowadzić do apoptozy komórek β indukowanej przez amyloid .
IAPP jest wydzielany wspólnie z insuliną. Insulinooporność w cukrzycy typu 2 powoduje większe zapotrzebowanie na produkcję insuliny, co skutkuje wydzielaniem proinsuliny. ProIAPP jest wydzielana jednocześnie, jednak enzymy, które przekształcają te cząsteczki prekursorowe odpowiednio w insulinę i IAPP, nie są w stanie nadążyć za wysokimi poziomami wydzielania, co ostatecznie prowadzi do akumulacji proIAPP.
W szczególności zaburzone przetwarzanie proIAPP, które zachodzi w miejscu cięcia N-końca, jest kluczowym czynnikiem w inicjacji amyloidu. Modyfikacja potranslacyjna proIAPP zachodzi zarówno na końcu karboksylowym, jak i na końcu aminowym, jednak obróbka końca aminowego następuje później w szlaku sekrecyjnym . Może to być jeden z powodów, dla których jest bardziej podatny na upośledzenie przetwarzania w warunkach, w których istnieje duże zapotrzebowanie na wydzielanie. Tak więc warunki cukrzycy typu 2 – wysokie stężenia glukozy i zwiększone zapotrzebowanie sekrecyjne na insulinę i IAPP – mogą prowadzić do upośledzenia przetwarzania N-końcowego proIAPP. Nieprzetworzony proIAPP może następnie służyć jako jądro, na którym IAPP może się gromadzić i tworzyć amyloid.
Tworzenie amyloidu może być głównym mediatorem apoptozy lub zaprogramowanej śmierci komórek w komórkach β wysepek. Początkowo proIAPP agreguje w pęcherzykach wydzielniczych wewnątrz komórki. ProIAPP działa jak nasiono, zbierając dojrzałe IAPP w pęcherzykach, tworząc wewnątrzkomórkowy amyloid. Kiedy pęcherzyki są uwalniane, amyloid rośnie, ponieważ gromadzi jeszcze więcej IAPP poza komórką. Całkowitym efektem jest kaskada apoptozy inicjowana przez napływ jonów do komórek β.
Podsumowując, upośledzone przetwarzanie proIAPP na N-końcu jest ważnym czynnikiem inicjującym tworzenie amyloidu i śmierć komórek β. Te złogi amyloidowe są patologicznymi cechami trzustki w cukrzycy typu 2. Jednak nadal nie jest jasne, czy tworzenie amyloidu jest związane z cukrzycą typu 2, czy jedynie jej konsekwencją. Niemniej jednak jasne jest, że tworzenie amyloidu zmniejsza pracę komórek β u pacjentów z cukrzycą typu 2. Sugeruje to, że naprawa przetwarzania proIAPP może pomóc w zapobieganiu śmierci komórek β, dając tym samym nadzieję jako potencjalne podejście terapeutyczne w cukrzycy typu 2.
Złogi amyloidowe pochodzące z wysepkowego polipeptydu amyloidowego (IAPP lub amyliny) są powszechnie spotykane w wyspach trzustkowych pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 lub zawierających raka insulinoma . Chociaż związek amyliny z rozwojem cukrzycy typu 2 jest znany od pewnego czasu, jej bezpośrednia rola jako przyczyny jest trudniejsza do ustalenia. Ostatnie wyniki sugerują, że amylina, na przykład związanego z beta-amyloidu (Abeta) związanej z chorobą Alzheimera , można indukować apoptozę komórek śmierć na insulinę produkującego komórek beta , wpływ, który może mieć znaczenie dla rozwoju cukrzycy typu 2.
Badanie z 2008 roku wykazało synergistyczny efekt utraty wagi przy jednoczesnym podawaniu leptyny i amyliny u otyłych szczurów wywołanych dietą poprzez przywrócenie wrażliwości podwzgórza na leptynę. Jednak w badaniach klinicznych badanie zostało wstrzymane w fazie 2 w 2011 r., kiedy problem związany z aktywnością przeciwciał, który mógł zneutralizować efekt utraty masy ciała przez metreleptynę u dwóch pacjentów, którzy przyjmowali lek we wcześniej zakończonym badaniu klinicznym. W badaniu połączono metreleptynę, wersję leptyny ludzkiego hormonu, i pramlintyd, który jest lekiem przeciwcukrzycowym Amylin, Symlin, w jednej terapii otyłości. Wreszcie ostatnie badanie proteomiczne wykazało, że ludzka amylina ma wspólne cele toksyczności z beta-amyloidem (Abeta), dostarczając dowodów na to, że cukrzyca typu 2 i choroba Alzheimera mają wspólne mechanizmy toksyczności.
Farmakologia
Syntetyczny analog ludzkiej amyliny z podstawieniami proliny w pozycjach 25, 26 i 29 lub pramlintyd (nazwa handlowa Symlin ) został zatwierdzony w 2005 roku do stosowania u dorosłych pacjentów zarówno z cukrzycą typu 1, jak i cukrzycą typu 2 . Insulina i pramlintyd, wstrzykiwane oddzielnie, ale oba przed posiłkiem, działają razem, aby kontrolować poposiłkowy wzrost stężenia glukozy.
Amylina jest częściowo rozkładana przez enzym rozkładający insulinę .
Receptory
Wydaje się, że istnieją co najmniej trzy odrębne kompleksy receptorowe, z którymi amylina wiąże się z wysokim powinowactwem. Wszystkie trzy kompleksy zawierają receptor kalcytoniny w rdzeniu oraz jedno z trzech białek modyfikujących aktywność receptora , RAMP1, RAMP2 lub RAMP3.
Zobacz też
- karboksypeptydaza E
- Wysepki trzustkowe
- alfa-amidująca monooksygenaza peptydyloglicyny (PAM)
- Pramlintyd
- konwertaza proproteinowa 1/3 (PC1/3)
- konwertaza proproteinowa 2 (PC2)
- Cukrzyca typu II
Bibliografia
Dalsza lektura
- Westermark P, Andersson A, Westermark GT (2005). „Czy zagregowany IAPP jest przyczyną niewydolności komórek beta w przeszczepionych ludzkich wyspach trzustkowych?”. Aktualn. Diab. Rep . 5 (3): 184-8. doi : 10.1007/s11892-005-0007-2 . PMID 15929864 . S2CID 24682226 .
- Höppener JW, Oosterwijk C, Visser-Vernooy HJ, et al. (1993). „Charakterystyka transkryptów genu amyloidu ludzkiego wysepek / amyliny: identyfikacja nowego miejsca poliadenylacji”. Biochem. Biofizyka. Res. Komuna . 189 (3): 1569–77. doi : 10.1016/0006-291X(92)90255-J . PMID 1282806 .
- Hubbard JA, Martin SR, Chaplin LC, et al. (1991). „Struktury roztworu analogów kalcytonina-gen-peptyd-peptydów kalcytoniny-powiązane peptydu i amyliny” . Biochem. J . 275 (Pt 3): 785-8. doi : 10.1042/bj2750785 . PMC 1150122 . PMID 2039456 .
- Butler PC, Chou J, Carter WB, et al. (1990). „Wpływ spożycia posiłku na stężenie amyliny w osoczu u ludzi bez cukrzycy i NIDDM”. Cukrzyca . 39 (6): 752–6. doi : 10.2337/cukrzyca.39.6.752 . PMID 2189768 .
- van Mansfeld AD, Mosselman S, Höppener JW, et al. (1990). „Wyspowy polipeptyd amyloidu: struktura i sekwencje w górę genu IAPP u szczura i człowieka”. Biochim. Biofizyka. Akta . 1087 (2): 235-40. doi : 10.1016/0167-4781(90)90210-S . PMID 2223885 .
- Christmanson L, Rorsman F, Stenman G, et al. (1990). „Gen ludzkiego polipeptydu amyloidu wyspowego (IAPP). Organizacja, lokalizacja chromosomowa i funkcjonalna identyfikacja regionu promotora” . FEBS Lett . 267 (1): 160–6. doi : 10.1016/0014-5793(90)80314-9 . PMID 2365085 . S2CID 41096586 .
- Clark A, Edwards CA, Ostle LR i in. (1989). „Lokalizacja wysepek amyloidowych peptydów w ciałach lipofuscyny i ziarnistościach wydzielniczych ludzkich komórek B oraz w wysepkach pacjentów z cukrzycą typu 2”. Res . tkanki komórkowej . 257 (1): 179–85. doi : 10.1007/BF00221649 . PMID 2546670 . S2CID 22046812 .
- Nishi M, Sanke T, Seino S, et al. (1990). „Ludzki gen polipeptydu amyloidu wysepek: pełna sekwencja nukleotydów, lokalizacja chromosomowa i historia ewolucyjna” . Mol. Endokrynol . 3 (11): 1775–81. doi : 10.1210/mend-3-11-1775 . PMID 2608057 .
- Mosselman S, Höppener JW, Lips CJ, Jansz HS (1989). „Całkowity prekursor polipeptydu amyloidu wysepek jest kodowany przez dwa eksony” . FEBS Lett . 247 (1): 154-8. doi : 10.1016/0014-5793(89)81260-8 . PMID 2651160 . S2CID 45121588 .
- Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, et al. (1987). „Włókienka amyloidowe w ludzkiej insulinoma i wysepkach Langerhansa kota cukrzycowego pochodzą z białka podobnego do neuropeptydu, które jest również obecne w normalnych komórkach wysp trzustkowych” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 84 (11): 3881-5. Kod Bibcode : 1987PNAS...84.3881W . doi : 10.1073/pnas.84.11.3881 . PMC 304980 . PMID 3035556 .
- Mosselman S, Hoppener JW, Zandberg J, et al. (1988). „Wyspowy polipeptyd amyloidu: identyfikacja i lokalizacja chromosomalna ludzkiego genu” (PDF) . FEBS Lett . 239 (2): 227–32. doi : 10.1016/0014-5793(88)80922-0 . hdl : 1874/23977 . PMID 3181427 . S2CID 26985644 .
- Cooper GJ, Willis AC, Clark A, et al. (1988). „Oczyszczanie i charakterystyka peptydu z bogatych w amyloidy trzustek pacjentów z cukrzycą typu 2” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 84 (23): 8628-32. Kod Bibcode : 1987PNAS...84.8628C . doi : 10.1073/pnas.84.23.8628 . PMC 299599 . PMID 3317417 .
- Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Sletten K (1986). „Nowy peptyd w rodzinie peptydów związanych z genem kalcytoniny jako białko włókienek amyloidu w endokrynnej trzustce”. Biochem. Biofizyka. Res. Komuna . 140 (3): 827–31. doi : 10.1016/0006-291X(86)90708-4 . PMID 3535798 .
- Höppener JW, Verbeek JS, de Koning EJ, et al. (1994). „Przewlekła nadprodukcja wysepkowego polipeptydu amyloidu/amyliny u transgenicznych myszy: lizosomalna lokalizacja ludzkiego wysepkowego polipeptydu amyloidu i brak wyraźnej hiperglikemii lub hiperinsulinemii” . Diabetologia . 36 (12): 1258–65. doi : 10.1007/BF00400803 . PMID 8307253 .
- Lim YA, Ittner LM, Lim YL, Gotz J (2008). „Ludzka, ale nie szczurza amylina ma właściwości neurotoksyczne z Abeta42 w długotrwałych hodowlach hipokampa i kory” . FEBS Lett . 582 (15): 2188-2194. doi : 10.1016/j.febslet.2008.05.006 . PMID 18486611 . S2CID 6201956 .
Linki zewnętrzne
- amylina w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- „Miejsce zarodkowania amyliny” . Wpis WPB 1KUW . Bank danych białek RCSB . doi : 10.2210/pdb1kuw/pdb . Zarchiwizowane z oryginału w dniu 16 kwietnia 2008 roku . Źródło 2008-05-28 .
- Lokalizacja ludzkiego genomu DAP i strona szczegółów genu DAP w przeglądarce genomu UCSC .
- Lokalizacja genomu ludzkiego IAPP i strona szczegółów genu IAPP w przeglądarce genomu UCSC .